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胰腺癌基因揭示畸变在轴突引导途径的基因

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文摘

胰腺癌是一种高度致命的恶性肿瘤几乎没有有效的治疗方法。我们进行外显子组测序和拷贝数分析定义基因畸变的前瞻性积累临床队列(n= 142)早期(I期和II)的零星的胰腺导管腺癌。详细分析99的肿瘤的异质性与2016年non-silent突变和1628个人类基因组变异。我们定义16显著突变基因,重申突变(喀斯特,TP53,CDKN2A SMAD4,MLL3,TGFBR2, ARID1ASF3B1),揭示小说变异基因包括额外的基因参与染色质的修改(EPC1ARID2)、DNA损伤修复(自动取款机)和其他机制(ZIM2,MAP2K4,NALCN,SLC16A4MAGEA6)。综合分析在体外功能数据和动物模型提供了支持证据致癌的潜在角色这些遗传畸变。Pathway-based循环的分析变异基因聚类完成核心信号通路在胰腺导管腺癌,并确定新的突变基因在每个通路。我们还发现频繁和多样化的体细胞基因畸变形容传统胚胎监管机构的轴突引导,特别是缝隙/无袖长衫信号,同样明显的是在小鼠睡美人transposon-mediated体细胞诱变胰腺癌模型,提供进一步的证据支持轴突的潜在参与指导基因在胰腺癌生成。

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图1:基因突变和拷贝数变异在轴突指导。
图2:狭缝/无袖长衫信号在胰腺导管腺癌。
图3:轴突引导基因在人类和小鼠胰腺导管腺癌。

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BAM文件和相关的元数据以XML格式已经上传到欧洲Genome-phenome存档(EGA;http://www.ebi.ac.uk/ega)加入数字GAS00001000154和EGAS00001000343。加入额外的序列数据位于dbGAP phs000516.v1.p1数量。

改变历史

  • 2012年11月14日

    作者“奇儿徐”的拼写纠正;小格式确认和从属关系发生了改变。

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确认

本文致力于罗伯特·l·萨瑟兰于2012年10月10日死于胰腺癌。我们要感谢c·埃克斯福特,d .据M.-A。布兰卡多,美国罗,m·托马斯·s·辛普森和g·哈蒙德的中央协调澳大利亚胰腺癌症基因组计划,数据管理和质量控制;m . Martyn-Smith l . Braatvedt h . Tang诉Papangelis和m·贝林biospecimen收购;和w·Waterson j . Shepperd e·坎贝尔和大肠Glasov昆士兰医学基因组学中心为他们的努力。我们还要感谢m . b . Hodgin m . Debeljak约翰霍普金斯大学和d .可靠的技术援助,刘德华和j·m·Karaus k .瑞芭l .张和t Smyrk梅奥诊所。我们确认以下的资金支持:澳大利亚国家健康与医学研究理事会(NHMRC;631701、535903、427601、535914);澳大利亚政府:部门创新、工业、科学研究和高等教育(DIISRTE);澳大利亚癌症研究基金会(ACRF); Queensland Government (NIRAP); University of Queensland; Cancer Council NSW (SRP06-01; ICGC09-01; SRP11-01); Cancer Institute NSW (06/ECF/1-24, 09/CDF/2-40, 07/CDF/1-03, 10/CRF/1-01, 08/RSA/1-15, 07/CDF/1-28, 10/CDF/2-26,10/FRL/2-03, 06/RSA/1-05, 09/RIG/1-02, 10/TPG/1-04, 11/REG/1-10, 11/CDF/3-26); Garvan Institute of Medical Research; Avner Nahmani Pancreatic Cancer Research Foundation; R.T. Hall Trust; Petre Foundation; Jane Hemstritch in memory of Philip Hemstritch; Gastroenterological Society of Australia (GESA); American Association for Cancer Research (AACR) Landon Foundation – INNOVATOR Award; Royal Australasian College of Surgeons (RACS); Royal Australasian College of Physicians (RACP); Royal College of Pathologists of Australasia (RCPA); HGSC-BCM: NHGRI U54 HG003273; CPRIT grant RP101353-P7 (Tumor Banking for Genomic Research and Clinical Translation Site 1); The Ontario Institute for Cancer Research; The Ontario Ministry of Economic Development and Innovation; Canada Foundation for Innovation; Pancreatic Cancer Genetic Epidemiology Consortium, NIH grant R01 CA97075; The Agency for Science, Technology, and Research (Singapore); University of Verona and Italian Ministry of University (FIRB RBAP10AHJB), Rome, Italy; Cancer Research UK; Wellcome Trust; CPRIT (Cancer Prevention Research Institute of Texas); NIH P50CA062924 (SPORE) and P01CA134292 (PPG); The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center; NCI grant P50 CA102701 (Mayo Clinic SPORE in Pancreatic Cancer) and NCI grant R01 CA97075 (Pancreatic Cancer Genetic Epidemiology Consortium); NIH SPORE grant 2P50CA101955 (UMN/UAB), and AIRC (Associazione Italiana Ricerca sul Cancro) 5xmille grant 12182, Italy.

作者信息

作者和联系

作者

财团

贡献

组成澳大利亚胰腺癌症基因组计划的研究网络,贝勒医学院的癌症基因组项目和安大略癌症研究所胰腺癌症基因组研究(ABO血型协作)为这项研究提供集体作为国际癌症基因组协会的一部分。Biospecimens附属医院收集和处理在每个biospecimen核心资源中心。数据生成和分析基因组测序中心,癌症基因组鉴定中心和基因组数据分析中心。调查员贡献如下:smg,A.V.B.,J.V.P.,R.L.S.,R.A.G.,D.A.W.,M.-C.G., J.D.M., L.D.S and T.J.H. (project leaders); A.V.B., S.M.G. and R.L.S. (writing team); A.L.J., J.V.P., P.J.W., J.L.F., C.L., M.A., O.H., J.G.R., D.T., C.X., S.Wo., F.N., S.So., G.K. and W.K. (bioinformatics/databases); D.K.M., I.H., S.I., C.N., S.M., A.Chr., T.Br., S.Wa., E.N., B.B.G., D.M.M., Y.Q.W., Y.H., L.R.L., H.D., R. E. D., R.S.M. and M.W. (sequencing); N.W., K.S.K., J.V.P., A.-M.P., K.N., N.C., M.G., P.J.W., M.J.C., M.P., J.W., N.K., F.Z., J.D., K.C., C.J.B., L.B.M., D.P., R.E.D., R.D.B., T.Be. and C.K.Y. (mutation, copy number and gene expression analysis); A.L.J., D.K.C., M.D.J., M.P., C.J.S., E.K.C., C.T., A.M.N., E.S.H., V.T.C., L.A.C., E.N., J.S.S., J.L.H., C.T., N.B. and M.Sc. (sample processing and quality control); A.J.G., J.G.K., R.H.H., C.A.I.-D., A.Cho., A.Mai., J.R.E., P.C. and A.S. (pathology assessment); J.W., M.J.C., M.P., C.K.Y. and mutation analysis team (network/pathway analysis and functional data integration); K.M.M., N.A.J., N.G.C., P.A.P.-M., D.J.A., D.A.L., L.F.A.W., A.G.R., D.A.T., R.J.D., I.R., A.V.P., E.A.M., R.L.S., R.H.H. and A.Maw. (functional screens); E.N., A.L.J., J.S.S., A.J.G., J.G.K., N.D.M., A.B., K.E., N.Q.N., N.Z., W.E.F., F.C.B., S.E.H., G.E.A., L.M., L.T., M.Sam., K.B., A.B., D.P., A.P., N.B., R.D.B., R.E.D., C.Y., S.Se., N.O., D.M., M-S.T., P.A.S., G.M.P., S.G., L.D.S., C.A.I.-D., R.D.S., C.L.W., R.A.M., R.T.L., S.B., V.C., M.Sca., C.B., M.A.T., G.T., A.S. and J.R.E. (sample collection and clinical annotation); D.K.C., M.P., C.J.S., E.S.H., J.A.L., R.J.D., A.V.P. and I.R. (preclinical models).

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Biankin,。,Waddell, N., Kassahn, K.et al。胰腺癌基因揭示畸变在轴突引导途径的基因。自然491年,399 - 405 (2012)。https://doi.org/10.1038/nature11547

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