益生元在慢性肠道炎症

文摘

据报道,益生元是nondigestible可发酵的纤维宿主健康的好处。老以及最近研究显示在实验性结肠炎有利影响,最近也在人类和炎症性肠病(IBD),如克罗恩病,溃疡性结肠炎,慢性pouchitis。综述我们概述益生元的好处在啮齿动物炎症性肠病模型和IBD患者并讨论其可能的保护机制。同桌的肠道细菌诱导和维持慢性肠道炎症,而其他人则保护。然而,大多数现有的药物是针对主机的夸张的促炎的免疫反应,其中一些有毒的和昂贵的。饲喂益生元改变肠道微生物区系的组成更加保护肠道细菌和改变系统和宿主粘膜免疫反应。治疗炎症性肠病针对肠道细菌和它们的功能只是新兴。益生元的承诺是相对安全的,便宜,而且容易管理。解开他们的保护机制将有助于开发益生元的合理应用。然而,最初的有前景的结果与膳食益生元在临床前试验以及小型研究在人类IBD需要确认在大型随机对照临床试验。

的发病率和患病率慢性炎症性肠病(IBD),如克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)是北半球越来越发达。伯恩斯坦等¹最近公布的数据显示,加拿大有CD迄今为止报道的发病率和患病率最高。CD的发生率范围从8.8 - -20.2每100000人,患病率从161 - 319年的每100000人不等。溃疡性结肠炎的发病率和患病率低,从9.9 - -19.5和162 - 249每100000人,分别。加拿大大约0.5%的人口IBD。几项研究涉及炎症性肠病的发病机制表明,遗传易感性等因素的组合,肠道微生物区系,饮食因素,肠道屏障功能障碍和异常免疫反应肠道细菌导致慢性肠道炎症。^{2,- - - - - -4}

当前IBD治疗

当前医学医疗设备治疗UC和CD包含5-aminosalicylic酸(ASA)化合物,糖皮质激素、硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤,甲氨蝶呤、环孢霉素。最近几个生物制剂添加到该列表。⁵这些治疗大多数病人反应良好,但对一些病人来说这还不够和/或导致无法忍受和严重的副作用。此外,目前的治疗方法主要是针对主机的过于激进的适应性免疫反应,但未能正确等潜在环境诱因引起的肠道微生物区系和延续这些障碍(表1)。此外,还有disease-inducing之间的失调和保护肠道细菌在IBD患者(表2)。⁶

这个概念导致了研究益生菌等替代治疗炎症性肠病,最近,益生元,或它们的组合,也称为“synbiotics。”

益生菌

益生菌研究的主题在IBD持续很长一段时间。益生菌已经被定义为“包含可行,制备的产品微生物足够多数量,定义,在足够管理时,改变了微生物群落的隔间的主机和主机施加有益的影响。”⁷

为了使微生物被称为益生菌1)必须能够承受和生存的影响胃酸、胆汁,和胰腺分泌物以达到小肠和大肠;2)是不致病的,无毒;3)期间保持可行的运输和存储;4)对主机造成的有利影响;5)稳定肠道微生物区系;6)坚持肠道上皮细胞衬;7)产生抗菌物质对病原体。^8,9益生菌发挥一些保护作用通过改变粘膜免疫反应导致炎症,预防肠道病原体的入侵,提高肠上皮屏障,刺激抗炎细胞因子的生产(如il - 10和TGF-β)和分泌抗菌物质。¹⁰

益生菌可能是有用的治疗几个条件,包括腹泻、过敏性皮肤炎,坏死性小肠结肠炎,食物不耐受,便秘,加州大学,和慢性pouchitis。到目前为止,当前文学并没有决定性的影响益生菌治疗CD。^{11,- - - - - -13}

益生元

nondigestible益生元(低聚糖)糖类,定义为“选择性发酵原料,允许特定的变化,无论是在胃肠道微生物区系的组成和/或活动,有利于在主机幸福和健康。”¹⁴物质被认为是益生元时符合下列标准:1)水解和吸收在胃肠道的上部;2)由1或选择性发酵有限数量的潜在肠道内的有益细菌;和3)能够改变结肠微生物群落向更健康的成分。^14,15

最常用的益生元beta-fructans低聚糖。菊粉和oligofructose是天然食品或膳食纤维存在于某些植物储存的碳水化合物。小麦、菊苣、香蕉、洋葱、韭菜、洋蓟、芦笋、大蒜含有益生元。最商业化使用的益生元与蔗糖合成或从菊苣根中提取。它们用于糖果、糖果、烘焙产品,发酵产品、果汁、甜点、传播、脂肪替代品等。¹⁶

菊粉是由多个终端葡萄糖果糖单位(图1)。果糖单元加入了β-glycosidic链接。天然菊粉通常由2 - 140 beta-fructans单位。Oligofructose降解产物的菊粉果糖,由聚合物较低聚合度(DP)≤10。更高的DP菊粉不溶性和适用于脂肪代用品。DP oligofructose更低溶性,用于代替糖。

益生元的日摄入量是3-13 g /天,这取决于饮食。欧洲人平均消耗3 - 10克/天,而美国人只使用1 - 4克/天。^9,17有趣的是,炎症性肠病在世界各地发展这些益生元的日摄入量相对较低。

益生元是不消化在上消化道和到达结肠完好无损,在哪里有选择地发酵微生物群住宅到短链脂肪酸(SCFAs)和乳酸。类似于口服益生菌,只有不断摄入益生元将维持他们的有利影响。^18,19

一些研究表明,pH值等因素降低腔的生命起源以前的剂量和浓度,摄入时间,发酵网站,最初的肠道微生物区系的组成对生命起源以前的影响很重要。^{9,20.,- - - - - -24}

几种物质声称是益生元,但到目前为止只有fructo-oligosaccharides (FOS)提交,galacto-oligosaccharides (GOS)、乳果糖,和菊粉符合上面列出的所有3标准,由Roberfroid出版和Cherbut^14,25(表3)。其他生命起源以前的候选人都承诺,但只是初步数据存在health-inducing效应,而他们不满足所有生命起源以前的标准如上所述,因此不能归类为益生元。^{14,25,- - - - - -27}

(潜在的)保护机制的益生元(表4)

肠胃益生元仍相对不知名的保护机制。当前假设益生元的保护机制包括肠道微生物区系的变化,改善肠屏障,调节粘膜和系统性的免疫反应,增加肠道SCFAs的生产。

益生元与肠道微生物区系

肠道细菌被认为发挥导入的作用在炎症性肠病的发病机制,特别是在CD。这一概念是由多个出版物(表1)。益生元改变肠道微生物组成通过刺激增长的共生体,加强保护细菌抵抗殖民与disease-inducing细菌,因此减少导致结肠炎。^28,29日(表4)

一些研究表明,益生元肠道微生物区系转向一个有益的动物模型和人类研究,增加防护细菌的数量,如双歧杆菌和乳酸杆菌,损害disease-inducing细菌。^{19,30.,- - - - - -34}母乳含有生命起源以前的milk-oligosaccharides。多项研究表明,母乳喂养的婴儿的肠道菌群主要是双歧杆菌和乳酸菌,而人工喂养的宝宝的微生物区系包含低数量的这些保护细菌和拟杆菌,梭状芽胞杆菌和肠杆菌科。^{35,- - - - - -37}

当前的文学提供了一些解释益生元的选择性刺激防护细菌生长。一些保护生物体特定酶可以水解生命起源以前的低聚糖,从而导致这些保护细菌的增殖。这种机制被报道,例如,双歧杆菌属对象。³⁸

此外,nondigestible发酵碳水化合物在近端结肠导致腔的pH值较低,导致抑制增长拟杆菌spp,无法增长pH值低于5.5。³⁹

生命起源以前的刺激肠道微生物区系没有选择性。增殖肠道细菌除了常见的“益生菌”也刺激了益生元,等真细菌rectale球菌样的梭状芽胞杆菌,Roseburia inulinivorans。^19,40这种非选择性刺激通过槽益生元也可能发生机制;Falony等⁴¹发现,双歧杆菌longum发布免费的果糖到细胞外环境中在生命起源以前的(oligofructose)降解,从而诱导等细菌的增殖Anaerostipus caccae,一种细菌发酵oligofructose本身没有能力。尽管“nonprobiotic”菌能发酵益生元,乳酸杆菌和双歧杆菌保持的一个最有能力发酵益生元在竞争激烈的肠道环境。⁴²

益生元还可以抑制致病菌的粘附肠道上皮细胞和抑制他们的殖民。生命起源以前的低聚糖的终端糖可以干扰disease-inducing受体细菌,从而防止其对肠道上皮细胞。霍普金斯和其他显示”丛书,非政府组织和菊粉抑制肠道的殖民艰难梭状芽胞杆菌体外。^43,44

生命起源以前的寡糖诱导抗菌效果通过选择性地刺激肠道保护细菌的生长。这些肠道微生物可以分泌抗菌化合物和与disease-inducing细菌对肠道上皮受体,减少他们的殖民能力和影响主机,如上所述。^37,44

对肠屏障功能的影响

肠道屏障由生物膜,一层粘液,肠道上皮细胞。加上粘膜树突状细胞,Paneth细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,肠道屏障形式先天免疫反应的一部分。肠道上皮细胞保护宿主免受disease-inducing肠道细菌的入侵。一个因素对IBD发病机制涉及到一个有缺陷的肠道屏障。⁴⁵这个炎症肠上皮屏障功能进一步受损;TNF-α和IFN-γ促炎细胞因子在炎症时释放,进一步增加上皮通透性紧密连接。这个缺陷导致易位,类毒素和细菌抗原导致持续的适应性免疫系统的激活。^46,47

益生元被认为改善肠屏障通过刺激上调上皮防御机制保护细菌的生长,防止肠道炎症在结肠炎动物模型。益生菌恢复肠上皮的完整性,加强肠道上皮细胞之间的紧密连接,通过增加粘液生产。^35,48马森⁴⁹表明,益生菌鸡尾酒:# 3改善体内il - 10 KO小鼠肠道屏障功能。

肠道黏液层阻止了附件和细菌易位上皮屏障。⁵⁰膳食纤维,如瓜尔胶和柑橘类纤维,增加粘蛋白的产量,从而降低细菌易位。⁵¹sulphomucin增加生产inulin-fed老鼠也被报道。⁵²

粘蛋白产量的增加可能导致发酵和SCFA生产增加了益生元。Barcelo等⁵³表明,乙酸和丁酸盐,造成发酵的纤维素,果胶、阿拉伯树胶、刺激黏液生产在一个孤立的灌注大鼠结肠。

对宿主免疫系统的影响

抗炎和促炎细胞因子之间的平衡在IBD打扰。这是显示的相对优势促炎/抗炎细胞因子或监管。分析UC患者的炎症粘膜和CD显示增加的促炎细胞因子的表达,如il - 1、il - 6,引发,白介素,IL-17, IL-23, IL-13, IFN-γ,TNF-α和相对较少的丰富的免疫调节细胞因子,il - 10和TGF-β等。^4,5,46,54,55

益生元可以影响的生产支持和抗炎细胞因子,导致更少的炎症。辊等⁵⁶调查的影响和益生菌在大鼠肠系膜淋巴结和派尔集合淋巴结补丁。喂养inulin-enriched oligofructose增强il - 10的生产派尔集合淋巴结补丁和在回肠IgA的分泌增加。分泌IgA防止肠道病原体的依恋和增加腹腔巨噬细胞的吞噬功能。喂养的组合乳杆菌GG和双歧杆菌lactis Bb12和益生元(菊粉富含oligofructose)也增强了IgA回肠的分泌。相比之下,益生菌单独只有轻微的免疫调节作用。乳果糖也与IgA分泌增加有关内脏相关淋巴组织(GALT)的老鼠。⁵⁷此外,喂养inulin-enriched oligofructose在colitis-susceptible HLA-B27转基因大鼠结肠炎和增加肠道TGF-β减少。⁵⁸

增加的短链脂肪酸

益生元是由厌氧发酵结肠微生物群到SCFAs如乙酸、丁酸和丙酸。结肠中产生的短链脂肪酸量取决于肠道微生物区系的组成,基质,肠道运输时间。大多数butyrate-producing微生物有关真细菌rectale coccoidus梭状芽胞杆菌,Roseburia不相关的亲戚(联系)。^19,59乙酸在外围组织代谢;丙酸是由肝脏,而colonocytes丁酸盐是主要的能源来源。丁酸在结肠上皮细胞的成熟有重要作用,再生粘膜的萎缩的情况下,诱导细胞分化和凋亡刺激。⁶⁰

丁酸盐显著抑制促炎细胞因子IFN-γ和生产- 2在大鼠肠系膜淋巴结(mln)。IFN-γ的浓度il - 10的比例以MLN由丁酸盐明显减少。^61年

此外,丁酸盐可以减少炎症通过抑制核转录因子k B (NF-κB)激活,通过增加细胞质核因子抑制剂κB的水平,因此抑制促炎细胞因子的生产。^{9,62年,63年}

管理短链fructo-oligosaccharides,诱发大量的丁酸在结肠,显示增加粘膜隐窝高度和上皮细胞密度在新生儿的猪。^64年长期管理transgalacto-oligosaccharides也改变了人类结肠菌群发酵性的活动,从而导致更高水平的短链脂肪酸。³³

SCFAs也可以改变结肠生理通过减少结肠博士低腔的pH值可以抑制病原菌生长和活动,可以减少几个细菌酶的活动对肠道上皮细胞产生不利的影响。^19,32

减少结肠SCFA,尤其是丁酸盐,可能导致慢性结肠损伤。减少SCFA浓度UC患者结肠内腔的活动性疾病与正常人相比已被报道。^65年,66年这个建议减少SCFA与加州大学。然而,丁酸灌肠显示不同的结果在治疗UC的活跃。^60,67年

益生元的副作用

益生元具有极佳的安全记录。然而,他们已经与剂量依赖性症状腹痛、肠胀气,腹胀,腹泻。¹⁶

菊粉的殖民和安全系数增加沙门氏菌在盲肠的内容和增强的易位肠炎沙门氏菌血清型在大鼠尽管肠道乳酸杆菌和双歧杆菌的增殖。这种效应被正常化中和钙摄入量的老鼠。^68年,69年相比之下,奥斯曼等^70年显示减少肝脏细菌易位的葡聚糖硫酸酯钠(DSS)全身oligofructose喂养的大鼠结肠炎,而细菌易位是增加使用oligofructose、菊粉b .对象的DSM 15158。Mangell等^71年显示,乳杆菌299 v减少细菌易位在大鼠肝脏和肠系膜淋巴结,而益生元(燕麦片)并没有阻止。然而,增加细菌易位不是synbiotic-treated发现的患者(n= 72)相比安慰剂组患者选择性外科手术的病人。^72年综上所述,益生元在细菌易位的影响仍不清楚,进一步的研究是必要的。

益生元在实验性慢性肠道炎症

益生元的功效是广泛地研究在实验结肠炎模型(表5)。此外,这些模型提供了洞察可能参与了益生元的抗炎症作用的机制,支持其潜在作用人类炎症性肠病的治疗。我们强调以下结果。

DSS-induced结肠炎

DSS-induced结肠损伤模型中的口头菊粉减少结肠损伤,^73年而直肠菊粉或丁酸灌肠没有效果。抗性淀粉也减少DSS-induced结肠炎,而fructo-oligosaccharides没有改善。^74年减少炎症的DSS模型也显示山羊牛奶低聚糖(GMO)据Lara-Villoslada et al。^75年

Oligofructose和菊粉(OFI)单独或2b .对象菌株(DSM 15158和15159),婴儿粪便隔绝,有或没有OFI喂养在DSS-induced结肠炎大鼠14天。OFI单独或b .对象菌株有或没有OFI改善了DSS-induced急性结肠炎。^70年两项研究使用口服乳果糖的DSS模型大鼠每天两次(300 - 1000毫克/公斤)和TNBS鼠模型显示减少结肠炎症6到14天后,分别。这种效应摄入量有关。^76年,77年

温克勒等^78年报告疾病活动和降低结肠损伤小鼠模型。C57BL / 6小鼠结肠炎是DSS诱导的。安全系数连续19天每天两次治疗管理。管理的安全系数降低疾病活动指数、结肠隐窝的损失,在所有老鼠和组织学损伤。

TNBS-induced结肠炎

口服fructo-oligosaccharide是有效的在一个短期的研究hapten-induced结肠炎引起的三硝基苯磺酸(TNBS)。^79年在同一模型GMO显示减少炎症后4天的口服。活跃hexose-correlated化合物,菌丝体的产品准备食用担子菌类真菌和含有低聚糖,也显示疾病减少TNBS-induced结肠炎。^80年,81年相比之下,治疗galacto-oligosaccharides (GOS)没有影响,尽管增加肠道双歧杆菌,^82年表明增加这些细菌并不总是与保护。

在HLA-B27转基因大鼠结肠炎

益生元也一直在进行基因诱导慢性结肠炎。在HLA-B27转基因大鼠结肠炎症减少口服后菊粉和oligofructose 7周。⁵⁸Synbiotic鸡尾酒疗法与菊粉+益生菌,含有乳酸杆菌和双歧杆菌,也减少了在这些大鼠结肠炎。^83年

在il - 10 KO小鼠结肠炎

治疗il - 10基因敲除小鼠(KO)口服乳果糖治疗(0.06%,饮用水中wt /卷)4和8周显著减毒结肠损伤的发展。治疗结肠炎之前开始发展。^84年

总之,类似于益生菌,结果从实验结肠炎表明,并不是所有的益生元益生元是有益的。此外,保护作用取决于使用的结肠炎模型。

益生元在人类炎症性肠病

益生元

益生元的结果作为人类IBD只是新兴疗法(表6)。林赛等⁴⁸执行一个小型开放研究在10活跃ileocolonic CD患者使用15克/天oligofructose和菊粉(比70:30%)3周。这项研究显示,疾病活动显著减少,同时显著增加粘膜双歧杆菌,有趣的是,生命起源以前的治疗增加结肠树突状细胞表达il - 10, toll样受体(TLR) 2,和地,表明这些益生元先天粘膜免疫反应的影响。

小安慰剂对照研究报告2周的兼职影响oligofructose-enriched菊粉(1:1)19轻度至中度活跃的UC患者mesalamine也收到了3 g /的一天。本研究显示显著减少的粪便prebiotic-treated患者的炎性标记calprotectin 1星期后与安慰剂组相比,表明这些益生元能减少慢性肠道炎症。^85年

混乱等^86年执行一个交叉研究24慢性结肠切除术后pouchitis UC患者。菊粉的患者每天摄入24 g或安慰剂为3周。菊粉治疗导致减少内镜和组织学炎症。这种效应与增加肠道丁酸,pH值降低,减少的数量脆弱拟杆菌。

Synbiotics

一个特殊的角色授予synbiotics,赞成和益生元的组合。Synbiotics立即增加保护肠道细菌的数量,有一个间接影响益生元的刺激内源性保护肠道细菌。^87年Furrie等^88年进行了双盲随机对照研究18 UC患者。患者的组合双歧杆菌longum,加上oligofructose-enriched菊粉(1:1)为1个月。直肠活检之前和结束时收集治疗和粘膜免疫标记测量。治疗后减少内镜和微观synbiotic-treated患者结肠炎症与控制,伴随减少β-defensins mRNA, TNF-α,IL-1α。

这些积极的结果相比,随机对照试验在30 CD患者使用的混合物4乳酸细菌菌株(1010戊糖片球菌,1010年l . raffinolactis1010年l . paracasei1010年susp paracasei 19日l .杆菌2362)和4种不同的可发酵纤维(2.5 gβ-glucans, 2.5 g菊粉,2.5 g果胶和2.5 g抗性淀粉)并没有阻止内窥镜复发回盲肠的切除后24个月,与安慰剂相比,^89年虽然该研究可能是动力不足。

有益的益生元在其他医疗条件

益生元也报道有有利影响其它胃肠道疾病,如改善婴儿腹泻、传染性结肠炎,减少实验诱导结肠癌的风险,改善脂质代谢,增加钙的吸收,缓解便秘,改善食物过敏。^16,90年

结论

益生元和synbiotics成为有前途的保健品在各种医疗条件,包括炎症性肠病。益生元是很容易管理以来,便宜,而且缺乏重要的有毒副作用,他们可能成为一个有吸引力的替代或辅助标准治疗炎症性肠病。

益生元的保护机制的进一步理解和胃肠道间的互动,宿主的免疫系统,和肠道微生物区系将有助于确定哪些益生元或在IBD synbiotics可能是最有效的。未来的随机、安慰剂对照大型临床试验需要在我们可以实现益生元在IBD的标准医学医疗设备。

引用

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