母亲炎症性肠病对后代健康有短期和长期影响:以色列的一项多中心研究gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景:gydF4y2Ba人们担心炎症性肠病(IBD)对生育能力、妊娠和妊娠结局的影响，但没有关于IBD母亲所生后代健康的长期数据。目的是评估母体IBD对其后代发病率和发育的短期和长期影响。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba女性IBD患者和对照组完成了关于妊娠结局及其后代短期和长期健康和发育的问卷调查。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2Ba招募了IBD和对照组的母亲(分别为159和175)。记录了412例IBD和417例对照组后代的医学资料。与对照组相比，IBD母亲有更多的单胎妊娠，她们的后代出生体重显著降低，并且她们的母乳喂养显著减少(gydF4y2BaPgydF4y2Ba分别= 0.028,0.007，< 0.0001)。在IBD后代中，先天性异常(主要是肢体畸形)明显较多(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.035)。与诊断前相比，诊断后出生的后代往往有更多的神经发育问题(例如，大肌肉运动迟缓，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.03)。IBD母亲的后代中IBD明显更普遍，而过敏和特应性皮炎在对照组母亲的后代中更常见。怀孕期间服用药物的IBD母亲的后代与怀孕期间未服用药物的IBD母亲的后代相比，更多的孩子早产，出生体重更低。与服用5ASAs或免疫调节剂的IBD母亲相比，服用类固醇的母亲的孩子出生体重最低。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba母体IBD影响妊娠和后代的近期和长期发病率，特别是先天性异常和神经发育问题。gydF4y2Ba

1介绍gydF4y2Ba

炎症性肠病(IBD)是一种慢性肠道疾病，通常在生命的第二和第三个十年被诊断出来。因此，女性IBD患者可能发展为活动性疾病，并在受孕、怀孕或分娩时需要治疗。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba由于担心自己的孩子遗传IBD的风险增加，以及对生育和怀孕的影响，患者可能会自愿放弃孩子。gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba大规模研究评估了IBD对妊娠的影响及其直接结果。gydF4y2Ba^{3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba6gydF4y2Ba}据报道，活动性IBD会增加自然流产、早产和小胎龄婴儿的风险，从而对妊娠产生负面影响。一些作者认为，IBD患者可能会出现更多的染色体缺陷，尽管疾病活动与所服用药物的作用尚未明确。gydF4y2Ba^{3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba6gydF4y2Ba}IBD对妊娠长期结局的影响尚未确定。目前的研究旨在评估以色列人口中怀孕期间母亲IBD对其后代短期和长期结果的影响。gydF4y2Ba

2方法gydF4y2Ba

2.1研究人群gydF4y2Ba

这项多中心前瞻性研究于2004-2009年在以色列进行。其中包括来自以色列7个主要IBD中心的患者。该研究是在所有参与IBD中心的当地伦理委员会的批准下进行的，共同代表全国人口。任何生育过的女性IBD患者都有资格参加研究，并在临床访问期间连续填写问卷。对照组由分娩过的非ibd女性组成，在代表以色列不同地区的每个医疗中心，她们是从医院工作人员(医务人员、辅助医务人员和行政人员)及其亲属、接触者和来自其国内地区的受试者中招募的。她们称自己身体状况良好，没有人在怀孕期间长期使用任何药物。gydF4y2Ba

2.2问卷调查gydF4y2Ba

每位受试者都接受了由一名医生进行的医学访谈，并填写了一份详细的问卷，其中包括选定的人口统计学和临床项目。患有IBD的受试者还提供了他们疾病的临床数据(克罗恩病，溃疡性结肠炎)，包括诊断时间和怀孕前或怀孕期间使用IBD药物。种族是通过将参与者细分为以色列犹太人中的两个常见种族(德系犹太人和西班牙系犹太人)来确定的。每个孩子都填写了一份单独的问卷，其中包含了孩子出生和新生儿史的详细信息，包括怀孕时间(早产被定义为孕周< 37)、分娩方法、出生体重、先天性异常、根据丹佛发育评分的发育里程碑、gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba生命最初几年的学习表现和疾病。gydF4y2Ba

2.3统计gydF4y2Ba

所有来自问卷的数据都输入到使用SPSS软件构建的专用数据库中。由于部分参与者只完成了部分问卷，所以表格中的数据以完成特定部分的参与者所占的百分比来表示。缺失数据小于5%的项目根据热甲板方法进行估算。类别变量之间的关联被检查使用卡方检验或费雪精确检验。一个两个示例gydF4y2BatgydF4y2Ba-test用于确定二元变量和连续变量之间的关联。方差分析(ANOVA)采用单因素方差分析或非参数Kruskal-Wallis检验。采用RYAN-Einot-Gabriel-Welsch多量程检验来确定两组间的显著性差异。一个gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05为有统计学意义。数据以均数±标准差表示。在具体部分中，给出了中值和极差。所有统计分析均使用SAS for Windows 9.1.3进行。gydF4y2Ba

3的结果gydF4y2Ba

研究人员招募了159名患有IBD的母亲，并与组成健康对照组的175名母亲进行了比较。填写问卷时，IBD母亲年龄略大(IBD母亲:平均43±10.4岁，中位数44岁，24-71岁;对照组40.4±9.2岁，中位数40岁，25-67岁。gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.02)，更多的IBD母亲已婚(对照组94% vs 85%)。gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.018,gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．两组的其他人口统计数据具有可比性(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

患有IBD的母亲比对照组的母亲有更多的腹部手术(分别为30.5%和18.3%)。gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.02)，而后者的胆囊切除术和扁桃体切除术率高于IBD母亲(8%比3%，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.055, 10% vs. 2.5%，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.004)。两组阑尾切除术的发生率相似。在IBD组和对照组母亲之间，哮喘、糖尿病和过敏的患病率没有差异。gydF4y2Ba

47名女性(29.8%的IBD母亲)在怀孕期间IBD恶化。其中，21名IBD母亲(45%)在妊娠前三个月病情加重。正如预期的那样，IBD母亲在怀孕期间使用了各种药物，主要是免疫调节剂、类固醇和5-ASA制剂(分别为10.9%、19%和39%)。gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．大多数治疗(71%)在怀孕前就开始了，并且没有生物制剂(如英夫利昔单抗、阿达木单抗)。值得注意的是，这项研究是在有关于妊娠生物治疗效果的出版物之前进行的。gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba

在妊娠并发症方面，如妊娠期间需要住院治疗和妊娠剧吐，IBD组和对照组母亲之间没有差异。IBD母亲比非IBD母亲有更多的自然受孕和单胎妊娠(96% vs. 88%)。gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.001, 97%对93.4%，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.028，gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)．IBD组自然流产次数明显高于对照组:平均0.79±1.2，中位数0(0 - 10)比0.72±1.4，中位数0 (0 - 11)gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.03。重要的是，只有61%的IBD母亲母乳喂养婴儿，相比之下，80%的对照组母亲(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001)。gydF4y2Ba

159名IBD母亲的412名儿童的医疗和人口统计学数据与175名对照组的417名儿童进行了比较，并在gydF4y2Ba表2和表3gydF4y2Ba．在填写问卷时，IBD母亲的后代比对照组的后代年龄大(16±10.8岁vs. 13.8±10.3岁，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.006，中位数14，范围0-49和12,IBD母亲与对照组的后代范围0-44)，与IBD母亲的年龄相符。gydF4y2Ba

患有IBD母亲的后代的平均出生体重明显较低，为3110±601克，中位数为3200克，范围为600-4460，而对照组的后代为3229±525克，中位数为3200克，范围为1400-4450 (gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.007)。在母亲被诊断为IBD后出生的孩子中，这种差异更加显著(3082±627 g，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.01中位数3200 (800-4400)P = 0.07与对照组相比，gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba)．他们的早产率也更高(9比6.6%，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= NS)。IBD母亲的后代比对照组的后代有更多的先天性异常(4.6% vs. 2%)gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.035)。最常见的是肢体畸形和中枢神经系统异常:包括脑积水、多指畸形、肢体不对称、肾积水、脊柱裂、听力障碍、马凡氏综合征、唇腭裂和室间隔缺损(VSD)。除VSD (gydF4y2BangydF4y2Ba= 2)及肾积水(gydF4y2BangydF4y2Ba= 2)。gydF4y2Ba

后代的平均身体质量指数(BMI)或不同年龄亚组的BMI没有差异。在填写问卷时，与对照组的后代相比，IBD母亲的后代的长期BMI没有差异。两组后代在哮喘、乳糜泻、糖尿病或严重感染等疾病的患病率方面没有显著差异(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)，但IBD在IBD母亲的后代中更为普遍(2.5% vs.对照组的后代为0.24%，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.005)。对照组的后代在生命的最初几年有更多的发热疾病(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)，这一发现可能与她们上幼儿园的年龄较早有关(IBD母亲的后代为16.5±11.4个月vs. 20.3±0.97个月，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.01)。牛奶、大豆和其他过敏的比例在两组之间相似。有趣的是，在对照组的后代中，特应性皮炎明显更普遍(IBD母亲的后代为11.1% vs. 5.3%，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.004)。gydF4y2Ba

值得注意的是，IBD亚组、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)后代的妊娠数据、医疗问题和发育里程碑分别没有差异:妊娠周:39.4±2.6，中位数40 (26-42)vs. 39.6±2.4，中位数40(32-43)。gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.54;出生体重(克)3102±630，中位数3200 (800-4460)vs. 3135±564，中位数3200 (1600-4200)，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.73;先天性异常5%对2%gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.15。gydF4y2Ba

在怀孕前或怀孕后被诊断患有IBD对后代的出生结果有显著影响(gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba)．与母亲诊断为IBD之前出生的妇女相比，患有IBD的妇女的后代出生时间明显更早(妊娠周39.3±2.9，中位数40，范围26-43;而诊断为IBD之前出生的妇女的39.6±2周，中位数40，范围28-43;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0001)，出生体重相当(3082±627 g，中位数3200，范围800-4460 vs. 3187±526 g，中位数3200，范围1400-4450,IBD诊断前出生，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.2)。然而，在母亲被诊断患有IBD之前出生的后代中，IBD更为普遍(母亲患有IBD的2.8% vs. 0，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.047)。特应性皮炎在母亲诊断为IBD之前出生的孩子中更常见(母亲患有IBD的孩子为7%，母亲患有IBD的孩子为2%，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.02)。gydF4y2Ba

在神经发育问题、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和发育里程碑成就的年龄方面，IBD组和对照组的孩子之间没有差异(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)．然而，在分娩前被诊断为IBD的女性的后代与后来被诊断为IBD的女性相比，其各种神经发育疾病的患病率更高，例如大肌肉运动迟缓问题(6% vs. 1.4%)。gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.03)，以及更多运动障碍的趋势(2.6% vs. 0，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.07)和神经系统问题，如癫痫和脑瘫。gydF4y2Ba

在分娩前诊断为IBD的妇女的后代出生体重低于对照组的后代(分别为3082±627，中位3200 (800-4400)vs. 3229±525 g，中位3200(1400-4450)。gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.07,gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba)．与对照组的后代相比，他们的先天性异常也明显更普遍(分别为5.3对2%，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.03)，并且明显更多的人患有新生儿热(11.5对5.7%的对照组后代，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.03)。gydF4y2Ba

对后代结局有重大影响的另一个因素是IBD母亲使用药物(gydF4y2Ba表5gydF4y2Ba)．与未服用药物的IBD母亲相比，使用5-ASA、类固醇或免疫调节剂的母亲单胎分娩更少(分别为95%对100%)。gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.04)。这在使用类固醇(91%)和免疫调节剂(90%)时更加明显。使用任何药物也与较低的平均出生体重相关(3046±685 g，中位数3200 (800-4400)vs未使用药物的3215±518 g，中位数3240(1850-4460)。gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.17)，早产率(13.6% vs. 4.5%)，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.01)。在怀孕期间使用IBD药物的妇女的后代中，报告了更多的先天性异常，尽管结果没有达到显著性水平(5.5% vs. 1.6%，未使用药物，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.08)。据报道，在怀孕期间使用药物的IBD母亲，更多的后代具有轻度发育迟缓，表现为达到不同里程碑的平均年龄(例如，开始走路的年龄:13.5±4.2，中位12(8-38)个月vs. 12.2±1.9，中位12(8-16)个月，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.2)。母亲使用的药物类型对后代的医疗状况影响最大的是特应性皮炎:与使用类固醇和5-ASA的母亲的孩子相比，服用免疫调节剂的母亲的孩子更普遍(分别为25%对0%和4.4%)。gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0001)。gydF4y2Ba

4讨论gydF4y2Ba

IBD通常在女性患者的生育年龄左右首次被诊断出来，IBD本身、疾病活动和治疗对妊娠及其结果的影响是主要关注的问题。gydF4y2Ba^{3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba6gydF4y2Ba}，gydF4y2Ba^9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba关于IBD母亲后代的长期结果的数据很少。因此，我们对IBD及其治疗对妊娠结局的影响进行了问卷调查，并在以色列的一项多中心研究中记录了IBD母亲后代的长期发病率。gydF4y2Ba

159名患有IBD的母亲及其412名孩子与175名对照组母亲及其417名孩子进行了比较。我们的研究还集中在分娩前或分娩后诊断患有IBD的母亲的后代。母亲患有IBD的一个重要影响是，她们的后代出生体重明显低于年龄和性别匹配的非IBD对照组母亲的后代。此前有几位作者报道过IBD母亲的后代出生体重较低。gydF4y2Ba^{4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba6gydF4y2Ba}这一发现的重要性不仅与新生儿的直接影响有关，而且可能影响长期预后。低出生体重，特别是如果它与宫内生长迟缓有关，最近被认为是成人代谢综合征发展的一个易感因素。gydF4y2Ba^11gydF4y2Ba

母体IBD对后代的另一个潜在影响是先天性异常的风险。IBD患者后代先天性畸形的发生是有争议的。gydF4y2Ba^5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba^9gydF4y2Ba在我们的研究中，IBD母亲的孩子明显比对照组的孩子有更多的先天性异常(4.6比2%，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.035)。主要的异常涉及四肢和中枢神经系统。康沃尔等人最近的一项元分析。gydF4y2Ba^12gydF4y2Ba报告了较高的出生缺陷发生率:这主要是基于Dominitz等人的结果。gydF4y2Ba^9gydF4y2Ba他们进行了一项基于人群的队列研究，与对照组相比，UC患者有更多的先天性畸形(分别为7.9% vs. 1.7%)。然而，这项研究并没有考虑药物的使用。匈牙利先天性异常病例控制监测报告称，UC患者与对照组先天性异常的比值比(OR)具有可比性，但肢体缺陷、先天性梗阻性尿路异常和多发性先天性异常的比值比(OR)分别增加了6.2、3.3和2.6。gydF4y2Ba^13gydF4y2Ba在我们的研究中报道的最常见的畸形也是肢体畸形和中枢神经系统异常，它们在UC和CD母亲中分布相似。重要的是，我们发现，与未服用药物治疗IBD的女性相比，服用药物治疗IBD的女性的后代更容易发生先天性异常(12名在怀孕期间服用药物的女性中有10名报告了异常)。这与Norgard等人的研究结果一致。gydF4y2Ba^14gydF4y2Ba这与法国最近的一份报告形成了鲜明对比，该报告在86例暴露于硫嘌呤的IBD患者中报告了2例先天性异常，而未暴露于硫嘌呤的IBD患者则为84例。gydF4y2Ba^15gydF4y2Ba由于我们的研究中先天性异常的数量较少，因此不可能证明与药物类型或疾病活动之间存在任何独立相关性或缺乏相关性。gydF4y2Ba

三分之一的受影响妇女在怀孕期间IBD恶化，其中大多数(45%)发生在妊娠前三个月。这与Nielsen等人的数据相当。gydF4y2Ba^16gydF4y2Ba，gydF4y2Ba^17gydF4y2Ba世卫组织报告说，如果在疾病静止期受孕，复发风险与非怀孕妇女相同(26-34% /年)。gydF4y2Ba

在患有IBD的母亲中，母乳喂养的频率显著降低。大约三分之一的IBD母亲根本没有母乳喂养，而对照组只有五分之一(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005)，与对照组母亲相比，短期和长期母乳喂养在IBD中也不常见。这种选择可能受到母亲服用药物的影响:服用免疫调节剂和类固醇的IBD母亲与仅服用5ASA的母亲相比，母乳喂养率显著降低。我们研究中的母乳喂养率低于Moffatt等人报告的马尼托巴研究登记的83.3%。gydF4y2Ba^18gydF4y2Ba在莫法特的研究中，加拿大IBD患者倾向于母乳喂养，与对照组相比。在我们的研究中，对照组患者的母乳喂养率为80%，与以色列报告的比例相似，gydF4y2Ba^19gydF4y2Ba只有61%的IBD患者母乳喂养。鉴于母乳喂养的优点之一是它与预防后代患IBD有关，gydF4y2Ba^{20.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba22gydF4y2Ba}IBD母亲应该了解这一发现，目的是激励她们考虑母乳喂养，如果没有其他原因的话。gydF4y2Ba

与其他几个小组报告的结果一致，与对照组相比，我们的IBD母亲有更多的IBD后代。gydF4y2Ba^{23gydF4y2Ba，gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba25gydF4y2Ba}最近报道了剖腹产和后代IBD之间的关联。gydF4y2Ba^26gydF4y2Ba然而，我们的研究没有注意到这一观察结果(剖腹产后代的IBD发生率为1.5% vs.未剖腹产后代的2.8%，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 1.0)。一个意想不到的发现是，特应性皮炎发生在对照组的后代中明显更多。此外，与未使用免疫调节剂的IBD母亲所生的后代相比，服用免疫调节剂的IBD母亲所生的后代患有特应性皮炎的数量显著增加。综上所述，这些数据可能表明TH1型(如CD)或非典型TH2(如UC)环境通过使后代的免疫系统偏离特应性皮炎的反应来影响后代的免疫系统。免疫调节剂的治疗可能会逆转这种转变。这个假设还有待证实。值得注意的是，几位作者报道了IBD(特别是UC)和特应性皮炎之间的弱关联gydF4y2Ba^27gydF4y2Ba:我们在CD和UC患者中观察到相似的特应性皮炎发生率(数据未显示)。gydF4y2Ba

我们研究的关键问题旨在解决孕妇确诊IBD是否会影响其后代的健康，以及患IBD的风险是否会对结果产生负面影响。前者表明疾病活动和炎症介质或药物的需求在后代的结果中发挥作用，而后者可能表明遗传背景或早期分泌介质的影响。为了评估这一假设，研究队列被细分为怀孕前或怀孕后诊断为IBD的母亲。虽然两组之间的大多数参数具有可比性，但仍存在重要差异，例如妊娠早期的高生育率，以及在怀孕时已被诊断为IBD的母亲所生的后代存在神经发育问题。这可能表明，虽然IBD对后代的有害影响是倾向性和疾病活动性的结合，但具体情况可能更多地受到疾病活动性和所施用的治疗的影响。gydF4y2Ba

我们的研究始终将神经和发育迟缓与IBD母亲的后代联系在一起。据报道，怀孕前被诊断患有IBD的母亲所生的后代的大运动迟缓明显更多。在这些儿童中，还有更多的运动障碍和其他神经问题(如癫痫)的趋势。服用药物的IBD母亲的后代与未服用药物的IBD母亲的后代相比，开始走路的时间明显较晚，并且他们之间有语言发育较晚的趋势。这些影响只是部分归因于IBD母亲早产率较高。这些发现是否也反映了药物或产妇疾病严重程度的影响，无法在我们的队列中进行评估。据我们所知，没有关于IBD母亲后代神经发育延迟的出版物。然而，人们越来越认识到认知和神经发育的潜在调节因素，如营养平衡、营养相互作用、能量平衡、脂肪酸和微量元素可用性以及炎症细胞因子对发育的影响，所有这些因素都可能在怀孕期间受到IBD的影响，并可能对胎儿产生重要影响。gydF4y2Ba^28gydF4y2Ba

服用任何IBD药物对IBD母亲所生后代的数量都有显著影响。首先，她们很少有单胎妊娠，尤其是那些服用免疫调节剂和类固醇的女性。此外，服用类固醇的IBD母亲的后代出生体重明显较低。在服用药物的IBD母亲中出现先天性异常的趋势也得到了证实。这些重要的发现提出了一个问题:是疾病还是治疗导致了这些发现?我们的研究并不是为了解决这个问题，但应该指出的是，随着越来越多的IBD患者被鼓励在怀孕期间和整个怀孕期间不间断地接受治疗，区分这些药物在长期内潜在的有害作用或积极作用是很重要的。gydF4y2Ba

总之，我们评估了母体IBD对后代的短期影响，并为关于后代发病率的长期影响的稀疏数据提供了新的信息。我们发现，母体IBD影响几个重要因素，如出生体重、分娩时的孕周，重要的是，先天异常和特定神经发育问题方面的长期发病率。这些发现的重要性在于，尽管IBD母亲的后代对她们的健康没有显著影响，但一些特定的发病率被注意到了，特别是先天性异常和神经发育问题。人们应该记住，这是一项基于母亲回忆的回顾性研究。然而，由于主要问题涉及硬数据，回忆偏差的可能性被最小化。主要关注多个比较中的几个的硬数据也有助于减少随机发现的机会。此外，由于我们的研究重点是儿童疾病，需要进一步的研究来证实数据，并检查对成人生活的影响并调查潜在的机制。如果确实证实，应采取具体的注意和预防措施。gydF4y2Ba

利益冲突gydF4y2Ba

作者之间没有利益冲突。gydF4y2Ba

鸣谢gydF4y2Ba

感谢Esther Eshkol的编辑协助。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba