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人造甜味剂诱发葡萄糖耐受不良通过改变肠道微生物群gydF4y2Ba

自然gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba514年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba页面gydF4y2Ba181 - 186 (gydF4y2Ba2014年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba引用这篇文章gydF4y2Ba

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文摘gydF4y2Ba

无卡路里人造甜味剂(NAS)是全世界使用最广泛的食品添加剂之一,经常被精益和肥胖的个人。NAS消费被认为是安全和有益的由于他们的低热量的内容,但仍支持科学数据稀疏和争议。我们证明常用的NAS配方的消费驱动的发展通过诱导葡萄糖耐受不良肠道菌群组成和功能改变。废除这些NAS-mediated有害的代谢影响抗生素治疗,和完全可转换的无菌鼠在粪便移植NAS-consuming小鼠的微生物群的配置,或微生物群厌氧孵化的NAS的存在。我们确定NAS-altered微生物代谢途径与主机对代谢性疾病的易感性,并演示类似NAS-induced失调和葡萄糖耐受不良健康的人体试验。总的来说,我们的结果链接NAS消费、生态失调和代谢异常,从而呼吁重新评估大规模使用NAS。gydF4y2Ba

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图1:人造甜味剂诱发葡萄糖耐受不良转移到无菌鼠。gydF4y2Ba
图2:saccharin-modulated微生物群的功能特性。gydF4y2Ba
图3:糖精直接调节微生物群。gydF4y2Ba
图4:急性糖精消费影响血糖控制的人类诱导失调。gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba

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确认gydF4y2Ba

我们感谢Elinav和西格尔实验室的成员讨论。我们承认c Bar-Nathan无菌的鼠标照顾。感谢魏兹曼科学研究所的Stephen大以色列国家管理和南希和个性化医疗中心(INCPM)提供金融和基础设施支持。我们感谢g .发言:实验和r . Bikovsky协调人类的临床试验,和m . Pevsner-Fischer t Avnit-Sagi微生物样品处理和m . Lotan-Pompan援助。C.A.T.的接受者是勃林格殷格翰集团背景的博士奖学金。G.Z.-S。支持系统生物学的莫里斯卡恩奖学金。这项工作是支持由国家卫生研究所(NIH)和欧洲研究委员会(ERC)静电的,和support and grants to E.E. provided by Y. and R. Ungar, the Abisch Frenkel Foundation for the Promotion of Life Sciences, the Gurwin Family Fund for Scientific Research, Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, Crown Endowment Fund for Immunological Research, estate of J. Gitlitz, estate of L. Hershkovich, Rising Tide foundation, Minerva Stiftung foundation, and the European Research Council. E.E. is the incumbent of the Rina Gudinski Career Development Chair.

作者信息gydF4y2Ba

作者指出gydF4y2Ba

  1. 大卫·塔尔Korem Zeevi和吉利·Zilberman-Schapira:这些作者的贡献同样这项工作。gydF4y2Ba

作者和联系gydF4y2Ba

  1. 免疫学,魏茨曼科学研究所,76100年雷,以色列,gydF4y2Ba

    约坦苏伊士集团、吉利·Zilberman-Schapira Christoph a .泰国人Ori胎盘,即刻夏皮罗和伊兰ElinavgydF4y2Ba

  2. 计算机科学和应用数学,魏茨曼科学研究所,76100年雷,以色列,gydF4y2Ba

    Tal Korem大卫·Zeevi艾迪娜温伯格&伊兰西格尔gydF4y2Ba

  3. 日托单位和成像和脑刺激的实验室,应属扫罗医院,耶路撒冷精神卫生中心,91060年耶路撒冷,以色列,gydF4y2Ba

    大卫以色列gydF4y2Ba

  4. 内科医学部门,特拉维夫Sourasky医疗中心,64239年特拉维夫,以色列,gydF4y2Ba

    新和合本ZmoragydF4y2Ba

  5. 消化系统和肝脏疾病研究中心,特拉维夫Sourasky医疗中心,萨克医学院,69978年特拉维夫,以色列,特拉维夫大学gydF4y2Ba

    新和合本Zmora & Zamir HalperngydF4y2Ba

  6. 消化中心,特拉维夫Sourasky医疗中心,64239年特拉维夫,以色列,gydF4y2Ba

    新和合本Zmora & Zamir HalperngydF4y2Ba

  7. 南希和斯蒂芬·大以色列国家中心的个性化医疗(INCPM),魏茨曼科学研究所,76100年雷,以色列,gydF4y2Ba

    Shlomit吉拉德gydF4y2Ba

  8. 兽医部门资源,魏茨曼科学研究所,76100年雷,以色列,gydF4y2Ba

    雅艾尔库珀曼&阿龙HarmelingydF4y2Ba

  9. 魏茨曼科学研究所的分子遗传学学系,76100年雷,以色列,gydF4y2Ba

    Ilana Kolodkin-GalgydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. 约坦苏伊士gydF4y2Ba
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  2. Tal KoremgydF4y2Ba
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  3. 大卫ZeevigydF4y2Ba
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  4. 吉利·Zilberman-SchapiragydF4y2Ba
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  5. Christoph a .泰国人gydF4y2Ba
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  6. Ori胎盘gydF4y2Ba
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  7. 大卫以色列gydF4y2Ba
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  8. 新和合本ZmoragydF4y2Ba
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  9. Shlomit吉拉德gydF4y2Ba
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  10. 艾迪娜温伯格gydF4y2Ba
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  11. 雅艾尔库珀曼gydF4y2Ba
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  12. 阿龙HarmelingydF4y2Ba
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  13. Ilana Kolodkin-GalgydF4y2Ba
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  14. 即刻夏皮罗gydF4y2Ba
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  15. Zamir HalperngydF4y2Ba
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  16. 伊兰西格尔gydF4y2Ba
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  17. 伊兰ElinavgydF4y2Ba
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贡献gydF4y2Ba

J.S.构思的项目,设计并执行实验,解释结果,并写了手稿。T.K.,D.Z. and G.Z.-S. performed the computational and metagenomic microbiota analysis and the analysis of the retrospective and prospective human study, and are listed alphabetically. C.A.T., O.M., A.W. and H.S. helped with experiments. Y.K. helped with the metabolic cage experiments. S.G. designed the metagenomic library protocols and generated the libraries. I.K.-G. performed the SCFA quantification experiments. D.I., N.Z., and Z.H. performed and supervised human experimentation. A.H. supervised the germ-free mouse experiments. E.S. and E.E. conceived and directed the project, designed experiments, interpreted the results, and wrote the manuscript.

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba伊兰西格尔gydF4y2Ba或gydF4y2Ba伊兰ElinavgydF4y2Ba。gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者声明没有竞争的经济利益。gydF4y2Ba

扩展数据数据和表gydF4y2Ba

扩展数据图1的实验方案。gydF4y2Ba

雄性小鼠治疗10周大C57Bl / 6以下饮食制度。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,喝商用无卡路里人造甜味剂(NAS;糖精,三氯蔗糖和阿斯巴甜)或葡萄糖,蔗糖和水作为控制和美联储normal-chow (NC)的饮食。gydF4y2BabgydF4y2Ba,喝商用糖精或葡萄糖作为控制和喂高脂肪的食物(HFD)。gydF4y2BacgydF4y2Ba和美联储HFD,喝纯糖精或水。gydF4y2BadgydF4y2Ba,如gydF4y2BacgydF4y2Ba远系繁殖,但Swiss-Webster老鼠。葡萄糖耐量试验,微生物的分析和补充饮用水用抗生素进行指定的时间点。gydF4y2BaegydF4y2Ba,粪便移植实验的示意图。gydF4y2Ba

扩展数据图2人造甜味剂诱发葡萄糖耐受不良。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba,AUC白鼠HFD和商业糖精(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 10)或葡萄糖(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 9)。gydF4y2BabgydF4y2Ba,AUC HFD-fed老鼠喝毫升0.1毫克gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba糖精或水5周(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 20),其次是“抗生素”(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 10)。gydF4y2BacgydF4y2Ba,gydF4y2BadgydF4y2Ba远系繁殖,OGTT和AUC HFD-fed Swiss-Webster老鼠(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 5)纯糖精或喝水。gydF4y2BaegydF4y2Ba,gydF4y2BafgydF4y2Ba小鼠粪便样本从供体转移(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 10)喝商用,纯粹的糖精,葡萄糖或水控制到老鼠8-week-old男性Swiss-Webster无菌收件人。AUC的无菌鼠移植后6天从商业糖精——微生物群(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 12)和glucose-fed老鼠(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 11)(gydF4y2BaegydF4y2Ba);或纯糖精(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 16)和终止(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 16)捐助者(gydF4y2BafgydF4y2Ba)。符号(GTT)或水平线(AUC),意味着;误差,s.e.m。*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05,* *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01,* * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001,方差分析和图基(GTT)或未配对的双面事后分析学生gydF4y2Bat -gydF4y2Ba测试(AUC)。每个实验重复两次。gydF4y2Ba

扩展数据图3代谢特征的老鼠食用商业NAS配方。gydF4y2Ba

10周大C57Bl / 6小鼠(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 4)给出了商用人造甜味剂(糖精、蔗糖素和阿斯巴甜)或控件(水、蔗糖或葡萄糖,gydF4y2BaNgydF4y2Ba在每组= 4)和美联储normal-chow饮食。11周后,代谢特征参数使用PhenoMaster代谢笼系统h。80年光明与黑暗阶段用白色和黑色矩形gydF4y2BaxgydF4y2Ba分别设在黑暗和灰色酒吧的阶段。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba、液体摄入量。gydF4y2BabgydF4y2Ba,AUCgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba。gydF4y2BacgydF4y2Ba,食物消费。gydF4y2BadgydF4y2Ba,AUCgydF4y2BacgydF4y2Ba。gydF4y2BaegydF4y2Ba,总热量摄入的食物和液体在72 h(见方法计算)。gydF4y2BafgydF4y2Ba、呼吸汇率(r)。gydF4y2BaggydF4y2Ba,AUCgydF4y2BafgydF4y2Ba。gydF4y2BahgydF4y2Ba距离、身体活动。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,AUCgydF4y2BahgydF4y2Ba。gydF4y2BajgydF4y2Ba,能量消耗。gydF4y2BakgydF4y2Ba相比,质量改变原来的老鼠体重在15周(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 10)。gydF4y2BalgydF4y2Ba,AUCgydF4y2BakgydF4y2Ba。代谢笼描述和监测的初恋,重复两次。gydF4y2Ba

扩展数据图4代谢特征的老鼠食用HFD和纯糖精或水。gydF4y2Ba

10周大C57Bl / 6小鼠(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 8)HFD喂食,有或没有补充0.1毫克毫升饮水gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba纯粹的糖精。5周后,代谢特征参数使用PhenoMaster代谢笼系统h。70年光明与黑暗阶段用白色和黑色矩形gydF4y2BaxgydF4y2Ba分别设在黑暗和灰色酒吧的阶段。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba、液体摄入量。gydF4y2BabgydF4y2Ba,AUCgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba。gydF4y2BacgydF4y2Ba,食物消费。gydF4y2BadgydF4y2Ba,AUCgydF4y2BacgydF4y2Ba。gydF4y2BaegydF4y2Ba、呼吸汇率(r)。gydF4y2BafgydF4y2Ba,AUCgydF4y2BaegydF4y2Ba。gydF4y2BaggydF4y2Ba距离、身体活动。gydF4y2BahgydF4y2Ba,AUCgydF4y2BaggydF4y2Ba。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,能量消耗。代谢笼表征是重复两次。gydF4y2Ba

扩展数据图5葡萄糖不能容忍NAS-drinking老鼠显示正常的胰岛素水平和宽容。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba11周后,空腹血浆胰岛素衡量商业NAS或控件(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 10)。gydF4y2BabgydF4y2Ba一样,gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba5周后,但测量HFD和纯糖精或水(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 20)。gydF4y2BacgydF4y2Ba12周后,胰岛素耐量试验执行商业NAS或控件(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 10)。水平线(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2BabgydF4y2Ba)或符号(gydF4y2BacgydF4y2Ba)表示方法;误差线,s.e.m。所有测量进行两个独立的群体。gydF4y2Ba

扩展数据图6失调在saccharin-consuming老鼠和无菌接受者。gydF4y2Ba

热图代表W11对数刻度褶皱分类区别商业糖精和水或热量甜味剂消费者(gydF4y2BaNgydF4y2Ba在每组= 5)。右列,分类的差异从商业糖精——无菌小鼠粪便移植后(收件人gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 15)或glucose-consuming老鼠(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 13)。OTU(绿色煤电)和最低数量分类学水平确定表示。gydF4y2Ba

扩展数据图7 saccharin-modulated微生物群的功能分析。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba,gydF4y2BabgydF4y2Ba,细菌相对丰度的变化发生在细菌基因组。显示变化在测序覆盖10000个基点的基因组区域gydF4y2Ba拟杆菌vulgatusgydF4y2Ba(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba),gydF4y2BaAkkermansia muciniphilagydF4y2Ba(gydF4y2BabgydF4y2Ba),垃圾箱下令丰富saccharin-treated周0的老鼠。gydF4y2BacgydF4y2Ba,折叠模块属于磷酸转移酶系统的相对丰度变化(PTS) 11和每周0在老鼠喝商业糖精,葡萄糖或水。模块图来源:KEGG数据库。gydF4y2BadgydF4y2Ba,丰富KEGG通路(褶皱变化> 1.38截止)在小鼠体内消耗HFD和纯糖精与水相比,相对丰富的褶皱变化相同的通路在老鼠身上消费商业糖精(11 /每周0)。gydF4y2Ba

扩展数据图8糖精直接调节微生物群。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba、实验示意图。gydF4y2BabgydF4y2Ba,相对分类大量的厌氧培养的微生物群。gydF4y2BacgydF4y2Ba的无菌鼠移植后6天,AUC saccharin-enriched或控制粪便文化(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 10,gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 9,分别)。水平线,意味着;误差,s.e.m。* *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01,未配对的双面的学生gydF4y2Bat -gydF4y2Ba测试。实验重复两次。gydF4y2Ba

扩展数据图9受损的血糖控制与急性糖精在人类消费转移到无菌鼠。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba实验原理图(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 7)。gydF4y2BabgydF4y2Ba,gydF4y2BacgydF4y2Ba,每日增量AUC的5 - 7天1 - 4与天四个反应(gydF4y2BabgydF4y2Ba)或三个无(gydF4y2BacgydF4y2Ba)。gydF4y2BadgydF4y2Ba主坐标分析(PCoA) 16 s rRNA序列的加权距离UniFrac展示分离主要坐标2 (PC2), 3(生物)和4 (PC4)反应的微生物群(gydF4y2BaNgydF4y2Ba样品= 12)和无(gydF4y2BaNgydF4y2Ba在天5 - 7 = 8)。gydF4y2BaegydF4y2Ba天,Order-level相对丰富的类群样本反应者无1 - 7。gydF4y2BafgydF4y2Ba,AUC无菌鼠(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 6)6天粪便移植后从应答器样品1 (R1)收集之前和之后的7天糖精消费。gydF4y2BaggydF4y2Ba,gydF4y2BahgydF4y2Ba、OGTT、AUC无菌鼠(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 5)6天之后收到应答器收集粪便样本4 (R4)之前和之后7天的糖精消费。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,AUC无菌鼠(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 5)6天粪便移植后从3人的样本(NR3)收集之前和之后的7天糖精消费。gydF4y2BajgydF4y2Ba,gydF4y2BakgydF4y2Ba、OGTT、AUC无菌鼠(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 5)6天后的人收集的粪便样品已收到2 (NR2)之前和之后7天的糖精消费。gydF4y2BalgydF4y2Ba,折叠分类丰富的变化选择辣子鸡,改变在无菌R1 D7与D1微生物的接受者。点颜色一样gydF4y2BaegydF4y2Ba、细菌的订单。符号(GTT)或水平线(AUC),意味着;误差,s.e.m。*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05,* *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01,* * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001、双向方差分析和Bonferroni因果分析(GTT),未配对的双面的学生gydF4y2Bat -gydF4y2Ba测试(AUC)。gydF4y2Ba

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苏伊士,J。,Korem, T., Zeevi, D.et al。gydF4y2Ba人造甜味剂诱发葡萄糖耐受不良通过改变肠道微生物群。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba514年gydF4y2Ba,181 - 186 (2014)。https://doi.org/10.1038/nature13793gydF4y2Ba

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