介绍

心血管疾病(CVD)是全球死亡的主要原因，占美国死亡人数的三分之一[1]。尽管在20世纪后期，发达国家已观察到心血管疾病死亡率的显著下降[2，3.]由于公共卫生和医疗保健的改善，心血管疾病在低收入和中等收入国家的负担仍然很高，全球四分之三以上的心血管疾病死亡都发生在这些国家[4]。与心血管疾病相关的饮食和生活方式的危险因素包括吸烟、缺乏运动、肥胖、糖尿病、血脂异常和高血压。然而，最近心血管疾病死亡率的下降有被肥胖患病率的增加逆转的危险。自20世纪80年代以来，全世界的肥胖患病率翻了一番，最近的全球数据表明，目前全球范围内，除撒哈拉以南非洲和亚洲部分地区外，所有地区的超重人数都超过体重不足人数[5]。展望未来，仅在英国，预计到2050年，60%的男性和50%的女性将会肥胖。6]。发达国家目前和持续的肥胖负担以及低收入和中等收入国家的新负担对CVD死亡率的持续下降构成了重大挑战。

代谢健康及其与心血管疾病风险的联系的一个新兴兴趣领域是肠道微生物组。高通量宏基因组技术的出现促进了对肠道微生物组在CVD风险中的作用的新见解[7]。重要的是，对于微生物介导的代谢物产生的因果途径的机制见解正在出现，这些代谢物对代谢健康和心血管疾病风险既有有益的影响，也有有害的影响[8]。例如，微生物介导的三甲胺生产和随后的三甲胺n -氧化物(TMAO)的肝脏修饰已成为CVD的一个强有力的微生物介导的危险因素[9，10，11]。最近的粪便微生物移植工作表明，三甲氧化三甲胺的产生可以通过针对肠道微生物群进行修改[12•]强调了肠道微生物组作为可修改的治疗靶点的潜力。通过饮食、生物或异种生物方法调节肠道微生物组活性的可能性使这一“器官”成为一系列宿主健康结果的有吸引力的目标，具有具有成本效益的个人和人群规模干预的潜力。肠道微生物组的主要功能是处理从小肠排出的未消化物质，包括未消化的膳食成分和由宿主分泌到肠道(仍未消化)的物质，包括胰腺分泌物、胆汁酸、黏蛋白和通过正常肠道内容物通道从小肠脱落的物质。在代谢健康中具有重要生物学意义的是膳食纤维的作用及其被肠道微生物群分解的主要产物短链脂肪酸(SCFA)。

短链脂肪酸的形成及其在人体健康中的主要功能

最近的一些流行病学研究强调了膳食纤维摄入量与心血管疾病危险因素之间的负相关[13，14，15，16，17，18]。不可消化碳水化合物(NDC)是膳食纤维的重要组成部分，短链脂肪酸(SCFA)是不可消化碳水化合物在大肠内糖解发酵的主要产物。乙酸、丙酸和丁酸是主要的短链脂肪酸产品，它们以大约60:20:20的摩尔比产生，在肠道内的总浓度超过100毫米，尽管循环浓度要低得多，尤其是丙酸和丁酸[19]。糖水解发酵和蛋白水解发酵之间的平衡主要与膳食摄入量和NDC对微生物群的可利用性有关。在精巧的工作中，饮食转换实验已经证明了与饮食中的蛋白质、脂肪和NDC(膳食纤维)含量相关的微生物代谢活性和多样性的快速变化[20.••,21]。因此，微生物组已成为一个有吸引力的目标，因为它易于通过饮食调节，目的是改变宿主的反应。SCFA在宿主健康中发挥着重要作用，除了从未消化的食物中恢复能量。丁酸盐在协调大肠和小肠屏障的完整性和为大肠上皮细胞提供能量方面发挥着重要作用[22]。最近的工作也证明了丁酸盐通过Treg细胞群的扩大调节免疫反应的作用[23，24]增加了早期关于SCFA在改善免疫细胞对抗原刺激的促炎反应中的作用的大量工作(在[25])。尽管最近的一项研究表明丙酸在肠道糖异生中起作用，但丙酸大部分通过肠腔[26]，它几乎被定量地固定在肝脏中，在那里它可能作为糖异生底物或被氧化[27]。部分醋酸盐被腔内细菌转化为丁酸盐;然而，醋酸盐大部分逃脱内脏提取，可用于外周组织，在脂肪组织中用于脂肪生成或被肌肉氧化[28]。SCFA的作用，包括SCFA的组织特异性代谢，最近已在其他地方进行了综述[29]。SCFA作用和隔离的复杂腔内、内脏和外周细胞特异性性质如图所示。1。

图1
图1

SCFA在代谢健康和心血管疾病中的作用机制综述。肠道微生物发酵产生的醋酸盐在很大程度上逃过了肝脏的首次代谢。它在肝细胞和脂肪细胞的细胞液中为脂肪生成贡献乙酰基单位，但其主要氧化部位是周围肌肉。还能调节脂肪组织的脂解作用，对中枢食欲有调节作用。丙酸在肠道内局部作用于肠道内分泌l细胞，刺激厌食性肠道激素PYY和GLP-1的释放。丙酸大部分通过肠道被吸收，主要在肝脏中被氧化或用于糖异生。丁酸盐主要在肠道上皮被氧化，在协调紧密连接蛋白复合物以控制肠道屏障功能方面发挥核心作用。它还通过受体介导和组蛋白去乙酰化机制在调节炎症细胞群和功能中发挥作用。这三种SCFA都可能在血压调节中发挥作用;通过Olfr78介导的肾素产生和通过FFAR3和丁酸通过血管紧张素ii诱导的肾prorenin受体和肾素表达的衰减进行反调节的复杂相互作用，乙酸和丙酸

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短链脂肪酸在代谢和心血管健康中的作用

SCFA通过直接和间接途径在调节代谢健康和CVD危险因素方面具有许多潜在作用。

血压调节

可能调节CVD风险最直接的途径是SCFA调节收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。最近的一项人体对照试验已证明丁酸盐通过减少炎症在减少DPB方面具有潜在的辅助作用[30.]，并且在怀孕早期，产生丁酸盐细菌的丰度与血压和纤溶酶原激活物抑制剂-1水平呈负相关[31]。膳食纤维研究的间接证据表明，膳食纤维与1型糖尿病患者血压降低有关(尽管纤维摄入量较高)，但由于膳食纤维的多效作用，应谨慎对待SCFA的因果作用[32]。最近的一项荟萃分析得出结论，所有膳食纤维类型一起考虑时，可降低血压(收缩压和舒张压分别为−0.9和−0.7 mmHg)，尽管β -葡聚糖(SDP和DBP分别为−2.9和−1.5 mmHg)型纤维的效应更大[33]。膳食纤维引起这些影响的机制仍有待完全阐明。

代谢调节

短链脂肪酸在肥胖和代谢调节(葡萄糖和脂质稳态)中的作用越来越引起人们的兴趣。流行病学和可靠的动物数据表明，膳食纤维摄入量与肥胖和体重增加呈反比关系。最近的研究开始深入了解SCFA的作用。醋酸盐在中央食欲调节中发挥作用[34]，增加远端结肠的产量可能比近端结肠更有效，促进脂肪氧化，改善葡萄糖稳态和炎症状态[35•]。醋酸盐在能量稳态和底物代谢中的作用最近已在其他地方进行了综述[36]。我们最近的工作使用菊粉丙酸酯靶向递送到大肠，在对照人体试验中证明丙酸直接降低食欲和食物摄入量[37]，影响食物选择[38]，可改善胰脏功能[39]并调节肝脏脂质增加[40]。口服丙酸也被证明可增加人体的脂肪氧化[41]。急性口服丁酸盐，但不是静脉注射丁酸盐，已被证明可以通过动物的肠道-大脑神经回路减少食物摄入量，改善葡萄糖和血脂状况[42]。在超重/肥胖男性中，结肠输注SCFA可增加脂肪氧化、能量消耗和PYY释放，并减少脂肪组织脂肪分解[43]。菊粉是一种易发酵产生短链脂肪酸的低聚果糖益生元NDC，已证明对肥胖有有益作用[44]底物代谢[45]，胰岛素敏感性[46]和食欲调节[47，48，49]尽管在人类身上看到的效果并不一致，可能与菊粉摄入量有关[50]。最近的一项荟萃分析初步得出结论，菊粉型果聚糖对血脂和葡萄糖代谢有有益的影响[51]。

肠道屏障功能

也许SCFA对宿主代谢健康影响最大的最有趣的作用是它们在协调上皮屏障以维持肠道完整性和防止细菌促炎分子在肠壁上易位方面的重要性。在结肠中产生的SCFA，目前的证据指向丁酸盐的关键调节作用。大量动物研究证实丁酸盐在维持上皮细胞完整性方面发挥了关键作用[52，53]以及在疾病挑战模型中恢复正常屏障功能[54，55，56，57]主要是通过调控肠细胞间通道内细胞旁渗透性和溶质运输的紧密连接蛋白的协调作用[58]。维持最佳肠道屏障的结果是防止微生物细胞壁成分的易位，如强烈促炎的脂多糖。丁酸盐的另一个关键作用是诱导粘液蛋白的产生，它在腔内细菌和上皮细胞之间建立了一个物理屏障[59]。有趣的是，在最近一项检查高血压患者肠道渗透性的人体研究中，高血压患者肠道渗透性增加和LPS的标记物升高，并且观察到肠道渗透性和收缩压之间存在很强的相关性[60•]。然而，这项研究只能在相关的小鼠模型实验中证明丁酸盐的保护作用。菊粉可迅速发酵成短链脂肪酸，改善小鼠的肠道功能[61]但在人类身上并没有观察到屏障功能的改善[62这给从动物到人类的研究结果的转化带来了不确定性。

肠道微生物功能

最近来自动物研究的证据表明，可溶性膳食纤维可使TMA和TMAO代谢分别降低40.6%和62.6%，这与SCFA生成增加、血脂和胆固醇降低有关[63]。相比之下，人类补充菊粉对禁食或餐后TMAO水平没有影响[64]，表明了将研究结果从动物转化为人类的挑战，以及不同膳食纤维对微生物活动的作用的复杂性。

短链脂肪酸在代谢和心血管健康中的作用机制研究

短链脂肪酸是几种受体的配体

目前已鉴定出许多脱孤G蛋白偶联受体，其中SCFA作为天然配体[65，66]。游离脂肪酸受体(FFAR) 2和3对乙酸和丙酸具有较高的亲和力，在肠道、脂肪组织、胰腺和一些免疫细胞亚型中表达。GPR109A对丁酸盐具有较高的亲和力，并可能在肠道炎症通路中发挥作用[67]。嗅觉受体78 (Olfr78)受体对乙酸和丙酸具有较高的亲和力，位于心脏和肠道的自主神经、动脉平滑肌细胞和肾脏肾小球旁细胞[68•]。SCFA还具有组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACs)的功能。组蛋白乙酰化是通过染色质结构调控转录因子活化和下游基因表达的关键调控因子。

血压

SCFA在调节血压中的作用已被研究，主要是在动物模型中。醋酸和丙酸似乎通过复杂的相互作用调节血压，包括通过Olfr78诱导肾素产生和通过FFAR3反调节。敲除模型的证据表明，丙酸可诱导肾肾素释放并通过Olfr78升高血压，但也可诱导出现FFAR3依赖性的血压降低[68•,69]。在大鼠中，丁酸盐已被证明通过减弱血管紧张素ii诱导的肾前肾素受体和肾素的表达来降低血压[70]。然而，鉴于丁酸盐在人体中的循环浓度较低[71]，这一途径是否与生理相关，需要进一步研究来阐明。丙酸和丁酸在人体内循环浓度一般< 10 μmol/L [71]而在动物研究中，所检测的浓度从生理上< 10 μmol/L不等[700.1-10 mmol/L浓度[68•]。

肠道屏障功能

短链脂肪酸和丁酸盐长期以来一直被认为是维持肠道健康的重要基质。丁酸盐是结肠菌的首选底物。最近，SCFA通过协调调节紧密连接蛋白(调节管腔和肝门系统之间的细胞内分子公路)调节上皮完整性的作用已被假定。高血糖和肠道通透性增加与细菌和/或其细胞壁成分的易位有关，易位引发了与肥胖和胰岛素抵抗有关的炎症级联[72•]。在小鼠中，丁酸盐还可以作用于核苷酸结合寡聚结构域样受体(NLRs)，这是炎症的关键调节剂，以FFAR2依赖的方式调节紧密连接复合物的关键成分[73]。细胞模型的工作揭示了p38 MAPK的可能作用[74]， IL-10受体介导[75和AMPK/细胞内ATP [76丁酸盐对克劳丁蛋白的调节。有趣的是，FFAR2在这一途径中的参与也为其他SCFA在调节屏障功能中的作用打开了大门[77]。在高脂饮食诱导的脂肪性肝炎小鼠模型中，丁酸盐被观察到通过改善高脂饮食诱导的肠黏膜损伤、上调zonulin和降低内毒素水平来减轻脂肪性肝炎[78]。这些改善与肝脏内毒素相关基因(TLR4和Myd88)的下调和促炎基因(MCP-1, TNF-α， IL-1, IL-2, IL-6和IFN-γ)的表达有关。鉴于在肠腔细菌和宿主免疫系统之间维持一个有效的肠道物理屏障的重要作用，有必要进行精心设计的人体研究来阐明SCFA在肠道屏障功能中的作用。

食欲调节和能量摄入

短链脂肪酸被认为可以通过减少食欲和能量摄入来预防饮食引起的肥胖。然而，多项研究报告显示，在啮齿类动物的饮食中加入SCFA对食物摄入量没有影响[26，79]。同样，在人类中，直接在饮食中加入丙酸对随意试验餐或食用后24小时内的能量摄入没有影响[80]。口服SCFA可从上消化道迅速吸收，因此可能不会显著提高肠腔内的浓度。这似乎对SCFA促进食欲调节的作用很重要。

Li等人最近的一项研究报告了胃内给药丁酸盐后能量摄入减少，但静脉给药丁酸盐没有减少[42]。这种结果的差异可能是由于胃内给药允许丁酸盐到达其在肠腔内的自然生产位置，因此与肠道受体相互作用，这是外周给药无法实现的。通过有针对性地将丙酸输送到大肠，我们已经证明了丙酸可诱导食欲调节，减少食物摄入量并防止人类体重增加[37]。

因此，现有的啮齿动物和人类研究表明，口服补充SCFA不会调节食欲反应，而将SCFA输送到肠道更远处可能会减少能量摄入。短链脂肪酸受体FFAR2和FFAR3在胰高血糖素样肽1 (GLP-1)和肽YY (PYY)表达细胞中共表达[65]，从而提出SCFAs可能通过刺激这些厌食激素的释放来减少能量摄入。一些使用肠内分泌细胞系体外模型的研究研究了SCFAs对肠道激素释放的影响[81]。这些报道强调，SCFAs可以通过FFAR2刺激厌食肠道激素释放。也有研究表明，下肠中高水平的SCFA可以通过肠-脑神经回路调节能量摄入。例如，De Vadder等人报道，结肠丙酸盐产量升高可通过FFAR3诱导肠道或门静脉中的迷走神经信号传递[26]。同样，Li等人发现小鼠胃内注射丁酸盐后食物摄入量的减少在迷走神经切断后被阻断[42]。

总之，针对SCFA向胃肠道输送的研究表明，能量摄入减少，这可能与厌食肠道激素释放和/或通过FFAR2和FFAR3受体直接神经肠道-大脑信号传递有关。短链脂肪酸还可能通过增加能量消耗来调节体重和肥胖。事实上，许多研究报告表明，急性和慢性给药SCFAs都能促进啮齿动物的能量消耗[42，82，83]。现有的人体研究也表明，结肠[43]及口头SCFA [41]补充剂会提高能量消耗的速度。一直有报道称，SCFA刺激的能量消耗增加与促进全身脂质氧化有关[41，43，79]。SCFA引起的能量消耗和脂质氧化的增加被认为是由于交感神经系统(SNS)活性的刺激，通过在交感神经节水平上表达的FFAR3 [84]，棕色脂肪组织(BAT)活性增加[42]以及通过抑制外周组织中的PPARγ，从而上调脂质氧化[79]。

葡萄糖稳态

短链脂肪酸通过一系列机制对葡萄糖稳态有重要影响。如前所述，改善肠道屏障功能可减少炎症和氧化应激，促进改善胰岛素敏感性(综述于[85])。在人类膳食纤维补充研究中，血浆丙酸升高与餐后胰岛素降低有关[86]和改善葡萄糖稳态[37]通过改善胰腺β细胞功能[39]尽管补充抗性淀粉观察到葡萄糖稳态的改善似乎与循环SCFA无关，并通过减少游离脂肪酸输出来解释[87]。醋酸盐和丁酸盐也可能通过作用于细胞毒性T细胞(通过b细胞介导)和SCFA直接作用于调节性T细胞群而在维持β细胞功能方面发挥作用[88•]。

肥胖

短链脂肪酸通过多种机制防止饮食引起的肥胖。结肠中产生的短链脂肪酸刺激结肠中肠内分泌l细胞上的FFAR 2/3，导致厌食性肠道激素GLP-1和PYY的释放[81，89]。醋酸盐在食欲调节、肥胖和体重增加中的作用是有争议的。Frost等人证明醋酸盐可诱导中央食欲调节并减少小鼠的食物摄入量，从而防止饮食引起的体重增加[34]。最近，Perry等人证明醋酸盐具有相反的效果，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，胃饥饿素分泌增加，小鼠嗜食和肥胖[90]。这些相互矛盾的结果需要进一步的工作来解释，但可能与代谢状态和醋酸盐给药部位有关[36]。

我们使用靶向方法将丙酸输送到大肠，已经证明丙酸可诱导食欲调节，减少食物摄入量并防止人类体重增加，这可能部分原因是GLP-1和PYY的增加[37]。在小鼠中，SCFA已被证明可以降低PPARγ的表达和活性，导致线粒体解偶联蛋白2的表达增加，AMP-to-ATP比值增加，通过AMPK刺激肝脏和脂肪组织中的氧化代谢[79]。丁酸盐还可能通过激活白色脂肪组织中β3肾上腺素能受体介导的脂肪分解来增加能量消耗，从而在预防饮食诱导的肥胖中发挥作用[82]以及通过激活脂联素介导的途径和刺激骨骼肌中的线粒体功能[91]。在2型糖尿病小鼠模型中，丁酸盐-一种有效的HDAC抑制剂-通过MKK3/p38/PRAK激活减弱心肌细胞凋亡，减少活性氧的产生并增加血管生成[92]。肝脏脂肪堆积与肝脏胰岛素敏感性受损有关，并与2型糖尿病有关[93]。在人类中[40]和老鼠[94]，丙酸通过抑制参与脂肪酸合成的基因，并可能通过争夺细胞内辅酶A储存，与防止肝脏脂质积聚有关。

结论和未来展望

来自动物模型的令人信服的证据表明，SCFA可以在调节代谢健康和降低CVD风险方面发挥重要作用。然而，由于SCFA受体表达的组织特异性性质，特别是在使用全局基因敲除模型时，对证据的仔细解释是必要的。此外，必须认识到各种组织所接触到的与生理有关的浓度。虽然口服补充或灌胃SCFA对动物研究来说是实用和有吸引力的，但这通常不是SCFA在人类肠道中的出现方式。肠道中SCFA产生的位置和速率可能对生理后果至关重要，因此模拟人体生理对正确解释动物研究很重要。更好的是，如果研究和临床社区要确信SCFA在人类健康中发挥的有益作用，就需要进行控制良好的人类干预研究来建立强有力的证据基础。随着SCFA对调节屏障功能和炎症的重要性的影响不断显现，我们了解这些影响与疾病缓解的相关性至关重要，因为在人群水平上有相对廉价的干预选择。SCFA在控制肥胖和体重增加中的作用在动物中有很好的记录，SCFA在食欲调节和人类肥胖中的紧急作用也提供了一个令人兴奋的机会，在种群水平上干预，以解决我们这个时代可能最紧迫的健康问题——肥胖。