Barrett食管监测对食管癌临床结局的影响

摘要

简介

食管癌的发病率在过去的三十年中急剧增加，现在约占西方所有食管癌的三分之二^1，2．腺癌的先兆通常是Barrett食管，食管下部的鳞状上皮被化生柱状上皮所取代。在因胃食管反流症状而接受内窥镜检查的患者中，有3 - 5%的人出现巴雷特食管^3.．尽管其患病率未知，但一项尸检研究表明，在普通人群中，只有1 / 17的巴雷特食管病例得到临床诊断⁴．巴雷特食管患者腺癌的发病率从52例1例到441例1例(随访年)不等^{5 - 10}．

尽管最近在食管癌的诊断和治疗方面取得了进展，但预后仍然很糟糕，5年生存率为10%^{11 - 13}．然而，早期(T1)肿瘤患者预后更佳，手术系列报道的5年生存率超过60%^{14 - 16}．此外，已有研究表明，在大多数患者中，浸润性癌的发展包括一个缓慢的多步进展，即发育不良程度的恶化^6，17，18．因此，提倡对巴雷特食管患者进行定期内镜监测，目的是在早期和可能治愈的阶段发现疾病。因为高度不典型增生和粘膜内癌没有明显的宏观特征¹⁹在美国，内窥镜监测依赖于系统的活检来检测早期肿瘤^20.．

监控项目的价值在成本方面受到了质疑²¹，腺癌的低产量^9，22以及缺乏证据表明监测可以提高巴雷特食管患者的总体生存期^{22 - 24}．以前在利兹的研究表明，特化巴雷特上皮患者的腺癌发病率为95例随访患者年中的1例¹⁰．本研究的目的是探讨内镜监测对Barrett食管腺癌的病理阶段和临床结果的影响。

患者与方法

1990年1月至2000年12月期间在利兹总医院接受切除术的食管癌或胃食管交界处癌患者通过回顾性的组织病理学和手术记录确定。从切除标本的病理报告中确定了因Barrett食管部分高度发育不良或侵袭性腺癌而接受手术的患者。那些接受过新辅助治疗(化疗、放疗或两者结合)的局部晚期肿瘤患者被排除在分析之外，因为他们的疾病无法准确分期。Barrett食管被定义为内镜下或手术标本检查可见的任何长度的食管黏膜变化，并在组织学检查中表现为肠化生。因此，患有“短段”巴雷特食管(长度小于3厘米)的患者被纳入研究，而患有局限于胃食管交界处的肠化生(不可见)的患者被排除在研究之外。

收集所有患者的临床及病理资料，将患者分为两组。第一组包括在监测期间出现高度发育不良或腺癌的患者(监测组)。这些患者在手术前至少6个月经组织学确诊为Barrett食管，随后至少进行了一次内镜检查。第二组包括最初表现为腺癌的症状患者(非监测组)。

在研究期间，内镜监测的频率和每次内镜活检的数量各不相同。在上半年，内窥镜检查的时间间隔在12到24个月之间变化，并且没有强制性的活检方案。在每个过程中获得的活组织切片的数量由个体内窥镜医生自行决定。从1996年开始采用了更严格的方案，包括每年进行内镜检查和从食管下括约肌区域到鳞状柱交界处每隔2厘米进行四象限活检¹⁰．

如果患者在连续两次内窥镜检查中有腺癌或明确的高度发育不良，则考虑进行手术切除。分期检查包括胸部和腹部的计算机断层扫描，以及研究后期的超声内镜检查。肺功能测试，动脉血气和超声心动图用于评估手术的适应性。大多数患者行根治性Ivor-Lewis食管胃切除术联合双野淋巴结切除术。少数患者在研究的早期接受了经食管或三期食管切除术。

根据Union international Contra la Cancrum的病理性肿瘤淋巴结转移(pTNM)分类，对切除的肿瘤进行分期²⁵．通过上皮基底膜浸润的存在被用来区分高级别不典型增生与侵袭性腺癌。癌症这个术语原位(pTis)避免;pT₁肿瘤进一步细分为pT₁(局限于粘膜)或pT_{1 b}(浸润粘膜下层)。

患者术后第一年每3个月接受一次检查，此后每6个月进行一次检查，直到死亡或研究结束。随访包括每次就诊的病史和体格检查，并根据临床需要进行进一步调查。生存数据从医院记录中收集，并与全科医生和约克郡癌症登记处持有的数据进行交叉引用。

统计分析

两组之间的比较由曼-惠特尼进行U检验和χ²测试。总生存率采用Kaplan和Meier方法计算，并包括手术死亡率。使用对数秩检验评估组间生存期的差异。阈值设置为0·050，具有统计学意义。使用SPSS®8·0 for Windows (SPSS，芝加哥，伊利诺伊州，美国)进行统计分析。

结果

对176例食管或胃食管交界处的腺癌进行了连续切除。91例患者与Barrett粘膜相关，其中17例(11名男性，中位年龄70岁)因先前诊断Barrett食管而接受监测，74例(61名男性，中位年龄67岁)表现为有症状的肿瘤。两组在年龄方面相似(P= 0·454)，性别(P= 0·181)。

监测组患者经组织学证实存在巴雷特上皮的时间中位数为72个月(6-123个月)，术前接受了4次(2-11个月)内窥镜检查。术前内镜检查Barrett节段中位数为8(范围2-15)cm, 17例患者中有12例可见病变。手术指征为4例高度发育不良，其余13例为浸润性腺癌。非监测组的所有患者术前均诊断为浸润性腺癌。

监测组15例患者行Ivor-Lewis食管胃切除术伴双野淋巴结切除术，非监测组61例患者(P= 0·561)。然而，完成率(R₀)在监测检测到癌症的患者中，切除率更高(17例中有16例与74人中有42人;d.f. = 1， χ²= 8·35岁P= 0·004)。

在术前诊断为高度不典型增生的监测组中，4例患者中有3例有浸润性癌灶。在5名术前诊断为癌症但内镜下看不到病变的患者中，有1名肿瘤已到达粘膜下层并发生淋巴转移。其余6例粘膜下病变患者无淋巴结累及。

监测组17例患者中有3例淋巴结受累，非监测组74例患者中有42例淋巴结受累(d.f. = 1， χ²= 8·46岁P= 0·004)。在监测计划中检测到的肿瘤处于明显较早的阶段:17个肿瘤中有13个与74例中11例为0或I期，3例与26阶段II和1阶段与37 III期或IV期(d.f. = 2， χ²= 27·67,P< 0·001)。

两名接受监测的患者在手术后死亡，两名患者在21和44个月时死于复发性疾病。两例复发患者均为晚期肿瘤(T2和T3)伴淋巴转移。其余13例患者在中位随访31个月时存活且无疾病。监测组和非监测组的手术死亡率相似:17例中有2例与74个中的9个。接受监测的患者的总生存率显著提高:88与一年后67%，80%与3年31%(对数秩= 7.06，P= 0·008)(图1）.

图1

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有或没有进行巴雷特食管内窥镜监测的患者的术后生存

讨论

在目前循证医学的大环境下，政策制定者需要确认，巴雷特食管患者的腺癌风险有理由实施一项昂贵的监测计划，以发现早期和潜在可治愈的恶性肿瘤。本研究的结果表明，监测检测到的腺癌患者比症状性肿瘤患者在更早的病理阶段被诊断出来，随后的食管切除术导致明显更好的生存。因此，监测改善了临床结果，证实了以往研究的结果^代谢途径．

患有晚期不可切除肿瘤的患者和接受术前放化疗的局部晚期肿瘤患者被排除在本研究之外，因为他们的疾病不能准确地分期。高度发育不良并不被普遍接受为食管癌切除术的指征，但有趣的是，4例高度发育不良患者中有3例最终被组织学诊断为侵袭性腺癌。排除高度发育不良的患者并不影响结果的意义。

尽管有证据表明监测可延长巴雷特粘膜腺癌患者的生存期，但关于此类方案的成本效益仍存在争议。最近的几份报告讨论了这个问题。Provenzaleet al。²¹使用马尔科夫数学模型来评估不同监测策略(包括不监测)在计算机队列模拟假设的巴雷特食管患者中的成本效益。每5年进行一次内镜监测是唯一具有增量成本效用比(成本效益的衡量标准)的策略，类似于其他常见的医疗实践，如乳腺癌乳房x光筛查。更频繁的监测成本更高，但预期寿命更低。应该强调的是，这些计算是基于对Barrett食管自然史、内镜活检方案的诊断准确性、内镜和手术相关的发病率和死亡率以及食管切除术后的长期生存的某些假设。这些参数的公布值变化很大，这种理论分析的结果对临床的适用性是不确定的。此外，这些假设是基于美国流行病学，可能需要对食道腺癌患病率更高的英国进行重大调整。

17例患者中有3例发生淋巴转移，尽管他们每12-24个月进行一次内窥镜监测。虽然这项研究并不是为了确定内镜检查之间的最佳间隔，但这些结果表明，每5年监测一次将增加在更晚期被诊断为间隔性癌症的数量。此外，最近基于现有监测方案的临床研究表明，巴雷特食管的内窥镜监测在发现早期乳腺癌方面优于筛查性乳房x光检查，在发现结肠癌方面优于粪便潜血检查^8，29．

这不是一项随机临床研究，因此存在潜在的偏倚来源^30.，31．滞后时间偏倚(由于肿瘤的早期发现而不是延迟死亡，被调查患者的表观生存期较长)不太可能影响结果，因为生存期的差异是在3年结束时分析的，在大多数手术系列中，未选择的食管癌患者的中位生存期约为18个月。长度偏倚和假疾病偏倚(监测项目倾向于检测具有较低侵袭性甚至非侵袭性肿瘤，但本质上预后较好)的可能性很小，因为监测组中除一名患者外，所有患者都发现了侵袭性癌症，而且监测组中的患者相对较年轻。最后，选择偏差(准备接受监测的患者是那些如果没有接受调查就会出现早期癌症症状的患者)在所有监测方案中都会遇到，而且更难以反驳。然而，仅靠选择偏差不太可能解释目前研究中两组患者存活率的巨大差异。需要一项前瞻性随机试验来最终证明监测的有效性和成本效益。然而，这种方法需要对数千名患有巴雷特食管的患者进行多年的跟踪调查^32，33．根据现有的证据，即使是在随机试验的情况下，对患有巴雷特食管的患者保留可能挽救生命的手术也可能被认为是不道德的。

巴雷特食管高度发育不良患者的治疗仍有争议。一些作者声称，如果遵循严格的系统活检方案，不典型增生可以与早期腺癌区分开来，并建议继续监测，直到诊断出浸润性癌^34，35．在本系列报道中，术前诊断为高度发育不良并接受食管切除术的四名患者中，有三名发现了浸润性腺癌病灶，说明了这种方法的危险性。之前的几项研究也报告了类似的结果^26，36，37．目前可用的成像技术不能区分高度发育不良和早期癌症^38-40即使对异常粘膜进行多次活检，也存在抽样错误的风险。因此，作者主张对连续两次内窥镜检查均明确为高度发育不良且适合手术的患者进行手术治疗。内窥镜荧光技术在高度发育不良患者中检测早期癌症的价值仍未确定^41，42．

对Barrett食管患者实施监测方案以及对有反流症状的个体更自由地使用内窥镜检查，导致越来越多的患者被诊断为早期食管腺癌^16，43，44．一些研究表明，区域淋巴结转移的发生率与原发肿瘤的浸润深度有关^45-47．淋巴扩散在粘膜内癌患者中是罕见的，但当肿瘤渗透到粘膜下层或以上时，这种风险大大增加。因此，淋巴结切除术对局限于粘膜的癌症的价值受到了质疑，而非手术切除肿瘤粘膜的技术，如内镜粘膜切除术和光动力疗法，被提倡作为食管癌切除术的替代方案^48-50．然而，如果要使用这种方法，准确的T1肿瘤术前分期是必不可少的。目前可用的内镜超声探头在区分粘膜内和粘膜下肿瘤方面不够敏感^51，52．在本研究中，监测项目中的17名患者中有13名患有T1肿瘤;7个在粘膜下，其中1个淋巴结阳性。

有人建议，内镜下可见的病变(溃疡或结节)的存在可能是肿瘤浸润深度的可靠指标，并且可以相应地调整手术类型⁵³．目前的研究结果并不支持这些观察结果。本系列中5例未见明显病变的患者中有1例为粘膜下癌并淋巴结累及。食管切除术与适当的纵隔和腹部淋巴结清扫仍然是所有适合大手术的早期癌患者的治疗选择。完全切除化生上皮也很关键，因为不完全切除后残余巴雷特节段可能发生第二种癌⁵⁴．如果对早期疾病患者进行不彻底和可能不充分的治疗，则巴雷特食管内镜监测的好处可能会受到损害。

定期对患有巴雷特食管的患者进行内窥镜监测，可以在早期和可能治愈的阶段发现癌症。与有症状肿瘤的患者相比，生存率有所提高。更广泛地实施监测规划可以改善临床结果。

确认

作者感谢A. T. R. Axon教授对手稿初稿的宝贵意见。

参考文献