武汉市138例新型冠状病毒感染的肺炎住院患者临床特征分析

要点

问题武汉市新型冠状病毒感染的肺炎住院患者的临床特征是什么?

发现在这个涉及138例NCIP患者的单中心病例系列中，26%的患者需要入住重症监护室，4.3%死亡。41%的患者怀疑2019-nCoV在医院相关的人际传播。

意义在中国武汉的该病例系列中，NCIP通常与推定的医院相关传播相关，26%的患者需要重症监护病房治疗，死亡率为4.3%。

重要性2019年12月，武汉发生新型冠状病毒感染的肺炎(NCIP)。病例数迅速增加，但有关受感染患者临床特征的信息有限。

客观的目的探讨NCIP的流行病学和临床特点。

设计、设置和参与者对2020年1月1日至1月28日武汉大学中南医院连续138例确诊NCIP住院患者进行单中心病例系列回顾性研究;最终随访日期为2020年2月3日。

曝光NCIP记录。

主要成果及措施收集和分析流行病学、人口学、临床、实验室、放射学和治疗数据。比较危重症患者和非危重症患者的预后。如果同一病房的一批卫生专业人员或住院患者被感染，并且可以追踪可能的感染源，就可以怀疑与医院有关的推定传播。

结果138例NCIP住院患者中，中位年龄为56岁(四分位数范围42-68;年龄范围22-92岁)和75例(54.3%)为男性。医院相关传播被怀疑是受影响的卫生专业人员(40人[29%])和住院患者(17人[12.3%])的推定感染机制。常见症状包括发热(136例[98.6%])、乏力(96例[69.6%])和干咳(82例[59.4%])。淋巴细胞减少(淋巴细胞计数，0.8 × 10⁹[四分位数范围{IQR}， 0.6-1.1]) 97例(70.3%)，凝血酶原时间延长(13.0秒[IQR, 12.3-13.7]) 80例(58%)，乳酸脱氢酶升高(261 U/L [IQR, 182-403]) 55例(39.9%)。胸部计算机断层扫描显示所有患者肺部均有双侧斑片状影或磨玻璃影。大多数患者接受抗病毒治疗(奥司他韦124例[89.9%])，许多患者接受抗菌治疗(莫西沙星89例[64.4%];头孢曲松，34 [24.6%];阿奇霉素，25[18.1%])和糖皮质激素治疗(62[44.9%])。36例(26.1%)患者因急性呼吸窘迫综合征(22例[61.1%])、心律失常(16例[44.4%])、休克(11例[30.6%])等并发症转入ICU。从出现症状到呼吸困难的中位时间为5.0天，到住院的中位时间为7.0天，到ARDS的中位时间为8.0天。在ICU治疗的患者(n = 36)与未在ICU治疗的患者(n = 102)相比，年龄更大(中位年龄66岁vs 51岁)，更容易有潜在合并症(26岁[72.2%]vs 38岁[37.3%])，更容易出现呼吸困难(23岁[63.9%]vs 20岁[19.6%])和厌食症(24岁[66.7%]vs 31岁[30.4%])。36例ICU患者中，4例(11.1%)行高流量氧疗，15例(41.7%)行无创通气，17例(47.2%)行有创通气(4例改用体外膜氧合)。截至2月3日，出院47例(34.1%)，死亡6例(总病死率4.3%)，其余患者仍在住院。 Among those discharged alive (n = 47), the median hospital stay was 10 days (IQR, 7.0-14.0).

结论与相关性在中国武汉138例确诊NCIP住院患者的单中心病例系列中，41%的患者怀疑存在与医院相关的2019-nCoV传播，26%的患者接受ICU治疗，死亡率为4.3%。

测验参考ID2019年12月，中国湖北省武汉市发生了一起聚集性急性呼吸道疾病，即新型冠状病毒感染的肺炎(NCIP)。^1-5疫情已从武汉迅速蔓延至其他地区。截至2020年1月31日，全国累计确诊NCIP病例9692例。在国际上，5大洲24个国家报告了病例。⁶2020年1月3日，武汉某患者支气管肺泡灌洗液标本中检出新型冠状病毒(2019- ncov)，确诊为NCIP病因。⁷全基因组测序和系统发育分析表明，2019-nCoV是与人类严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)相关的β冠状病毒不同的分支。⁷2019-nCoV具有典型的冠状病毒家族特征，被归类为乙型冠状病毒2b谱系。2019-nCoV与蝙蝠冠状病毒非常相似，据推测蝙蝠是主要来源。虽然2019-nCoV的起源仍在调查中，但目前的证据表明，这种病毒是通过华南海鲜批发市场非法出售的野生动物传播给人类的。⁸

Huang等⁹首次报道了41例NCIP病例，其中大多数患者有华南海鲜批发市场暴露史。患者临床表现为发热、咳嗽、呼吸困难、肌痛、乏力，白细胞计数正常或减少，影像学表现为肺炎。严重者可发生器官功能障碍(如休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性心脏损伤和急性肾损伤)和死亡。⁹随后，Chen等人⁸报告了来自同一家医院的99例NCIP病例的调查结果，结果表明，2019-nCoV感染聚集在密切接触的人群中，更有可能影响患有合并症的老年男性，并可能导致ARDS。但重症与非重症病例的临床特征差异未见报道。病例报告证实了NCIP的人际传播。^10，11目前尚无有效的治疗方法或疫苗。本病例系列的目的是描述138例住院NCIP患者的临床特征，并将重症患者与非重症患者进行ICU治疗的比较。

测验参考ID本病例系列经武汉大学中南医院机构伦理委员会(No. 2020020)批准。纳入2020年1月1日至1月28日武汉大学中南医院连续收治的确诊NCIP患者。经患者口头同意。中南医院位于NCIP疫区湖北省武汉市，是全国重点三级教学医院之一，承担政府指定的NCIP治疗工作。本研究纳入的所有NCIP患者均根据世界卫生组织临时指南进行诊断。¹²对临床结果(即出院、死亡率、住院时间)进行监测，直至2020年2月3日，即最终随访日期。

患者病历由武汉大学中南医院重症医学科课题组分析。流行病学、临床、实验室和放射学特征以及治疗和结果数据通过电子病历中的数据收集表格获得。这些数据由一个训练有素的医生团队审查。记录的信息包括人口统计学数据、病史、暴露史、潜在合并症、症状、体征、实验室检查结果、胸部计算机断层扫描(CT)和治疗措施(即抗病毒治疗、皮质类固醇治疗、呼吸支持、肾脏替代治疗)。发病日期定义为发现症状的日期。收集患者住院期间的症状、体征、实验室检查值、胸部CT扫描及治疗措施。ARDS是根据柏林定义定义的。¹³急性肾损伤是根据肾脏疾病:改善整体预后的定义确定的。¹⁴如果血清心脏生物标志物(如肌钙蛋白I)水平高于99百分位上参考限值或心电图和超声心动图显示新的异常，则定义心脏损伤。⁹对于入住ICU的患者，在ICU入院当天确定格拉斯哥昏迷量表、顺序器官衰竭评估、急性生理和慢性健康评估II评分。记录患者发病至入院、呼吸困难、ARDS、ICU住院时间。

如果同一病房的医务人员或住院患者在一段时间内被感染，并且可以追踪到可能的传染源，则可以怀疑与医院有关的推定传播。

收集疑似新型冠状病毒感染患者的咽拭子样本，提取新型冠状病毒RNA。采集后，将咽拭子放入含有150 μL病毒保存液的收集管中，使用呼吸道样本RNA分离试剂盒(Zhongzhi, Wuhan, China)在2小时内提取总RNA。简单地说，将40 μL细胞裂解液转入收集管，旋涡10秒。在室温下静置10分钟后，以1000 rpm/min的速度离心5分钟。使用悬液进行新型冠状病毒RNA的实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测。两个靶基因，包括开放阅读框1ab (ORF1ab)和核衣壳蛋白(N)，实时RT-PCR同时扩增和检测。目标1 (ORF1ab):正向引物CCCTGTGGGTTTTACACTTAA;反向引物ACGATTGTGCATCAGCTGA;探针5 ' -VIC-CCGTCTGCGGTATGTGGAAAGGTTATGG-BHQ1-3 '。靶标2 (N):正向引物GGGGAACTTCTCCTGCTAGAAT;反向引物CAGACATTTTGCTCTCAAGCTG;探针5 ' - fam - TTGCTGCTGCTTGACAGATT-TAMRA-3 '。实时RT-PCR检测采用新型冠状病毒核酸检测试剂盒，按照生产厂家(上海生物细菌医疗科技有限公司)的方案进行。反应混合物含有12 μL反应缓冲液、4 μL酶溶液、4 μL探针引物溶液、3 μL焦碳酸二乙酯处理水和2 μL RNA模板。RT-PCR检测在以下条件下进行:50°C孵育15分钟，95°C孵育5分钟，94°C变性40次，15秒，55°C延长并收集荧光信号，45秒。循环阈值(ct值)小于37定义为阳性检测结果，ct值大于或等于40定义为阴性检测。 These diagnostic criteria were based on the recommendation by the National Institute for Viral Disease Control and Prevention (China) (http://ivdc.chinacdc.cn/kyjz/202001/t20200121_211337.html)．中等负载，定义为ct值为37到小于40，需要重新测试确认。

分类变量用频率率和百分比来描述，连续变量用平均值、中位数和四分位范围(IQR)值来描述。连续变量的均值采用独立组进行比较t当数据是正态分布时的测试;否则，采用Mann-Whitney检验。采用广义线性混合模型对重复测量数据(非正态分布)进行比较。分类变量的比例用χ进行比较²虽然在数据有限时使用了Fisher精确检验。所有统计分析均使用SPSS(社会科学统计软件包)13.0版软件(SPSS Inc)进行。对于未经调整的比较，2侧α小于0.05被认为具有统计学意义。分析没有进行多次比较调整，考虑到I型错误的可能性，研究结果应被解释为探索性和描述性的。

研究人群包括138例确诊的NCIP住院患者。中位年龄为56岁(IQR, 42-68;年龄范围22-92岁)，75例(54.3%)为男性。在这些患者中，102例(73.9%)患者住进隔离病房，36例(26.1%)患者因出现器官功能障碍而住进ICU (表1)．从首发症状到呼吸困难、住院和ARDS的中位时间分别为5天(IQR, 1-10)、7天(IQR, 4-8)和8天(IQR, 6-12) (表1)．138例患者中，64例(46.4%)同时存在1种或多种疾病。高血压(43例[31.2%])、糖尿病(14例[10.1%])、心血管疾病(20例[14.5%])、恶性肿瘤(10例[7.2%])是最常见的并存疾病。

发病时最常见症状为发热(136例[98.6%])、乏力(96例[69.6%])、干咳(82例[59.4%])、肌痛(48例[34.8%])、呼吸困难(43例[31.2%])。较不常见的症状为头痛、头晕、腹痛、腹泻、恶心及呕吐(表1)．共有14例患者(10.1%)在出现发烧和呼吸困难前1 ~ 2天出现腹泻和恶心。

与未接受ICU护理的患者(n = 102)相比，需要ICU护理的患者(n = 36)年龄明显偏大(中位年龄66岁[IQR, 57-78] vs 51岁[IQR, 37-62];P< .001)且更有可能患有潜在合并症，包括高血压(21例[58.3%]vs 22例[21.6%]，糖尿病(8例[22.2%]vs 6例[5.9%])，心血管疾病(9例[25.0%]vs 11例[10.8%])和脑血管疾病(6例[16.7%]vs 1例[1.0%])。与非ICU患者相比，ICU患者更容易报告咽痛、呼吸困难、头晕、腹痛和厌食。

在接受ICU护理的患者和未接受ICU护理的患者之间，心率、呼吸频率和平均动脉压没有差异。所有患者在入院当天记录这些指标，然后分为后来入住ICU的患者和未入住ICU的患者。ICU患者与非ICU患者的实验室检查结果存在许多差异(表2)，包括更高的白细胞和中性粒细胞计数，以及更高水平的d -二聚体，肌酸激酶和肌酸。138例入组患者均出现双侧胸部CT扫描累及(图1)．从出现症状到入住ICU的中位时间为10天(IQR, 6-12) (表3)．入住ICU当天，格拉斯哥昏迷量表中位数;急性生理和慢性健康评价II;顺序器官衰竭评估评分分别为15 (IQR, 9-15)、17 (IQR, 10-22)和5 (IQR, 3-6)。表3)．氧气分压中位数为68 mmhg (IQR, 56-89)，氧气分压与吸入氧气比例的中位数为136 mmhg (IQR, 103-234)。

138例患者的器官功能障碍及治疗情况见表4．截至2020年2月3日，仍有85例患者(61.6%)住院。出院47例(34.1%)，死亡6例(4.3%)。入住ICU的36例患者中，11例仍在ICU, 9例已出院回家，10例已转至普通病房，6例已死亡。留在ICU的11例患者中，有创通气6例(1例改用体外膜氧合)，无创通气5例。138例患者常见并发症包括休克(12例[8.7%])、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(27例[19.6%])、心律失常(23例[16.7%])、急性心脏损伤(10例[7.2%])。在ICU接受护理的患者比非ICU患者更有可能出现其中一种并发症。

大多数患者接受抗病毒治疗(奥司他韦124例[89.9%])，许多患者接受抗菌治疗(莫西沙星89例[64.4%];头孢曲松，34 [24.6%];阿奇霉素，25[18.1%])和糖皮质激素治疗(62[44.9%])。ICU中4例(11.1%)患者接受高流量吸氧，15例(44.4%)患者接受无创通气。17例(47.2%)需要有创机械通气，其中4例接受体外膜氧合作为抢救治疗。13例患者接受血管升压药物治疗，2例患者接受肾脏替代治疗。

为了确定NCIP进展过程中出现的主要临床特征，从发病后第1天到第19天，每隔2天跟踪6项临床实验室参数，包括血液学和生化参数的动态变化。2020年1月28日，分析33例完成临床疗程的患者数据(图2)．在住院期间，大多数患者有明显的淋巴细胞减少，无存活者随着时间的推移出现更严重的淋巴细胞减少。非存活者的白细胞计数和中性粒细胞计数高于存活者。非存活者的d -二聚体水平高于存活者。同样，随着疾病进展和临床状况恶化，死亡前血尿素和肌酐水平逐渐升高。

在138例患者中，57例(41.3%)被推定为在医院感染，包括17例(12.3%)已因其他原因住院的患者和40名卫生保健工作者(29%)。住院患者中外科7例，内科5例，肿瘤科5例。在感染的卫生保健工作者中，31人(77.5%)在普通病房工作，7人(17.5%)在急诊科工作，2人(5%)在ICU工作。本研究中一例患者出现腹部症状并入外科。据推测，该部门有10多名医护人员被该患者感染。还推定发生了患者间传播，同一病房的至少4名住院患者被感染，且均表现出非典型腹部症状。4例患者中1例出现发热症状，住院期间确诊为新型冠状病毒感染。然后，病人被隔离。随后，同一病房的其他3例患者出现发热、腹部症状，诊断为新型冠状病毒感染。

测验参考ID据我们所知，该报告是迄今为止最大的NCIP住院患者病例系列。截至2020年2月3日，本研究纳入的138例患者中，26%需要ICU护理，34.1%出院，6例死亡(4.3%)，61.6%仍在住院。出院患者(n = 47)住院时间为10天(IQR 7.0 ~ 14.0)。发病至呼吸困难时间为5.0 d，入院时间为7.0 d，发生ARDS时间为8.0 d。发病时常见症状为发热、干咳、肌痛、乏力、呼吸困难和厌食。然而，相当一部分患者最初表现为不典型症状，如腹泻和恶心。住院期间的主要并发症包括急性呼吸窘迫综合征、心律失常和休克。双侧斑片状影和磨玻璃影分布是NCIP的典型特征。重症患者大多年龄较大，基础条件较非ICU患者多。大多数患者需要氧疗，少数患者需要有创通气甚至体外膜氧合。

测验参考ID本研究的数据表明，2019-nCoV可能已经发生了快速的人际传播。其主要原因来源于对基本繁殖数(R₀)是基于先前的研究。¹⁵R₀显示传染病的传染性。当一种感染传播给新的人时，它会自我繁殖;R₀表示一个受影响的病例在其患病过程中感染的平均额外人数，具体适用于以前没有感染且未接种疫苗的人群。根据报告，R₀来自新型冠状病毒的感染为2.2，这意味着平均每个患者已经将感染传播给2.2个人。¹⁵快速传播的原因之一可能与部分新型冠状病毒感染者早期出现非典型症状有关。

最近的一项研究表明，在有腹部症状的患者的粪便样本中检测到新型冠状病毒。¹⁶但是，不典型症状的患者很难鉴别和筛查。然而，密切接触者之间的快速人际传播是新型冠状病毒肺炎的一个重要特征。^10，11，15

入住ICU的患者年龄较大，共病数量多于未入住ICU的患者。这表明年龄和共病可能是不良预后的危险因素。但ICU患者与非ICU患者的男性、女性比例差异无统计学意义。这些数据与最近的报告不同，该报告显示2019-nCoV感染更有可能影响男性。⁸可能的解释是，此前报道患者的新型冠状病毒感染与华南海鲜批发市场的相关暴露有关，且感染患者多为男性工人。与非icu患者相比，重症患者的症状更常见，包括呼吸困难、腹痛和厌食。症状的出现可以帮助医生识别预后不良的患者。在该队列中，重度缺氧和有创通气的总发生率高于之前的研究，⁹这可能是因为先前研究中的病例来自NCIP的早期流行阶段，而当前的病例来自爆发阶段。

本研究中观察到的最常见的实验室异常是淋巴细胞总数下降，凝血酶原时间延长，乳酸脱氢酶升高。与非ICU患者相比，接受ICU护理的患者存在大量实验室异常。这些异常提示新型冠状病毒感染可能与细胞免疫缺陷、凝血激活、心肌损伤、肝损伤和肾损伤有关。这些实验室异常与先前在MERS-CoV和SARS-CoV感染患者中观察到的异常相似。

对33例NCIP患者(5例非存活者和28例存活者)的实验室动态结果进行了跟踪。在死亡患者中，中性粒细胞计数、d -二聚体、血尿素和肌酐水平继续升高，淋巴细胞计数继续下降，直至死亡。中性粒细胞增多可能与病毒侵袭引起的细胞因子风暴有关，凝血激活可能与持续炎症反应有关，急性肾损伤可能与病毒直接作用、缺氧和休克有关。这3种病理机制可能与NCIP患者的死亡有关。

测验参考ID到目前为止，除了细致的支持性护理外，还没有针对冠状病毒感染的具体治疗建议。¹⁷目前，对付这种疾病的方法是控制传染源;采取个人防护措施以降低传播风险;以及早期诊断、隔离和对患者的支持治疗。抗菌剂无效。此外，还没有发现抗病毒药物对治疗SARS和MERS有好处。本研究中所有患者均接受抗菌药物治疗，90%接受抗病毒治疗，45%接受甲强的松龙治疗。奥司他韦和甲基泼尼松龙的剂量因疾病严重程度而异。然而，没有观察到有效的结果。

这项研究有几个局限性。首先，采用呼吸道标本进行RT-PCR诊断NCIP。未获得患者血清以评估病毒血症。病毒载量是与冠状病毒感染的疾病严重程度相关的潜在有用标记物，这应该在NCIP中确定。其次，医院相关的传播/感染无法得到明确证明，但可以根据与受感染患者接触的时间和模式以及随后的感染发展进行怀疑和推测。第三，在138例病例中，大多数患者在投稿时仍在住院。因此，很难评估预后不良的危险因素，需要继续观察疾病的自然史。

在中国武汉138例确诊NCIP住院患者的单中心病例系列中，41%的患者怀疑存在与医院相关的2019-nCoV传播，26%的患者接受ICU治疗，死亡率为4.3%。

相应的作者:彭志勇，医学博士，重症监护医学系(pengzy5@hotmail.com)，以及泌尿科医学博士王兴欢(wangxinghuan@whu.edu.cn)，武汉大学中南医院，湖北武汉430071。

接受出版:2020年2月3日。

网上发表:2020年2月7日。doi:10.1001 / jama.2020.1585

更正:本文于2020年2月20日进行了更正，添加了表1中女性患者的正确数据。

作者的贡献:王博士和彭博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。王栋博士和胡斌博士均为第一作者。彭博士和王x对本文也有同样的贡献。

概念及设计:王栋，胡斌，胡成，熊斌，赵，李，王旭，彭。

数据的获取、分析或解释:王东，胡成，朱，刘，张，王b，翔，程，熊，彭。

文稿起草:王栋，胡成，向，熊，李，彭。

对重要知识内容的手稿的批判性修订:王栋，胡波，朱，刘，张，王波，程，熊，赵，王x，彭。

统计分析:胡丙，朱，刘，王乙，熊。

获得资助:王d，彭。

支持:行政、技术或物质上的支持:胡b，向，程，熊，李，王旭。

监督:胡b，熊，赵，王x，彭。

利益冲突披露:没有报道。

资金/支持:国家自然科学基金资助(81701941授予王德博士;国家科技重大专项重大新药研发专项(2020ZX09201007，彭博士)。

资助者/发起人的角色:资助者在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;并决定将手稿提交出版。