跳到主要内容

感谢您访问nature.com。您使用的浏览器版本对CSS的支持有限。为了获得最佳体验，我们建议您使用更最新的浏览器(或关闭Internet Explorer的兼容性模式)。与此同时，为了确保继续支持，我们在显示站点时不使用样式和JavaScript。

人类MX2是一种干扰素诱导的HIV-1感染入境后抑制剂

自然体积502，页面559 - 562 (2013）引用本文

主题

摘要

动物细胞具有多种抑制病毒复制的先天效应机制。对于致病性逆转录病毒人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)，这包括广泛表达的限制性因素1，如APOBEC3蛋白2, TRIM5α3.， BST2(参考文献4，5)和SAMHD1(参考资料)6，7)，以及由1型干扰素(IFN)刺激的其他因素8，9，10，11，12，13，14．在这里，我们使用异位表达和基因沉默实验来定义人类动力学样，IFN诱导的黏液病毒耐药2 (MX2，也称为MXB)蛋白，作为HIV-1感染的有效抑制剂和IFN-α介导的HIV-1感染耐药的关键效应因子。MX2抑制所有HIV-1菌株的感染，对不同的猴免疫缺陷病毒有相同或降低的作用，不抑制其他逆转录病毒，如小鼠白血病病毒。病毒Gag蛋白的衣壳区决定了对MX2的易感性，感染阻断发生在进入后的后期步骤，新生病毒互补DNA的核积累和染色体整合都受到抑制。最后是人类MX1(也称为MXA)，这是一种密切相关的蛋白质，长期以来被认为是RNA和DNA病毒(包括a型流感病毒正粘病毒)的广泛作用抑制剂15，16，不影响HIV-1，而MX2对流感病毒无效。因此，MX2是一种细胞自主的抗HIV-1耐药因子，其有目的的动员可能代表一种新的治疗HIV/AIDS的方法。

这是订阅内容的预览，通过你的机构获取

相关的文章

引用本文的开放存取文章。

访问选项

买条

在ReadCube上获得时间限制或全文访问权限。

32.00美元

买

所有价格均为净价格。

图1:人类MX2是HIV-1感染的有效抑制剂。
图2:IFN-α-诱导的HIV-1有效抑制需要MX2。
图3:MX2抑制HIV-1逆转录本的核积累和整合。
图4:人MX1和MX2蛋白的病毒底物。

加入代码

登记入册

基因表达综合

存款数据

微阵列方法和数据可在基因表达综合GEO登录号下获得GSE46599．

参考文献

  1. 艾滋病病毒的限制因素与规避机制。冷泉港。教谕。地中海。2， a006940 (2012)

    文章谷歌学者

  2. Sheehy, a.m, Gaddis, n.c, Choi, J. D. & Malim, m.h。一种抑制HIV-1感染并被病毒Vif蛋白抑制的人类基因的分离。自然418， 646-650 (2002)

    文章广告中科院谷歌学者

  3. 斯特雷姆劳等人。细胞质体成分TRIM5α抑制旧大陆猴HIV-1感染。自然427， 848-853 (2004)

    文章广告中科院谷歌学者

  4. Neil, s.j, Zang, T. & Bieniasz, P. D. Tetherin抑制逆转录病毒释放，并被HIV-1 Vpu拮抗。自然451， 425-430 (2008)

    文章广告中科院谷歌学者

  5. 云顿等人。干扰素诱导的蛋白BST-2限制HIV-1的释放，并被病毒Vpu蛋白从细胞表面下调。细胞宿主微生物3.， 245-252 (2008)

    文章中科院谷歌学者

  6. Hrecka, k等人。Vpx可解除SAMHD1蛋白介导的巨噬细胞对HIV-1感染的抑制。自然474， 658-661 (2011)

    文章中科院谷歌学者

  7. 拉盖特等人。SAMHD1是树突和骨髓细胞特异性HIV-1限制因子，被Vpx抵消。自然474， 654-657 (2011)

    文章中科院谷歌学者

  8. Asmuth, D. M.等人。聚乙二醇干扰素α -2a在hiv -1单感染参与者中的安全性、耐受性和抗逆转录病毒活性机制:一项II期临床试验j .感染。说。201， 1686-1696 (2010)

    文章中科院谷歌学者

  9. Bitzegeio, J.， Sampias, M.， Bieniasz, P. D. & Hatziioannou, T.人和猴免疫缺陷病毒对干扰素诱导抗病毒状态的适应。j .性研究。87， 3549-3560 (2013)

    文章中科院谷歌学者

  10. Goujon, C. & Malim, M. H.原发性人类巨噬细胞和T细胞中α干扰素诱导的HIV-1感染进入后阻断的特性。j .性研究。84， 9254-9266 (2010)

    文章中科院谷歌学者

  11. Ho, d。d。等。重组人干扰素α - a抑制HTLV-III复制在体外．《柳叶刀》325， 602-604 (1985)

    文章谷歌学者

  12. 梅兰，P. R.， Guatelli, J. C.， Munis, J. R.， Richman, D. D.和Kornbluth, R. S.干扰素-α， -β和-γ在原发性人巨噬细胞中抑制HIV复制的机制。病毒学193， 138-148 (1993)

    文章中科院谷歌学者

  13. 皮莱，S. K.等人。逆转录病毒限制因子在干扰素-α-介导的HIV-1抑制中的作用在活的有机体内．美国国家科学院学报。美国109， 3035-3040 (2012)

    文章广告中科院谷歌学者

  14. Schoggins, J. W.等。多种基因产物是I型干扰素抗病毒反应的效应器。自然472， 481-485 (2011)

    文章广告中科院谷歌学者

  15. 人MxA蛋白:一种干扰素诱导的动态样GTPase，具有广泛的抗病毒活性。干扰素细胞因子Res。31， 79-87 (2011)

    文章中科院谷歌学者

  16. P.人MxA蛋白表达对流感病毒和水泡性口炎病毒的抗性。j .性研究。64， 3370-3375 (1990)

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  17. 古戎，C.等。ifn α诱导的，samhd1独立的早期HIV-1感染抑制剂的证据。Retrovirology10， 23 (2013)

    文章中科院谷歌学者

  18. Sayah, D. M, Sokolskaja, E.， Berthoux, L. & Luban, J.亲环蛋白逆转录转座TRIM5解释了猫头鹰猴对HIV-1的耐药性。自然430， 569-573 (2004)

    文章广告中科院谷歌学者

  19. Kim B. H, Shenoy, A. R, Kumar, P, Bradfield, C. J. & MacMicking, J. D. ifn诱导的GTPases在宿主细胞防御中的作用。细胞宿主微生物12， 432-444 (2012)

    文章中科院谷歌学者

  20. 高，S.等。黏病毒抗性蛋白a的结构揭示了抗病毒功能所需的分子内和分子间的相互作用。免疫力35， 514-525 (2011)

    文章中科院谷歌学者

  21. 米切尔，P. S.等。广泛作用的干扰素诱导的先天免疫因子MxA中抗病毒特异性决定因子的进化导向识别细胞宿主微生物12， 598-604 (2012)

    文章中科院谷歌学者

  22. King, m.c, Raposo, G. & Lemmon, m.a。动力样GTPase MxB突变形式对核输入和细胞周期进展的抑制。美国国家科学院学报。美国101， 8957-8962 (2004)

    文章广告中科院谷歌学者

  23. Melén, K.等。人MxB蛋白是一种干扰素-α诱导的GTPase，含有核靶向信号，定位于核膜下的异染色质区。生物。化学。271， 23478-23486 (1996)

    文章谷歌学者

  24. 布拉斯，a.l.等人。通过功能基因组筛选识别艾滋病毒感染所需的宿主蛋白质。科学319， 921-926 (2008)

    文章广告中科院谷歌学者

  25. König, R.等。调控早期HIV-1复制的宿主-病原体相互作用的全球分析。细胞135， 49-60 (2008)

    文章谷歌学者

  26. 李，K.等人。HIV-1灵活使用核输入途径。细胞宿主微生物7， 221-233 (2010)

    文章中科院谷歌学者

  27. Shah, V. B.等人。宿主蛋白转运蛋白SR2/TNPO3和亲环蛋白A对HIV-1脱衣作用相反。j .性研究。87， 422-432 (2013)

    文章中科院谷歌学者

  28. 皮托西，F.等。功能性gtp结合基序是Mx蛋白抗病毒活性的必要条件。j .性研究。67， 6726-6732 (1993)

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  29. Ponten, A.， Sick, C.， Weeber, M.， Haller, O. & Kochs, G.人类MxA蛋白显性阴性突变体:羧基末端部分的结构域对寡聚化和抗病毒活性很重要。j .性研究。71， 2591-2599 (1997)

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  30. 布拉斯，a.l.等人。IFITM蛋白介导细胞对甲型H1N1流感病毒、西尼罗河病毒和登革病毒的耐药性。细胞139， 1243-1254 (2009)

    文章谷歌学者

  31. 安达，等。获得性免疫缺陷综合征相关逆转录病毒在转染感染性分子克隆的人类和非人类细胞中的产生j .性研究。59， 284-291 (1986)

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  32. Fouchier, R. A.， Meyer, B. E.， Simon, J. H.， Fischer, U.和Malim . H.非分裂细胞的HIV-1感染:病毒基质蛋白的氨基末端基本区对Gag处理很重要，但对入口后核输入不重要的证据。EMBO J。16， 4531-4539 (1997)

    文章中科院谷歌学者

  33. 西蒙，j.h.，索思灵，t.e.，彼得森，j.c.，梅耶，b.e. &马利姆，m.h.vif-缺陷型人类免疫缺陷病毒1型由灵长类动物感染，而非非灵长类动物感染vif基因。j .性研究。69， 4166-4172 (1995)

    中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  34. 辛德勒等人。下调成熟的II类主要组织相容性复合体和上调不变链细胞表面表达是人和猴免疫缺陷病毒的保守功能nef等位基因。j .性研究。77， 10548-10556 (2003)

    文章中科院谷歌学者

  35. Ochsenbauer等人。传播/始发HIV-1传染性分子克隆的生成及其在CD4 T淋巴细胞和单核细胞来源的巨噬细胞中的复制能力的表征j .性研究。86， 2715-2728 (2012)

    文章中科院谷歌学者

  36. 病毒和宿主成分对Nef的表现都很重要−HIV-1和HIV-2的表型。病毒学213， 158-168 (1995)

    文章中科院谷歌学者

  37. Sauter, D.等。系绳素驱动的Vpu和Nef功能的适应以及大流行和非大流行HIV-1毒株的进化细胞宿主微生物6， 409-421 (2009)

    文章中科院谷歌学者

  38. 苏亚雷斯，m.a.等。从钽猴身上获得的SIVAGM的全长和复制能力原病毒克隆。病毒学228， 394-399 (1997)

    文章中科院谷歌学者

  39. 酒井，等。从非洲山魈身上分离的猴免疫缺陷病毒的遗传特征。拱门。性研究。125， 1-14 (1992)

    文章中科院谷歌学者

  40. 加迪斯，n.c.等。人类细胞中猴免疫缺陷病毒Vif功能的进一步研究。j .性研究。78， 12041-12046, 2004

    文章中科院谷歌学者

  41. Naldini, L.等人。在活的有机体内慢病毒载体对非分裂细胞的基因传递和稳定转导。科学272， 263-267 (1996)

    文章广告中科院谷歌学者

  42. Mangeot, p.e.等。优化SIV载体的人树突状细胞的高水平转导。摩尔。其他。5， 283-290 (2002)

    文章中科院谷歌学者

  43. Saenz, D. T, Teo, W, Olsen, J. C. & Poeschla, E. M.猫免疫缺陷病毒由Ref1, Lv1和灵长类TRIM5α蛋白的限制。j .性研究。79， 15175-15188 (2005)

    文章中科院谷歌学者

  44. O'Rourke, J. P, Newbound, G. C, Kohn, D. B, Olsen, J. C. & Bunnell, B. A.马传染性贫血病毒和人免疫缺陷病毒1型衍生慢病毒载体的基因转移效率和基因表达水平的比较。j .性研究。76， 1510-1515 (2002)

    文章中科院谷歌学者

  45. Jarrosson-Wuilleme, L.等。γ γ病毒衍生载体转导不可分裂的人巨噬细胞。j .性研究。80， 1152-1159 (2006)

    文章中科院谷歌学者

  46. Schaller, T.等。HIV-1衣壳-亲环蛋白相互作用决定核导入途径、整合靶向性和复制效率。公共科学图书馆Pathog。7， e1002439 (2011)

    文章中科院谷歌学者

  47. 柯迪尔，S.等。灵长类慢病毒对I型干扰素的不同易感性的证据。j .性研究。87， 2587-2596 (2013)

    文章中科院谷歌学者

  48. 梨，W. S.等。在接受P210 bcr/abl转导骨髓的小鼠中高效快速诱导慢性骨髓性白血病样骨髓增生性疾病血92， 3780-3792 (1998)

    中科院PubMed谷歌学者

  49. Mangeot, p.e.等。通过vsv - g诱导的纳米囊泡将蛋白质转移到人类细胞中。摩尔。其他。191656-1666 (2011)

    文章中科院谷歌学者

  50. Wei, X.等。在接受融合抑制剂(T-20)单一疗法的患者中出现耐药的人类免疫缺陷病毒1型Antimicrob。代理Chemother。461896-1905 (2002)

    文章中科院谷歌学者

  51. Shi, W.， Oshlack, A. & Smyth, G. K.优化Illumina全基因组表达beadchip的噪声与偏差权衡。核酸储备。38， e204 (2010)

    文章谷歌学者

  52. Markusic, D.， Oude-Elferink, R.， Das, a.t, Berkhout, B. & Seppen, J.由自动调节环或组成启动子驱动的rtTA表达的单一调控慢病毒载体的比较。核酸储备。33， e63 (2005)

    文章谷歌学者

  53. 特里卡斯，G.， Begbie, J. & Srinivas, S.病毒2A肽在转基因小鼠中双强表达的应用。BMC医学杂志。6， 40 (2008)

    文章谷歌学者

  54. 唐纳利，M. L.等。对蚜虫病毒2A/2B多蛋白“裂解”机制的分析表明，这不是一种蛋白水解反应，而是一种新的翻译效应:一种假定的核糖体“跳跃”。j·维罗尔将军。82， 1013-1025 (2001)

    文章中科院谷歌学者

  55. Bamming, D. & Horvath, C. M.酶活性抗病毒RNA解旋酶蛋白MDA5, RIG-I和LGP2对信号转导的调控。生物。化学。284， 9700-9712 (2009)

    文章中科院谷歌学者

  56. Yee, j.k .等。产生高滴度，全嗜性逆转录病毒载体的一般方法:高效感染原代肝细胞。美国国家科学院学报。美国91， 9564-9568 (1994)

    文章广告中科院谷歌学者

  57. 人细胞中不稳定的聚合酶-核蛋白相互作用不是禽流感病毒聚合酶限制的原因。j .性研究。87， 1278-1284 (2013)

    文章中科院谷歌学者

  58. 流感病毒启动子元件的突变分析在活的有机体内．j·维罗尔将军。76， 1709-1717 (1995)

    文章中科院谷歌学者

  59. Pertel, T.等人。TRIM5是逆转录病毒衣壳晶格的先天免疫传感器。自然472361-365 (2011)

    文章广告中科院谷歌学者

  60. 纽曼，E. N.等。APOBEC3G的抗病毒功能可与胞苷脱氨酶活性分离。咕咕叫。医学杂志。15， 166-170 (2005)

    文章中科院谷歌学者

  61. O 'Doherty, U.， Swiggard, W. J.， Jeyakumar, D.， McGain, D.和Malim . H.人类免疫缺陷病毒1型整合的敏感定量分析方法。j .性研究。76， 10942-10950 (2002)

    文章谷歌学者

下载参考

确认

我们要感谢L. Apolonia、A. Cimarelli、B. Hahn、T. Hatziioannou、J. Kappes、P. Mangeot、S. Papaioannou、N. Parrish、N. Sherer和C. Swanson提供试剂和讨论，感谢M. Mirza、E. Papouli、Q. Oscar Y. Li和G. Pacini提供技术援助。这项工作得到了英国医学研究理事会、美国国立卫生研究院(DA033773)、欧盟委员会第七框架计划(FP7/2007-2013)的支持，资助协议号为no。pif - ga -2009-237501(授予C.G.)，维康信托研究培训奖学金(授予T.D.)，卫生部通过国家卫生研究所综合生物医学研究中心授予盖伊和圣托马斯NHS基金会信托基金，与伦敦国王学院和国王学院医院NHS基金会信托基金合作。

作者信息

作者和隶属关系

  1. 伦敦国王学院传染病系，英国伦敦se19 rt，

    卡罗琳·古琼，Hélène鲍比，托马斯·道尔，克里斯托弗·c·沃德，托斯滕·夏勒和迈克尔·h·马利姆

  2. 伦敦帝国学院病毒学教研室传染病科，英国伦敦W2 1PG，

    奥利维尔Moncorgé &温迪·s·巴克利

  3. 伦敦大学学院医学分子病毒学中心感染与免疫司，英国伦敦WC1 6RT，

    Stephane色调

  4. 伦敦国王学院医学与分子遗传学系，英国伦敦se19 9RT，

    Reiner舒尔茨

作者
  1. 卡洛琳古戎
    查看作者出版物

    您也可以在中搜索这个作者PubMed谷歌学者

  2. 奥利弗Moncorge
    查看作者出版物

    您也可以在中搜索这个作者PubMed谷歌学者

  3. 海琳鲍比
    查看作者出版物

    您也可以在中搜索这个作者PubMed谷歌学者

  4. 托马斯·多伊尔
    查看作者出版物

    您也可以在中搜索这个作者PubMed谷歌学者

  5. 克里斯托弗·c·沃德
    查看作者出版物

    您也可以在中搜索这个作者PubMed谷歌学者

  6. 托尔斯滕·夏勒
    查看作者出版物

    您也可以在中搜索这个作者PubMed谷歌学者

  7. Stephane色调
    查看作者出版物

    您也可以在中搜索这个作者PubMed谷歌学者

  8. 温迪·s·巴克利
    查看作者出版物

    您也可以在中搜索这个作者PubMed谷歌学者

  9. Reiner舒尔茨
    查看作者出版物

    您也可以在中搜索这个作者PubMed谷歌学者

  10. 迈克尔·h·马利姆
    查看作者出版物

    您也可以在中搜索这个作者PubMed谷歌学者

贡献

C.G.和M.H.M.设计了这项研究，并撰写了手稿。C.G.进行了这些实验。O.M.和W.S.B.设计并实施了甲型流感病毒实验。o.m.， h.b.， t.d.， C.C.W, T.S.和S.H.提供了技术援助。R.S.进行了微阵列分析。所有作者阅读并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到迈克尔·h·马利姆．

道德声明

相互竞争的利益

作者声明没有竞争的经济利益。

扩展的数据图和表

图1 MX2抑制vsv - g伪型HIV-1感染。

U87-MG CD4+趋化因子受体CXCR4+用表达不同候选CD8、GFP或TRIMCyp cDNA对照的EasiLV转导细胞，在感染前用多西环素处理48 h，不转导(Ctrl)或IFN-α处理24 h。用vsv - g伪型NL4-3/Nef-IRES-Renilla (0.04-5 ng p24呕吐)和48 h时通过测定Renilla活性监测感染效率。四个独立实验的平均相对感染效率显示。

图2 MX2在其他细胞类型中是活跃的。

一个用表达CD8或MX2的EasiLV转导CEM-SS细胞，用强力霉素处理4-5天，然后用vsv - g伪型NL4-3/ nef - irs - gfp (0.2-25 ng p24 . gfp)增加病毒输入量感染CEM-SS细胞呕吐)．在72 h时，通过流式细胞术对表达e2 - crimson的细胞中gfp表达细胞的百分比进行评分，以测定感染效率。图示来自独立副本的感染细胞的平均百分比。b293T细胞被转导为含有嘌呤霉素基因CD8或MX2双强表达盒的慢病毒载体，并选择嘌呤霉素耐药。用vsv - g伪型NL4-3/Nef-IRES-Renilla (0.2-25 ng p24呕吐)和Renilla活性测定在48 h。三个独立的实验显示了平均相对感染效率。

图3 MX2的相对表达水平和IFN-α-诱导性。

RNA从对照(Ctrl)或IFN-α处理(IFNα) pma处理或分裂的THP-1细胞、MDMs、初级CD4细胞中提取+T细胞，U87-MG, HT1080, CEM, CEM- ss, HUT78和Jurkat细胞。逆转录500 ng RNA等分物(，以及ISG15和两个内生对照，GAPDHβ-肌动蛋白(ACTB)，采用qRT-PCR方法进行分析。该图显示了三个独立实验中获得的相对表达水平的平均值(归一化内源性对照，并与没有IFN-α处理的THP-1比较)。

图4 MX2参与IFN-α-诱导的单核细胞THP-1细胞对HIV-1的耐药性。

一个， THP-1细胞表达一个对照shRNA或两个不同的靶向shRNA(IFN-α (500 U ml−1) 24小时。用5种不同剂量的NL4-3/Nef-IRES-Renilla (0.04-25 ng p24呕吐) 48 h，测定Renilla活性。两个独立实验的平均相对感染效率显示。b，平行样品的免疫印迹分析一个．测定MX2和APOBEC3G (A3G, IFN-α处理阳性对照)的蛋白水平，微管蛋白作为负载对照。

图5 MX2阻断生产HIV-1希望感染。

U87-MG CD4+趋化因子受体CXCR4+将表达CD8或MX2的EasiLV转导后，在感染前用多西环素处理48 h，不转导(Ctrl)或IFN-α处理24 h。增加病毒接种量(见ng p24)呕吐)被用来感染HIV-1细胞希望．在48小时内通过测定表达p24的细胞百分比来分析感染水平呕吐细胞内染色后。给出了三个独立实验的方法。这一分析与中所示的实验相结合图3．

图6 MX1和MX2野生型和GTPase结构域突变体的表达。

平行样品的免疫印迹分析图4 e．使用flag特异性抗体和微管蛋白作为负载对照，测定flag标记的MX1和MX2蛋白的蛋白水平。

表1候选基因
全尺寸表

幻灯片

权利与权限

转载及权限

关于本文

引用本文

古戎，C, Moncorgé， O，鲍比，H。et al。人类MX2是一种干扰素诱导的HIV-1感染入境后抑制剂。自然502， 559-562(2013)。https://doi.org/10.1038/nature12542

下载引用

  • 收到了：

  • 接受：

  • 发表：

  • 发行日期：

  • DOI：https://doi.org/10.1038/nature12542

这篇文章被引用

评论

通过提交评论，您同意遵守我们的条款而且社区指导原则．如果您发现一些滥用或不符合我们的条款或指导方针，请标记为不适当。

搜索

高级搜索

快速链接

自然简报

报名参加自然简报时事通讯——关于科学的重要信息，每天免费发送到您的收件箱。

在你的收件箱里免费获取每日最重要的科学报道。 注册《自然简报》