影响免疫反应的免疫抑制肺炎球菌疫苗在炎症性肠病:一种前瞻性研究

文摘

背景

因为免疫调制剂和抗肿瘤坏死因子(TNF)特工正越来越多地用于治疗炎症性肠病(IBD),建议管理antipneumococcal接种疫苗预防机会性肺炎。有证据表明,伴随免疫抑制可能影响疫苗的免疫反应。我们旨在评估响应率,接种肺炎球菌疫苗在四个不同的治疗组(mesalamine,硫唑嘌呤,英夫利昔单抗,英夫利昔单抗加硫唑嘌呤)。

方法

96年,IBD患者(54克罗恩氏病;42与溃疡性结肠炎)23-valent多糖肺炎球菌疫苗接种(PSV-23)。antipneumococcal抗体的水平测量,至少前3周后接种疫苗。受损的免疫抑制的反应率和风险因素。患者mesalamine作为对照组。

结果

病人注射英夫利昔单抗或组合免疫抑制治疗的反应率有显著降低疫苗接种(分别为57.6%和62.5%)相比,mesalamine组(88.6%;P对于比较p < 0.05)。咪唑硫嘌呤单不影响接种疫苗的反应率(78.9%;P= 0.43 vs mesalamine集团)。的意思是接种疫苗后抗体滴度显著降低比控制在英夫利昔单抗或联合免疫抑制的病人(P< 0.05)。与英夫利昔单抗免疫抑制或联合治疗显著降低对疫苗接种的可能性(比值比(或)= 0.17,95%可信区间(CI) 0.04 - -0.64,P= 0.009,= 0.21,95% CI 0.05 - -0.91,P分别为= 0.038)。肺炎球菌疫苗普遍安全,耐受性良好。

结论

Anti-TNF疗法单独或结合咪唑硫嘌呤削弱了对肺炎球菌疫苗接种IBD患者。所有IBD患者应该接种疫苗前anti-TNF疗法。

克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)形式的慢性炎症性肠病(IBD)。他们两人分享某些致病特征由于潜在的促炎细胞因子和免疫系统机制,积极参与引发和维持肠道慢性炎症。^1,2最近欧洲指南建议使用类固醇治疗的首选方法CD,以及表明早期引入免疫调制剂或生物制剂,如抗肿瘤坏死因子(TNF)以减少长期使用类固醇和复发的情况。³代替类固醇,咪唑硫嘌呤和英夫利昔单抗的结合似乎比免疫抑制单一疗法更有效提高患者的治疗反应的机会积极的CD。⁴

长期和持续的药理免疫抑制患者的炎症性肠病可能导致一些不良事件,特别是机会性感染的风险增加,甚至可以是致命的。⁵细菌、病毒和真菌感染可以有潜在危险的过程中免疫抑制,而准确的筛查,足够的预防,和严格的随访是必要的。

最近的欧洲和北美的指导方针的预防和治疗机会性感染强烈推荐疫苗接种可能严重的传染性病原体,如流感、肺炎球菌,乙型肝炎病毒(HBV)。^6,7,链球菌引起的肺炎例如:社区获得性肺炎的最常见原因,每年造成500000例肺炎在美国。⁸在健康成年人感染这个特定的唯一独立的危险因素是缺乏免疫接种。⁹然而,免疫功能低下的患者的风险增加发展中肺炎球菌肺炎,这可能会导致高达25%的致命感染慢性免疫介导性疾病患者需要长期的免疫抑制。^10,11重要的是,有一个风险的增加在IBD患者和预防肺炎球菌肺炎疫苗接种是强烈推荐。¹²疫苗接种应尽早完成,随着机会性感染的风险增加后的第一年药理免疫抑制。¹³尽管这个建议,但一项研究显示,只有9%的IBD患者获得接种肺炎球菌疫苗。¹⁴

高达98%的肺炎链球菌血清型引起肺炎在工业化世界中包含PSV-23疫苗,从而导致高速率接种疫苗预防肺炎的患者。¹⁵即使它不会导致T-cell-mediated或记忆反应,疫苗诱发anticapsular多糖抗体效价高的生产保持稳定,因此保护至少5年。¹⁶肺炎球菌疫苗接种后免疫水平在一个健康的人口(包括儿童和成人)范围从89%到-96%。¹⁶疫苗免疫抑制的条件下是不可能有效,作为减少特定抗体的免疫反应会影响生产。例如,Melmed et al¹⁷显示,联合免疫抑制损害PSV-23疫苗的反应。这项研究调查了应对疫苗接种不同血清型的链球菌引起的肺炎三组患者:健康对照组,nonimmunosuppressed IBD的患者,并与IBD免疫抑制患者,但没有执行任何有关不同免疫抑制剂治疗的亚组分析。相比之下,研究类风湿性关节炎患者与PSV-23 adalimumab接种,接种疫苗相比,他们对疫苗的反应没有显示出差异来控制个体。¹⁸因此,免疫抑制治疗的反应的影响,接种肺炎球菌疫苗仍然是有争议的。因此本研究评估响应PSV-23疫苗在IBD患者服用不同的免疫抑制治疗。

患者和方法

研究设计和人口

这是一个前瞻性单中心研究。共有96个连续的病人患有炎症性肠病(54和CD, 42与加州大学;55岁男性,41岁女性)进入学习和持续到完成。只有患者明确诊断UC或CD超过6个月了。临床疾病活动水平是评估使用Harvey-Bradshaw指数(HBI) CD¹⁹并为加州大学“梅奥诊所”的得分。^20.没有内镜研究评估疾病活动的要求。只有一个CD患者在研究期间活动性疾病;其他53个患者疾病不活跃,定义为HBI < 5分。UC患者,9例患者有活动性疾病,定义为一个“梅”的得分> 1,32名患者疾病不活跃。疾病的特点是使用CD和加州大学的蒙特利尔分类记录。²¹

考虑可用的数据在文献中,预期响应率为IBD患者免疫抑制治疗,和炎症性肠病受试者接受免疫抑制治疗(分成三个相等的分组人口根据他们特定的治疗)分别为80%和40%,分别。¹⁷实现权力片面α为0.05 80%,每组15例。我们预计至少20%的辍学率,因此旨在招募至少每组18例。

整个研究人群分为四组:A组包括患者接受治疗mesalamine或为任何免疫抑制,天真的认为对照组(n= 35);B组患者接受治疗包括thiopurines (n咪唑硫嘌呤= 19日(2 - 2.5毫克/公斤)基线前至少24周);与生物单一疗法(包括C组患者接受治疗n= 26日,英夫利昔单抗(5毫克/公斤)开始前至少16周基线访问);和D组包括联合免疫抑制患者(n= 16,英夫利昔单抗(5毫克/公斤)+咪唑硫嘌呤(2 - 2.5毫克/公斤),开始前至少24周基线)。疑似IBD患者或与新诊断炎症性肠病(少于6个月)被排除在研究,以及禁忌症患者肺炎的疫苗或以前的病史。

疫苗管理和收集的样本

一个基线血清样本收集和患者肌内注射接种一个Pneumovax PSV-23(商标名)在三角肌地区。至少3周后返回的疫苗接种的病人postvaccine血液样本的采集,与基线之间的最大允许时间和postvaccination样本收集的180天。

肺炎球菌抗体测定

血清样本收集使用4毫升猫管(猫Ingenieurburo拉链,Staufen im Breisgau,德国)。对于每个病人,两个血样在基线和两个后接种疫苗。样品在2300 rpm立即离心10分钟(离心机5810 R,埃普多夫,德国汉堡)。血清稀释1:1000使用VaccZyme卡式肺囊虫肺炎样本稀释剂(英国伯明翰结合位点组),然后分发到井和孵化30分钟(20°C)。接下来,样本和卡式肺囊虫肺炎洗了三次清洗缓冲(250 - 350μL)使用一个自动档板(结合位点组)和100μL共轭抗体被分发到每个好和孵化30分钟(20°C)。井上面再次清洗,然后使用一个免疫测定anti-PCP IgG抗体绑定测量工具。(结合位点组)总之,100μL三甲衬底被添加到每个好,孵化30分钟(20°C)在黑暗中。孵化后,100μL“停止”的解决方案是添加到每个好,光学密度水平立即阅读450海里的酶联免疫吸附试验(ELISA)标。为了确保试验的有效性,免疫测定的质量控制标准工具包被严格遵守。肺炎球菌抗体滴度测定通过绘制样品的平均光密度对免疫测定工具包提供的校准曲线,并自动计算与适当的软件(SoftMax Pro,分子器件、桑尼维尔CA)。 Results are expressed in μg/mL.

应对疫苗接种和安全评估

足够应对PSV-23接种疫苗被认为是至少增加2倍antipneumococcal抗体的血清与基线相比。¹⁷不良事件相关的疫苗记录电话72小时后接种疫苗和经常在最后研究访问,以及新的IBD疫苗接种后的耀斑。每一个报告不良事件被确认为不相关,可能是相关的,或与之相关的疫苗。

统计分析

执行统计分析用逻辑回归对疫苗接种的依赖变量和性别,年龄,基线抗体效价,基线和postvaccination评估之间的时间间隔,形式的疗法作为独立的变量。主要分析响应率PSV-23疫苗接种疫苗之后发现至少3周的各学习小组使用确切概率法进行。意味着肺炎球菌抗体滴度在不同组之间比较之前和之后的疫苗接种是使用Wilcoxon执行的测试。被定义为统计意义P< 0.05。

道德的考虑

这项协议是经当地伦理委员会批准。所有患者了解接种疫苗的好处和风险。患者也了解研究协议并签署书面知情同意的形式。

结果

基线特征

该研究包括96例,每服用一剂PSV-23肌内注射。中间间隔基线血液样本收集和postvaccination血液样本收集57天(范围21 - 149天)。患者的基线特征所示表1。

没有统计人口和基线特征的差异被发现在UC患者的子组。

疫苗接种反应

完成的研究中,88.6%(31/35)的患者在对照组(接受mesalamine)显示一个适当的响应与PSV-23接种疫苗。患者接受治疗的用药,78.9%(15/19)对疫苗接种比例为57.7%(15/26)的患者在英夫利昔单抗,而62.5%(10/16)的处理结合回应PSV-23疫苗免疫抑制治疗。疫苗反应率没有显著差异被发现时比较对照组和用药组(P= 0.43)。相比之下,英夫利昔单抗的疫苗反应率和联合治疗组与对照组相比显著降低(P= 0.008,P分别为= 0.02)(图1)。

考虑antipneumococcal抗体的量存在于血液样本参加基线研究结束,而对照组的患者在抗体效价增加了5.71倍。患者的用药,提高抗体效价是3.25倍高于基线,而在与英夫利昔单抗或联合免疫抑制治疗的患者有增加抗体效价的2.69和2.84倍,分别为(图2)。没有统计上显著的差异方面的组织基线抗体滴度,但有一个统计上的显著差异水平的肺炎球菌抗体postvaccination (P= 0.02)之间的免疫抑制病人和控制个体。

根据单变量分析,治疗的类型(没有免疫抑制,咪唑硫嘌呤、英夫利昔单抗或联合免疫抑制)是唯一的变量影响与PSV-23接受疫苗接种,优势比(或)为4.01(95%可信区间(CI) 1.30 - -11.62,P= 0.01)。基线抗体效价,这两个样本集合之间的时间间隔,IBD的活动水平不影响接受疫苗接种(支持表1)。

IBD患者比较控制个人和所有被管理任何类型的免疫抑制治疗显示,患者明显减少接种反应的可能性PSV-23药理过程中免疫抑制(或= 0.24,95% CI 0.07 - -0.78,P= 0.018)。处理类型的逻辑回归分析表明,咪唑硫嘌呤并没有影响疫苗接种的响应与控制(或= 0.48,95% CI 0.10 - -0.82,P= 0.34),而英夫利昔单抗(或= 0.17,95% CI 0.04 - -0.64,P= 0.009)和英夫利昔单抗和咪唑硫嘌呤(或= 0.21,95% CI 0.05 - -0.91,P= 0.038)显著减少接种反应PSV-23(支持表2)。

安全

无严重不良事件记录在研究过程中,只有两个轻微的不良事件报告。英夫利昔单抗组中,一个病人有短暂的轻微体温过高,在24小时内完全解决,人在注射部位出现的充血,几个小时内解决。没有其他不良事件报告。

讨论

到目前为止,这是最大的研究调查的影响免疫抑制反应的肺炎球菌疫苗接种PSV-23 IBD患者。使用anti-TNF单在免疫抑制的情况下,我们发现显著降低利率的应对疫苗接种IBD患者接受英夫利昔单抗。这是与Melmed等协议,¹⁷了一个重要障碍患者应对疫苗接种在18英夫利昔单抗和两个adalimumab患者。不同,另一项研究关于类风湿性关节炎(RA)患者没有发现差异adalimumab患者应对疫苗或安慰剂。¹⁸相比anti-TNF生物疗法的治疗效果观察,治疗thiopurine单独用药并不影响对肺炎球菌疫苗接种。这个结果符合Dotan等的研究,²²这发现疫苗接种反应没有明显受损患者36与thiopurines IBD治疗。

除了英夫利昔单抗治疗的显著影响,我们的研究也表明,免疫抑制与英夫利昔单抗和咪唑硫嘌呤结合显著削弱响应与PSV-23接种疫苗。这是在协议与Melmed et al¹⁷和其他各种研究各种不同类型的疫苗接种IBD患者和其他慢性免疫介导的疾病。例如,也观察到类似的结果在一个前瞻性研究调查接种流感疫苗,英夫利昔单抗的结合和免疫调制剂不良反应的风险增加在儿科人口接种IBD的患者,²³和免疫抑制剂通常可以推迟应对疫苗接种后6个月。²⁴也我们的发现与研究的结果一致,接种肺炎球菌疫苗在RA患者治疗anti-TNF和甲氨蝶呤,尽管甲氨蝶呤似乎接种疫苗的不良反应的主要原因,研究。²⁵不幸的是,其他研究接种肺炎球菌疫苗在RA患者接受英夫利昔单抗和/或甲氨蝶呤没有证实这些结果。^26,27虽然我们的病人人口大,我们没有评估甲氨蝶呤的角色在应对疫苗接种在这项研究中,进一步研究甲氨蝶呤结合英夫利昔单抗是否会影响炎症性肠病病人的反应需要接种肺炎球菌疫苗。

我们的研究有一些局限性。首先,没有参加加州大学联合免疫抑制患者的研究。第二,为不同的肺炎链球菌血清型抗体没有测量,只有一个总体肺炎球菌抗体效价。第三,我们没有参加健康控制人口;然而,响应率与PSV-23疫苗接种mesalamine组大致类似于之前报道没有炎症性肠病的患者。¹⁷最后,在患者接受英夫利昔单抗或免疫抑制,我们无法调查药物含量的影响和人类antichimeric抗体(HACA)水平在接种疫苗的免疫反应没有收集这些信息。这将需要进一步调查。总之,由于机会性感染的高风险,需要免疫抑制治疗IBD患者应该接种肺炎球菌肺炎、推荐出版的指导方针。⁶考虑到基线之间的平均时间间隔和postvaccine评估在我们的研究中,疫苗接种应在诊断时或者至少8周开始前反TNF-α疗法。对于那些已经接受免疫抑制治疗的患者和/或无法应对,接种肺炎球菌疫苗,进一步调查的方法提高免疫抗肺炎链球菌感染是必需的。

确认

我们感谢Francesco Minuti支持统计分析和莎拉•德拉鲁博士编辑支持。

引用

作者指出