丁酸利用结肠粘膜的炎性肠道疾病:传输缺陷

文摘

短链脂肪酸(SCFA),乙酸,丙酸,丁酸大肠主要由细菌发酵产生的未消化的多糖(膳食纤维)。¹在大多数动物物种,腔的短链脂肪酸浓度范围从80(远端结肠)140 mmol.kg⁻¹内容(近端结肠)。丁酸,平均浓度约10 - 20 mmol.kg⁻¹内容,^1,2在结肠粘膜最重要的生理效应,包括刺激黏液的分泌,增加血管流,能动性,钠和水的吸收。²众所周知,丁酸调节许多基因的转录抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)通过其能力的活动。³然而,这不是本文的重点。HDAC抑制由丁酸在原点的众多细胞丁酸盐的影响,如调节细胞增殖和分化,⁴上皮屏障,肠道上皮细胞的免疫功能。^{5,- - - - - -7}特别重要的,丁酸盐是主要的氧化colonocytes生长的基质。^{8,- - - - - -10}条件腔的丁酸水平降低,包括导流结肠炎,¹¹fiber-free饮食,¹²和无菌条件¹³导致代谢饥饿和结肠粘膜萎缩。因此,转移的治疗结肠炎通过灌溉SCFAs可以扭转粘膜异常与疾病有关。¹¹在炎症性肠病(IBD),即,ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD), several studies have reported that butyrate oxidation is decreased in the intestinal mucosa.^8,14,15相反,其他人的研究没有发现缺陷在IBD丁酸氧化。^9,16,17这些有争议的发现可能来自不同的方法或从肠道炎症的严重程度的差异。最近的数据表明,肠道炎症也会影响丁酸盐运输,因此其氧化。¹⁸

综述,简要描述已知或假定的丁酸盐的吸收机制和丁酸盐代谢的途径,我们分析数据丁酸氧化在正常和结肠发炎组织根据不同的模型和方法。根据最新数据,我们还讨论的丁酸盐运输缺乏公认的后果IBD患者,包括IBD-related结肠癌风险。

丁酸盐的吸收机制

在哺乳动物中,SCFA结肠上皮细胞吸收的快速和高效,在大鼠灌注95% - -99%被吸收实验。¹⁹短链脂肪酸的吸收速率在正常老鼠是220 - 720 mmol.day⁻¹。¹⁹前面建议paracellular运输丁酸实际上似乎是有限的。¹⁹描述了几种机制的丁酸盐吸收,但他们真正参与体内并非完全阐明。

而丁酸氧化的结肠粘膜可以使用同位素方法研究体内,^14,20.是不可能直接测量丁酸盐运输体内。执行这样一个测量,新陈代谢惰性丁酸调查表现出相同的动力学参数(即。K_米和V_马克斯)丁酸盐是必要的;第二,这个探针不能从上皮细胞分泌;第三,结肠上皮细胞需要收集在不同的时间间隔。然而,这些方法论问题尚未解决。因此,很难推断体外研究的结果真正发生在体内。然而,此后造成了特征描述的实验模型动力学SCFA运输在肠道上皮细胞,并识别转运蛋白抑制剂(参审查,请参阅。^21,22)。

在肠上皮细胞株体外实验

在人类肠道上皮癌细胞Caco2行^23,24在人类乳腺癌细胞系转染MDA-MB231,²⁵SCFA阴离子必须穿越colonocytes质膜的pH值,随温度而变的和Na⁺独立carrier-mediated阴离子交换过程。特定的载体蛋白参与这个过程被确认为monocarboxylate转运体1 (MCT1),哪些功能作为一个H⁺耦合的电中性的运输车辆。^23,24,26因此,减少MCT1表达式与肠上皮癌细胞核线HT-29 HCT116、丁酸和AA / C1导致减少吸收,确认MCT1丁酸盐运输的作用。²⁷

体外研究哺乳动物物种,包括人类

在哺乳动物中,丁酸盐运输首次利用豚鼠结肠段特征,²⁸老鼠,^29日和兔子^30.安装在美国腔。在这些实验中SCFA吸收的主要途径穿过肠粘膜被发现质子化了的SCFAs的非离子扩散。^{28,- - - - - -30.}然而,使用顶端和/或基底膜的老鼠^31日,32还是猪,^33,34远端结肠和豚鼠结肠段,³⁵其他作者发现丁酸和其他SCFAs通过carrier-mediated阴离子交换可以运输。^31日,32,35这些发现被证实在人类近端结肠管基底孤立³⁶或腔的³⁷膜囊泡。在后者,表明丁酸盐运输涉及SCFA / HCO换热器³⁶这是独立于Cl⁻/ HCO换热器和Na的存在⁺。³⁷然而,目前尚不清楚丁酸盐是直接经由这样的换热器,它没有被确认到目前为止,还是丁酸盐是由不同的运输功能与HCO运输车换热器。观察,在分离腔的膜囊泡从人类和猪结肠上皮,丁酸跨质膜运输colonocytes的pH值,随温度而变的和Na⁺独立的阴离子交换过程加强了第二个假设。³⁴特定的载体蛋白参与这个过程被确认为MCT1。³³MCT1也能够运输其他SCFAs,乙酸和丙酸等,以及其他一元羧酸,如丙酮酸和乳酸。³³

体外转染实验非洲爪蟾蜍光滑的卵母细胞

的模型非洲爪蟾蜍光滑的卵母细胞主要是用来描述丁酸盐运输体外。使用这个模型,Tamai et al²⁶首先表明MCT1参与carrier-mediated吸收的有机弱酸化合物,如乳酸。非洲爪蟾蜍光滑的卵母细胞的特性还允许电致高亲和性sodium-coupled monocarboxylate转运体1,SMCT1,也叫SLC5A8。^38,39SLC5A8是钠溶质同向转运基因家族的一员。当表达x光滑的卵母细胞、SLC5A8能够运输丁酸和其他SCFAs。^38,39Na⁺衬底stochiometry取决于运输monocarboxylate从4:1(丙酸为乳酸2:1)。⁴⁰然而,SLC5A8调解monocarboxylate运输能力的结肠上皮细胞还有待建立。

体内的表达丁酸盐转运蛋白在人类和啮齿动物

上述实验模型已清楚地表明,MCT1传输丁酸为结肠上皮细胞。然而,对于方法论的原因只有间接证据基于MCT1肠道上皮的表达谱表明,腔的丁酸盐可以通过MCT1运输体内。在生理结肠细胞腔的pH值(范围5.6 - -6.6),⁴¹SCFAs的主要形式是阴离子形式,不能用于简单扩散。因此,它似乎是显而易见的,在哺乳动物体内丁酸盐运输涉及carrier-mediated过程。间接证据表明腔的丁酸盐可以运输体内MCT1基于MCT1表达谱。

表达MCT1

人类的MCT1等离子体膜蛋白基因编码的45 kDa包含12α-helical跨膜域和C - N-termini位于细胞质中。⁴²在人类肠道,MCT1表达式是局限在结肠隐窝的上游地区。^43,44沿着人类消化道MCT1表达的特征表明,而非常低MCT1表达存在于小肠,结肠的表达增加,最大水平远端部分。⁴⁴MCT1表达的增加可能是结肠上皮细胞的特定响应丁酸盐,因为它已被证明在体外,在肠上皮癌细胞行Caco2和AA / C1,丁酸盐,但不是酯或丙酸,移植MCT1表达式通过提高基因转录。^45,46最近,马霍瓦尔德et al⁴⁷表明增加腔的丁酸盐生产的无菌鼠结肠,为了应对co-colonization 2细菌的肠道微生物区系,叫多形拟杆菌和真细菌rectale,明显与mRNA MCT1表达式。因此,upregulation MCT1的丁酸盐可以解释MCT1表达的模式,即更多的表达大肠(丁酸盐生产的主要网站)比在小肠。这些发现表明,在人类,丁酸盐可以调节自己的colonocytes运输。

极化表达不同的特定亚型在人类colonocytes被描述。⁴⁴已经推测MCT1,本地化的顶端膜领域,参与细胞腔的丁酸盐的吸收,而MCT4 MCT5,发现在基底膜域,可以参与流出丁酸浆膜侧(图1)。⁴⁴组织MCT1决定于它的极性与细胞表面糖蛋白CD147协会。⁴⁸有趣的是,MCT1蛋白表达减少过渡期间从正常到人类结肠恶性肿瘤,⁴⁹和实验抑制MC1表达深刻影响丁酸调节细胞增殖和分化。²⁷

图1

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丁酸β-oxidation colonocytes的线粒体途径。腔的丁酸盐阴离子形式下运输加上一个质子,从结肠内腔进入细胞溶质的colonocyte monocarboxylate转运体1 (MCT1)。^23,33丁酸盐然后运输通过MCT1或简单扩散到线粒体进行β-oxidation。2新生成的分子的乙酰辅酶a将产生2 ATP分子,或被代谢成通过β-酮体合成酶途径。MCT4 (MCT5 ?)被认为是参与流出的丁酸盐和其他SCFAs(乙酸、丙酸),酮体,或一元羧酸(丙酮酸、乳酸)通过基底外侧膜。⁴⁴

表达SLC5A8

尽管SLC5A8也已被证明能够运输monocarboxylates(包括SCFAs)x光滑的卵母细胞,其参与丁酸盐运输到colonocytes从未被报告过。SLC5A8 mRNA和蛋白表达在正常的人类结肠。^50,51SLC5A8已被确认为人类结肠假定的肿瘤抑制基因,其表达被甲基化沉默在人类结肠癌基因外显子1的CpG岛。⁴⁹SLC5A8 mRNA和蛋白表达在人类和小鼠结肠健康^43,50,51和蛋白质是本地化colonocyte顶端膜。^43,51SLC5A8信使rna也被检测到原位杂交或DNA微阵列的隐窝回肠末端和小鼠或大鼠远端结肠。^43,52与MCT1 SLC5A8表达在小鼠隐窝的底部。⁴³的发现SLC5A8表示colonocyte顶端膜,丁酸盐刺激钠吸收²强烈建议SLC5A8可能参与了体内肠道运输丁酸。⁵³然而,SLC5A8参与丁酸盐运输在正常结肠不太可能,考虑到低公里SLC5A8丁酸盐运输(50μM)。事实上,丁酸盐腔的浓度在正常结肠高得多,在毫克分子范围内,表明SLC5A8可以有一个更重要的作用比MCT1丁酸盐运输。相反,SLC5A8可以发挥重要作用在L -和D-lactate的肠道吸收⁴⁰由结肠微生物区系(200μmol.kg⁻¹。h⁻¹)。事实上,它已经表明,SLC5A8是唯一转运体参与Na-coupled乳酸在肾小管细胞运输。⁵⁴

在先前的研究结论,从来没有发现sodium-coupled丁酸盐运输在人类结肠细胞,^23,25SLC5A8调解的能力monocarboxylate运输在结肠上皮细胞还有待建立。最后,尽管在承运人识别最新进展,主要问题仍有待回答关于MCT1各自的角色和SLC5A8 SCFA交通的健康的肠道。因此,到目前为止,尽管SLC5A8被认为是一种肿瘤抑制基因,其在人类结肠上皮细胞转运体的作用仍有待调查。⁵³

丁酸新陈代谢健康和肠道粘膜发炎

丁酸盐腔的大肠吸收在很大程度上是由结肠上皮细胞代谢。²丁酸盐被认为是主要的老鼠和人类colonocytes ATP来源^2,9通过脂肪酸β-oxidation和线粒体三羧酸循环途径(图1)。事实上,丁酸盐占总耗氧量的-80% 70%老鼠colonocytes和抑制内源性燃料氧化82%。⁹克劳森和莫滕森¹⁰计算出丁酸氧化由上皮细胞与正常的人类结肠粘膜产生ATP比乙酸,丙酸,葡萄糖。同样,发现隔离大鼠结肠上皮细胞强烈氧化丁酸盐,和一定程度上的乙酸和丙酸。^55,56地区差异在丁酸氧化沿着正常的人类肠道也被报道。Roediger⁵⁷显示远端结肠有更高的能力比近端结肠氧化丁酸。相反,从人类空肠上皮细胞分离不能氧化丁酸。⁵⁷然而,其他研究使用粘膜^16,58或肠活检^59,60从健康受试者没有发现任何差异丁酸氧化率之间的不同部分结肠癌和小肠。

除了1研究colonocytes SCFA氧化动力学特征,⁵⁶大多数研究使用丁酸盐剂量测量稳态丁酸氧化能力低于5毫米,不一定反映生理浓度(10 - 20毫米)。^1,2这些研究的结果往往是有争议的,所以很难得出正常肠粘膜丁酸氧化率。这些差异在丁酸氧化测量可能取决于所使用的方法,在模型(细胞系、孤立colonocytes粘膜,活检,体内的方法),在放射性源(浓度和特定的活动),以及结果表达(μmoles有限公司₂每干重的组织或细胞或每毫克的蛋白质含量)(表1)。例如,丁酸氧化动力学研究报告公里1.73±0.19μmol.min的价值⁻¹。g⁻¹在人类粘膜湿重,大概是19 - 22日倍在孤立的人类colonocytesμmol.min(公里= 0.09±0.01⁻¹。g⁻¹湿重)。^10,58一个伟大intersample可变性丁酸氧化时获得量化肠活检。⁵⁹此外,丁酸盐氧化的结肠粘膜可以研究体内使用放射性或稳定的同位素,也就是说,¹⁴C或¹³分别C-labeled丁酸盐^14,20.(表1)。在窝本田等的研究,¹⁴的¹⁴C-labeled丁酸盐是通过直肠注入灌肠和呼吸的生产¹⁴有限公司₂然后测量超过6小时。结肠粘膜丁酸氧化的结果表示为服用剂量的百分比,而不是一个绝对的价值。因此,研究不允许知道实际利率由结肠上皮丁酸氧化。然而,这种研究是允许的利益比较,通过相同的实验中,在给定的时间和丁酸结肠氧化率之间的不同组的主题,例如,健康或IBD的主题。

表1

丁酸氧化率测量在不同的实验条件在正常结肠粘膜发炎

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丁酸氧化率测量在不同的实验条件在正常结肠粘膜发炎

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表1

(继续)

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大约30年前,Roediger⁸是第一个表明一个能源缺乏的状态肠道粘膜可以在加州大学的起源。在研究丁酸氧化率降低了50%,colonocytes隔绝UC患者与健康受试者相比。大量研究证明,丁酸氧化在UC患者和减少实验结肠炎动物模型。^{8,14,15,59,60,63年}此外,类似的缺陷在观察丁酸氧化CD。¹⁵相反,其他人的研究没有发现缺陷在IBD患者丁酸氧化。^{10,16,17,20.,57}这些明显的矛盾的结果可能是由于粘膜的炎症状态。在大多数研究综述,没有丁酸氧化缺陷通常是发现在使用内窥镜的正常粘膜静止的病人,而丁酸氧化缺陷主要是观察粘膜发炎的活动性疾病患者。这些数据表明,肠道炎症的程度应该更准确地定义为测量炎症的分子参数,如促炎细胞因子。事实上,我们和其他明显表明,使用内窥镜noninflamed肠粘膜的炎症性肠病病人产生促炎细胞因子水平高于正常粘膜的健康受试者。^{18,64年,65年}然而,丁酸氧化不是静止IBD患者受损的强烈表明,丁酸氧化缺陷并不是一个主要的缺陷。因此,在小鼠全身的葡聚糖硫酸酯钠(DSS)结肠炎、丁酸氧化受损只有经过6天的DSS治疗。^63年

总的来说,有令人信服的证据表明丁酸氧化不足是肠道炎症的结果而非炎症性肠病的诱发因素。

假定在IBD丁酸氧化机制缺乏

假定的机制导致的减少丁酸氧化在肠道炎症可能包括β-oxidation本身的缺陷,腔的化合物丁酸干扰新陈代谢,腔的丁酸盐浓度和pH值的变化,以及缺陷丁酸盐运输。

丁酸氧化途径的缺陷

抑制丁酸β-oxidation第一次被认为是主要的事件导致肠道炎症。⁸假设是持续的“能量不足”这一事实的直肠滴注法的脂肪酸氧化抑制剂特定步骤的老鼠可以复制溃疡性结肠炎的临床和组织学特征。^66年此外,发现,在UC患者,只有丁酸(但不是葡萄糖和谷氨酰胺)氧化却降低了^58,59维持的假说丁酸氧化途径的改变。最近,桑塔等^67年报道说,线粒体的活性乙酰乙酰基硫解酶缺陷在UC患者,独立于疾病的严重程度和程度的炎症。作者认为,这一缺陷与自由基浓度的增加肠道上皮细胞的线粒体。^67年然而,艾伦et al^68年没有发现任何实质性缺陷的酶活性β-oxidation通路的粘膜静止UC患者。没有数据CD。因此,很可能一些酶的活性的丁酸β-oxidation通路在加州大学却降低了,但是,到目前为止,没有证据表明这一缺陷之间的因果联系和疾病的发作。

腔的化合物丁酸干扰新陈代谢

可能作用减少形式的硫、硫化氢(硫氢化钠)、钠等提出了丁酸氧化的抑制作用。腔的硫化物可能由硫酸盐还原细菌产生,已报道的数量更大的UC患者结肠相比控制。^69年在结肠上皮细胞从老鼠或HT-29分离细胞,硫氢化钠抑制丁酸氧化^70年,71年可能通过抑制丁酰酰coa脱氢酶,这是一个关键酶的丁酸β-oxidation途径。^72年,73年然而,由于硫化抑制丁酸和谷氨酰胺氧化效率HT-29细胞相似,^74年不太可能丁酰酰coa脱氢酶可能是唯一的酶抑制硫化。氨是另一个腔的化合物可以影响丁酸β-oxidation。在猪和鼠colonocytes,腔的氨的浓度(毫克分子),如发现在正常结肠,被证明抑制净酮体和有限公司₂生产从丁酸。^75年,76年然而,丁酸盐氧化的损伤引起氨从未被描述在炎症性肠病。

在丁酸氧化硫化物和氨的影响已经完全证明了体外,从未被证实体内。因此,假定的腔的化合物参与炎症性肠病的发病机制仍有待调查。

腔的丁酸盐浓度和pH值的变化

以前的研究已经表明粪便SCFAs浓度下降的严重形式的加州大学,与静止和轻微的疾病。^77年儿童与加州大学和CD, Treem et al^78年报道了粪便的丁酸盐浓度,但同年龄组相比,醋酸浓度降低。举起和莫滕森^79年没有发现SCFA粪便浓度之间的相关性和本地化或活动的肠道炎症在加州大学或CD。总的来说,这些研究的结果是矛盾的,不允许得出结论丁酸盐浓度的变化在IBD患者的结肠内腔活跃。

腔的结肠pH值在炎症性肠病的报道变化也有争议(评论,看到裁判。80)。虽然一些研究报道低粪便或盲肠的pH值在严重的溃疡性结肠炎或CD,^{77年,81年,82年}其他人^83年,84年没有发现任何活跃的IBD中结肠pH值的变化。

因此,它似乎不太可能,腔的丁酸盐浓度和pH值的变化可能会影响在IBD丁酸氧化。这些结论是特别重要的关于最近公布的数据在IBD对肠道菌群的变化。事实上,butyrate-producing细菌(评论,看到裁判。^85年)的leptum梭状芽胞杆菌集团成员的厚壁菌门,发现降低微生物群的IBD患者。^{86年,- - - - - -88年}因此,细胞腔的丁酸浓度IBD患者预计将下降。然而,正如上面报道的,腔的丁酸浓度已报告增加了^78年或不变^79年在炎症性肠病病人。因此,butyrate-producing肠道微生物区系的变化可能影响结肠粘膜内稳态丁酸的独立。这是最近的数据显示,所示Faecalibacterium prausnitzii细菌的丰度在IBD患者减少,^88年,89年有抗炎性质通过butyrate-independent机制。^88年毫无疑问,增加了解肠道微生物群代表一个最有前途的挑战在炎症性肠病的基础和临床研究,尤其是丁酸盐代谢领域的。

缺陷在丁酸盐运输

最后,减少丁酸氧化会导致减少的丁酸盐可用性colonocytes通过运输的缺陷。HT-29细胞,治疗有两个促炎细胞因子,肿瘤坏死因子-α(TNF) -αinterferon-γ,存在剂量依赖的相关性会使MCT1 mRNA和蛋白表达。¹⁸的重要性,与减少差别MCT1对这些丁酸盐吸收和随后的氧化。¹⁸MCT1表达最近发现强烈表达下调在IBD患者的肠道粘膜,¹⁸加强丁酸盐运输缺乏IBD的假说。按照体外数据显示剂量依赖性降低MCT1的细胞因子,downregulation MCT1是与炎症在IBD的强度密切相关。事实上,MCT1 mRNA表达与肠活检IL-1βmRNA表达负相关与发炎,noninflamed和正常黏膜。¹⁸在一起,这些数据清楚地表明,强度之间存在负相关的炎症和MCT1表达式和丁酸氧化的肠道粘膜。这些结果符合事实,丁酸氧化率在肠道上皮细胞孤立静止UC患者结肠黏膜的处于中级水平之间的利率以UC患者的健康受试者和活跃。⁸

不同的观察似乎表明MCT1表达在人类肠道与上皮细胞氧化丁酸盐的能力。首先,远端结肠丁酸氧化能力高于近端结肠,⁵⁶而MCT1较高的表达比近端结肠远端。⁴⁴相反,人类空肠上皮细胞分离,MCT1很难检测到,⁴⁴不能够氧化丁酸。⁵⁷

它可以得出结论:丁酸氧化损伤的观察在IBD应该考虑的结果减少MCT1-mediated丁酸盐吸收,增强丁酸氧化不足IBD的命题并不是一个主要的缺陷。^8,14,62年有趣的是,窝本田等¹⁴此前报道称,UC患者活跃,接受直肠滴注法¹⁴C-butyrate来评估他们的结肠粘膜丁酸氧化的能力,不仅较低¹⁴有限公司₂生产(即呼吸。,a lower butyrate oxidation), but also had higher levels of¹⁴C-butyrate粪便,而静止的加州大学和健康的话题。根据上述数据,¹⁸越高¹⁴C-butyrate粪便浓度活跃UC患者可能与减少结肠粘膜由于丁酸盐吸收的减少发炎结肠上皮MCT1表达式。

然而,当只有一个研究显示缺陷的存在在IBD MCT1-mediated丁酸盐运输中,还需要进一步的研究来证实这些数据。此外,体外研究将需要更好的理解细胞因子诱导的。差别MCT1对这些所涉及的信号通路

对炎症性肠病病人丁酸交通不足的后果

丁酸在UC患者灌肠

体内,它可以预测的第一个后果减少细胞内水平的丁酸氧化代谢饥饿和粘膜萎缩^90年在加州大学。基于假设丁酸缺陷可以在加州大学的发病机制中发挥作用,开放试验进行测试的有效性丁酸灌肠治疗远端加州大学。^91年,92年尽管有前景的结果,临床随机安慰剂对照临床试验的患者积极的远端加州大学^93年,94年没有证实的临床和组织学疗效丁酸盐或其他SCFA灌肠中观察到以前打开试验。^91年,92年然而,短链脂肪酸和丁酸灌肠剂被发现有效子集的UC患者。^94年减少MCT1表达式,它直接与结肠粘膜的炎症的程度,可以解释不同的反应治疗。由于丁酸盐吸收和氧化与MCT1上皮表达,丁酸灌肠的治疗效果应该更好的温和形式的加州大学。迫切需要建立一个临床试验丁酸功效和MCT1表达之间的联系。

IBD-related结肠直肠癌

现在良好的,长期的炎症性肠病与结直肠腺癌的风险增加相关。^95年炎症,特别是通过NF-κB信号通路,已被证明有助于肿瘤发生在小鼠模型通过抑制细胞凋亡,增加上皮细胞增殖。^96年,97年MCT1表达减少肠道上皮细胞系的体外,降低了细胞内的可用性的丁酸,不仅会影响其氧化,而且其监管影响细胞增殖,分化,细胞凋亡和炎症。^{4,64年,98年,99年}事实上,袖口等²⁷表明沉默MCT1表达式与核结肠上皮细胞减少丁酸盐吸收,因此,丁酸诱导细胞循环逮捕和分化。虽然这并没有被证实,很可能减少丁酸胞内可用性将改变其对组蛋白乙酰化作用的影响和调节基因表达。^3,7

这些发现表明,减少MCT1表达可能会减少丁酸盐调控的结肠组织内稳态。抑制的growth-inhibitory丁酸对结肠上皮癌细胞的影响可能导致结直肠癌的风险发展。在这种背景下,有趣的是,逐步减少MCT1表达式在过渡从正常到恶性肿瘤是人类结肠组织中观察到。⁴⁹我们已经观察到(unpubl Segain et al。在MCT1差别数据)对这些基因的表达在IBD-related结直肠癌多戏剧性的IBD患者的黏膜发炎。此外,类似的减少SLC5A8表达式,另丁酸运输车,是人类结肠直肠肿瘤中观察到。⁵¹SLC5A8基因的表达,这被认为是一个潜在的人类结肠肿瘤抑制基因,^38,50,51由甲基化在结直肠癌压抑。⁵⁰根据其肿瘤抑制作用,它也表明,SLC5A8刺激乳腺癌细胞的凋亡可能通过丙酮酸的吸收(从血液流动)^{One hundred.}从结肠或丁酸(腔)⁵³进入细胞。因此,镇压SLC5A8在结直肠癌细胞抑制丙酮酸、丁酸的凋亡效应。⁵³丁酸盐摄入的减少结肠上皮细胞也可以减少对NF-κB激活的抑制作用,^64年,99年从而提高NF-κB-driven肿瘤发生。^96年,97年还有待确定SLC5A8表达式是否可以在肠道炎症有所下降。

此外,兰伯特等⁴⁹显示结肠MCT1大幅下降表达式在过渡从正常到恶性肿瘤与葡萄糖转运体的感应,GLUT1。这些数据与代谢相关开关观察结肠癌表现出低水平的脂肪酸和酮体利用和糖酵解表型。^101年另外,在化学诱导结肠致癌作用的一种啮齿动物模型,Zhang et al^102年表明丁酸盐代谢是抑郁colonocytes在肿瘤发生的过程。转运蛋白的表达变化的能源(即。,丁酸盐和glucose) may reflect a metabolic switch of the colonocyte. Accordingly, it was demonstrated that the decrease of butyrate oxidation in HT-29 cells through the reduction of MCT1 expression with siRNA is also associated with an increase of GLUT1 expression and glucose oxidation.¹⁸相反,葡萄糖被发现一个强大的丁酸氧化抑制剂在HT-29细胞,表明复杂的代谢之间的相互作用这两个基板。^103年有趣的是,MCT1表达的减少发炎活检与高亲和性的upregulation葡萄糖转运体GLUT1。¹⁸这与之前的研究一致表明,在结肠活检的IBD患者减少丁酸氧化与增强葡萄糖氧化。⁸同样,相应减少丁酸氧化和葡萄糖氧化被发现增加colonocytes DSS-induced结肠炎的老鼠。^63年总的来说,这些数据表明,炎症可以诱发代谢从丁酸葡萄糖,这可能影响细胞死亡之间的平衡和扩散。

结论

急性肠道炎症明显与丁酸氧化缺陷有关。丁酸氧化率的降低在IBD患者的肠黏膜发炎有关的减少结肠丁酸盐转运体的表达MCT1,因此,丁酸盐运输。自从减少结肠MCT1表达式是粘膜炎症的结果,丁酸氧化缺陷在炎症性肠病不是一个主要缺陷。的差别的后果对这些MCT1-mediated丁酸盐运输引起的炎症减少细胞内的丁酸盐水平,因此,发挥监管作用的丁酸盐的过程中维护结肠上皮细胞内稳态的。同时,肠道炎症刺激的表达GLUT1运输车,colonocytes葡萄糖的利用率。因此,炎症可以诱发从丁酸在colonocytes葡萄糖作为能量来源,可能会影响细胞死亡之间的平衡和扩散。类似的开关在丁酸盐/葡萄糖利用率^101年MCT1 / GLUT1和表达式⁴⁹描述在colonocytes致癌过程。因此,这在结肠上皮细胞代谢开关可能的众多因素之一,炎症导致结直肠癌的风险长期炎症性肠病。

最近提议SLC5A8运输车,在结肠癌,表达下调可能有用的预后价值。⁵¹事实上,高表达水平的SMCT生存与结肠癌有关。未来的研究需要确定MCT1,与GLUT1协会,有可能被用作标记长期IBD的结直肠癌的风险。

引用

作者指出