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Glypican-1识别癌症外泌体并检测早期胰腺癌gydF4y2Ba

自然gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba523gydF4y2Ba，gydF4y2Ba页面gydF4y2Ba177 - 182 (gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba）gydF4y2Ba引用本文gydF4y2Ba

主题gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

外泌体是脂双层包围的细胞外囊泡，含有蛋白质和核酸。它们由所有细胞分泌，在血液中循环。目前缺乏对循环中癌细胞来源的外泌体的特异性检测和分离。通过质谱分析，我们发现了一种细胞表面蛋白聚糖glypican-1 (GPC1)，它专门富集于癌细胞衍生的外泌体上。GPC1gydF4y2Ba+gydF4y2Ba循环外泌体(crExos)通过流式细胞术从癌症患者和小鼠的血清中监测和分离。GPC1gydF4y2Ba+gydF4y2Ba胰腺癌患者血清中crExos的检测具有绝对特异性和敏感性，可将健康受试者和良性胰腺疾病患者与早、晚期胰腺癌患者区分开来。GPC1的水平gydF4y2Ba+gydF4y2BacrExos与肿瘤负担和术前和术后患者的生存率相关。GPC1gydF4y2Ba+gydF4y2Ba来自自发性胰腺肿瘤患者和小鼠的crExos携带特异性gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba突变，并可靠地检测小鼠胰腺上皮内病变，尽管磁共振成像阴性信号。GPC1gydF4y2Ba+gydF4y2BacrExos可作为一种潜在的非侵入性诊断和筛查工具，用于检测胰腺癌的早期阶段，以促进可能的根治性手术治疗。gydF4y2Ba

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图1:GPC1存在于癌症外泌体上。gydF4y2Ba
图2:GPC1gydF4y2Ba+gydF4y2BacrExos是胰腺癌的一种非侵入性生物标志物。gydF4y2Ba
图3:循环GPC1的水平gydF4y2Ba+gydF4y2Ba外泌体告知胰腺癌切除结果。gydF4y2Ba
图4:GPC1gydF4y2Ba+gydF4y2Ba循环外泌体预测gemm中的胰腺癌。gydF4y2Ba

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    中科院gydF4y2Ba数学gydF4y2Ba文章gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

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确认gydF4y2Ba

由德克萨斯州癌症预防研究所和UT MD Anderson癌症中心支持的工作。R.K.还得到了美国国立卫生研究院(NIH) CA-155370、CA-151925、DK 081576和MD Anderson癌症中心转移研究中心(P30CA016672)的资助。v.s.l s由NIH/NCI资助，资助编号为P30CA016672，以及UT MDACC Khalifa Bin Zayed Al Nahya基金会。D.P.-W。和s.t.g得到NIH P50-CA094056的支持。机构核心拨款CA16672用于高分辨率电子显微镜设备。流式细胞仪MDACC核心设施部分由NIH P30CA16672资助。MDACC小动物成像设施部分由NIH拨款P30-CA016672和5U24-CA126577资助。S.A.M.是人类前沿科学项目的研究员。C.K.是由德国Forschungsgemeinschaf (DFG)的研究基金资助的。 We thank P. A. Kurywchak and S. Kamerkar for the help with the sucrose gradients and K. Dunner Jr for the help with the transmission electron microscopy.

作者信息gydF4y2Ba

作者指出gydF4y2Ba

  1. 索尼娅·a·梅洛gydF4y2Ba

    现住址:葡萄牙波尔图大学病理学和分子免疫学研究所(IPATIMUP) Investigação e Inovação em Saúde，葡萄牙波尔图，4200，gydF4y2Ba

  2. Sonia A. Melo, Linda B. Luecke和Christoph Kahlert:这些作者对这项工作做出了同样的贡献。gydF4y2Ba

作者和隶属关系gydF4y2Ba

  1. 德克萨斯大学安德森癌症中心肿瘤生物学系，转移研究中心，美国德克萨斯州休斯顿，77054gydF4y2Ba

    Sonia A. Melo, Linda B. Luecke, Christoph Kahlert, Judith Kaye, Valerie S. LeBleu & Raghu KallurigydF4y2Ba

  2. 西班牙奥维耶多大学阿斯图里亚斯肿瘤研究所(IUOPA)癌症表观遗传学实验室gydF4y2Ba

    奥古斯丁F.费尔南德斯和马里奥F.弗拉加gydF4y2Ba

  3. 德克萨斯大学安德森癌症中心癌症系统成像系，休斯顿，77054，美国德克萨斯州gydF4y2Ba

    Seth T. Gammon & David Piwnica-WormsgydF4y2Ba

  4. 德克萨斯大学安德森癌症中心肿瘤外科，休斯顿，77030，美国德克萨斯州gydF4y2Ba

    伊丽莎白·a·米滕多夫gydF4y2Ba

  5. 消化道、胸外科和血管外科，医疗中心Fakultät Carl Gustav Carus，技术中心Universität德累斯顿，Fetscherstr. 74，德累斯顿，01307，德国gydF4y2Ba

    Juergen Weitz, Nuh Rahbari, Christoph Reissfelder和Christian PilarskygydF4y2Ba

  6. 西班牙马德里28049坎托布兰科，CNB-CSIC国家生物技术中心免疫学和肿瘤科gydF4y2Ba

    马里奥·f·弗拉加gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. 索尼娅·a·梅洛gydF4y2Ba
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  2. Linda B. LueckegydF4y2Ba
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  3. Christoph KahlertgydF4y2Ba
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  4. 奥古斯丁·f·费尔南德斯gydF4y2Ba
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  5. 赛斯·t·加蒙gydF4y2Ba
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  6. 朱迪思凯gydF4y2Ba
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  7. 瓦莱丽·勒布鲁gydF4y2Ba
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  8. 伊丽莎白·a·米滕多夫gydF4y2Ba
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  9. 于尔根·韦茨gydF4y2Ba
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  10. Nuh RahbarigydF4y2Ba
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  11. Christoph ReissfeldergydF4y2Ba
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  12. 基督教PilarskygydF4y2Ba
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  13. 马里奥·f·弗拉加gydF4y2Ba
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  14. 大卫Piwnica-WormsgydF4y2Ba
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  15. 拉KallurigydF4y2Ba
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贡献gydF4y2Ba

S.A.M.在概念上设计并执行了大部分实验，生成了数据和数据，并撰写了手稿;L.B.L.进行了大部分的实验;C.K.对原发肿瘤进行测序，对稿件进行大部分统计分析，并支持稿件写作;a.f.f对UPLC-MS数据进行优化、执行和分析;s.t.g进行小鼠MRI并分析数据;jk进行了GEMM的繁殖、放血、安乐死和材料收集;vssl进行了GEMM育种、放血、安乐死、材料收集和支持稿件编辑;E.A.M.提供乳腺癌患者样本和病史;j.w.， N.R, C.R.和C.P.收集并提供血清样本和患者病史进行分析;mf.f对UPLC-MS数据进行优化、执行和分析; D.P.-W. performed the mouse MRI interpretation and provided support in data interpretation and analysis; R.K. conceived the idea, conceptually designed the study, supervised the project and wrote the manuscript.

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba拉KallurigydF4y2Ba．gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者声明没有竞争的经济利益。gydF4y2Ba

扩展的数据图和表gydF4y2Ba

图1外泌体隔离。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba通过NanoSight分析NIH/3T3、MCF10A、HDF、MDA-MB-231和E10细胞培养上清的外泌体浓度和大小分布。尺寸模式:105 nm(3个技术重复)。gydF4y2BabgydF4y2Ba， mda - mb -231衍生的外泌体的TEM显微图。右上方的图像显示了一个数字放大的嵌入。gydF4y2BacgydF4y2Ba， CD9免疫金标记后mda - mb -231衍生的外泌体的TEM显微图。金粒子被描绘成黑点。右上方的图像显示了一个数字放大的嵌入。gydF4y2BadgydF4y2Ba从E10、NIH/3T3、MDA-MB-231、MCF10A和HDF细胞培养上清中提取的外泌体蛋白中flotillin1和CD81的免疫印迹。gydF4y2BaegydF4y2Ba， qRT-PCR检测gydF4y2BaGPC1gydF4y2BaHMEL、HDF、HMLE、MCF7、MDA-MB-231、T3M4、pan -1和MIA Paca2细胞的mRNA水平。结果为平均值±标准差;gydF4y2BangydF4y2Ba= 3,3个生物重复，每个重复3个技术重复。gydF4y2BafgydF4y2Ba， GPC1在HMEL, HDF, HMLE, MCF7, MDA-MB-231, T3M4, Panc-1和MIA Paca2细胞裂解物中的免疫印迹(上)。β-肌动蛋白作为加载控制(下)。gydF4y2BaggydF4y2Ba3个非致瘤细胞系(HDF、HMEL和HMLE)和5个致瘤细胞系(MCF7、MDA-MB-231、T3M4、Panc-1和MIA Paca2)的培养上清液衍生的外泌体蛋白裂解物中GPC1的免疫印迹(上)。Flotillin1被用作加载控制(底部)。gydF4y2BahgydF4y2Ba，蔗糖梯度纯化MDA-MB-231和T3M4培养上清液中外泌体蛋白中flotillin1的免疫印迹。在列出的每个密度层中测定蛋白质含量。gydF4y2Ba

图2 GPC1 .扩展数据gydF4y2Ba+gydF4y2BacrExos是从携带肿瘤的小鼠的癌细胞中提取的。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba纵向采血;有MDA-MB-231肿瘤的裸鼠(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4只老鼠)。gydF4y2BabgydF4y2Ba，含GPC1的珠粒百分比gydF4y2Ba+gydF4y2BacrExos与平均肿瘤体积(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4只小鼠，每个样品对GPC1进行技术重复分析)。方差分析，事后Tamhane TgydF4y2Ba2gydF4y2Ba, * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001。数据为平均值±标准差。gydF4y2BacgydF4y2Ba肿瘤体积与珠粒与GPC1比例的相关性gydF4y2Ba+gydF4y2BacrExos (Pearson相关检验)。gydF4y2BadgydF4y2Ba， MDA-MB-231-CD63-GFP细胞外泌体的NanoSight。黑色:全部外泌体;格林:CD63-GFPgydF4y2Ba+gydF4y2Ba液(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个技术重复)。gydF4y2BaegydF4y2Ba，来自MDA-MB-231-CD63-GFP原位肿瘤小鼠的crExos的NanoSight。黑色:全部外泌体;格林:CD63-GFPgydF4y2Ba+gydF4y2Ba液(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个技术重复)。gydF4y2BafgydF4y2Ba从培养的MDA-MB-231(左上)和MDA-MB-231- cd63 - gfp(中上)细胞和MDA-MB-231- cd63 - gfp原位肿瘤小鼠的crExos中提取外泌体珠的FACS分析(左下)。CD63-GFP染色gydF4y2Ba+gydF4y2Ba(癌细胞来源)和CD63-GFPgydF4y2Ba−gydF4y2Ba(宿主来源)GPC1的crExos (allophycocyanin, APC)gydF4y2Ba+gydF4y2Ba右下角;gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个生物重复和3个技术重复)。阳性珠的百分比列出来了。阴性对照:单用二抗(右上)。gydF4y2Ba

图3人血清样品的NanoSight分析。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba肿瘤患者血清源性外泌体的TEM显微照片。右上方的图像显示了一个数字放大的嵌入。gydF4y2BabgydF4y2BaCD9免疫金标记后，肿瘤患者血清来源外泌体的TEM显微照片。金粒子被描绘成黑点。右上方的图像显示了一个数字放大的嵌入。gydF4y2BacgydF4y2Ba用蔗糖梯度纯化肿瘤患者血清外泌体后，外泌体蛋白裂解物flotillin1的免疫印迹。在列出的每个密度层中测定蛋白质含量。gydF4y2BadgydF4y2Ba，通过NanoSight分析外泌体浓度，显示每毫升来自健康捐献者的血清的外泌体数量(gydF4y2BangydF4y2Ba= 100人)、乳癌患者(gydF4y2BangydF4y2Ba= 32)和PDAC患者(gydF4y2BangydF4y2Ba= 190)(方差分析，事后gydF4y2Ba2gydF4y2Ba, *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， ****gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001;3个技术重复)。gydF4y2BaegydF4y2Ba，通过NanoSight分析外泌体大小分布，显示来自健康捐献者的1毫升血清中外泌体的模式大小(gydF4y2BangydF4y2Ba= 100人)、乳癌患者(gydF4y2BangydF4y2Ba= 32)和PDAC患者(gydF4y2BangydF4y2Ba= 190)(方差分析，事后Tukey-Kramer检验，***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001;3个技术重复)。gydF4y2BafgydF4y2Ba，散点图描述珠粒与GPC1的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2Ba从乳腺癌患者血清中纯化的-结合外泌体。患者被细分为三种亚型:腔内A型、腔内B型和三阴性乳腺癌。gydF4y2BaggydF4y2Ba，描述血清CA19-9浓度(U mlgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)，用ELISA法评价健康供体(gydF4y2BangydF4y2Ba= 100)， BPD患者(gydF4y2BangydF4y2Ba= 26)， PCPL (gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)和PDAC (gydF4y2BangydF4y2Ba= 190)。发现队列，方差分析，事后Tamhane TgydF4y2Ba2gydF4y2Ba, *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05;＊＊＊＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001;3次技术重复。数据为平均值±标准差。gydF4y2Ba

图4肿瘤分期特异性分析。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，与ROC曲线分析相关的表格如gydF4y2Ba图1 fgydF4y2Ba．gydF4y2BabgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba， ROC曲线分析GPC1的百分率gydF4y2Ba+gydF4y2Ba肿瘤患者的crExos(红线)、CA19-9血清水平(蓝色散点线)、外泌体浓度(黑线)和外泌体大小(散点黑线)gydF4y2Ba原位gydF4y2Ba(CIS)或I期胰腺癌(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5) (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)、IIa期胰腺癌(gydF4y2BangydF4y2Ba= 18) (gydF4y2BabgydF4y2Ba)、IIb期胰腺癌(gydF4y2BangydF4y2Ba= 117) (gydF4y2BacgydF4y2Ba)、III期胰腺癌(gydF4y2BangydF4y2Ba= 11) (gydF4y2BadgydF4y2Ba)及第四期胰腺癌(gydF4y2BangydF4y2Ba= 41) (gydF4y2BaegydF4y2Ba)，与健康捐赠者相比(gydF4y2BangydF4y2Ba= 100)和患有良性胰腺疾病的患者(gydF4y2BangydF4y2Ba= 26)，总共gydF4y2BangydF4y2Ba= 126。gydF4y2BaggydF4y2Ba，与ROC曲线分析相关的表格如gydF4y2Ba图1 hgydF4y2Ba．CI，置信区间。gydF4y2Ba

图5纵向人体研究。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，珠粒百分比与GPC1的散点图gydF4y2Ba+gydF4y2Ba流式细胞术检测crExos在胰腺癌患者中的应用。根据转移性疾病(非转移性病变、淋巴结转移和远处转移)对患者进行划分(方差分析，事后Tukey-Kramer检验，*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05;3个技术重复)。gydF4y2BabgydF4y2Ba血清CA19-9水平(U mlgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)在BPD患者(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4)， PCPL (gydF4y2BangydF4y2Ba= 4)和PDAC (gydF4y2BangydF4y2Ba= 29)在术前和术后第7天(成对双尾学生)gydF4y2BatgydF4y2Ba以及,* *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01;3个技术重复)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba，预后参数的多因素分析(Cox比例风险回归模型)gydF4y2BacgydF4y2Ba)和特定疾病(gydF4y2BadgydF4y2Ba)纵向队列中胰腺癌患者的生存率(gydF4y2BangydF4y2Ba= 29)。gydF4y2BaegydF4y2Ba，描述血清GPC1 (ng mlgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba) ELISA检测BPD患者血清(gydF4y2BangydF4y2Ba= 6)， pdac (gydF4y2BangydF4y2Ba= 56)和健康对照组(gydF4y2BangydF4y2Ba= 20)(方差分析，事后Tukey-Kramer检验，****gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001;3个技术重复)。gydF4y2BafgydF4y2Ba，胰腺癌患者循环GPC1蛋白的ROC曲线(红线)(gydF4y2BangydF4y2Ba= 56人)与健康捐献者(gydF4y2BangydF4y2Ba= 20)和良性胰腺疾病患者(gydF4y2BangydF4y2Ba= 26)，总共gydF4y2BangydF4y2Ba= 6。gydF4y2Ba

图6 PDAC GEMM纵向研究。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，图示PKT小鼠胰腺癌的自发发展和进展，胰腺的苏木素和伊红在指示时间点显示健康胰腺，以及PanIN和PDAC病变。比例尺，100 μm。gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BacgydF4y2Ba，外泌体大小(gydF4y2BabgydF4y2Ba)和专注(gydF4y2BacgydF4y2Ba)通过NanoSight分析，从4、5、6、7和8周龄PKT小鼠(E:实验小鼠，红色)和对照组小鼠(C:对照组，蓝色)的血清中提取(ANOVA，事后Tukey-Kramer检验，*)gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05;3个技术重复)。gydF4y2BadgydF4y2Ba，描述MRI测量的肿瘤体积的时间进展和GPC1的百分比的图gydF4y2Ba+gydF4y2Ba-结合的crExo珠在单个PKT小鼠(蓝色:肿瘤体积，红色:GPC1的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2BacrExos)。gydF4y2BaegydF4y2Ba， GPC1的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2Ba来自对照小鼠的crExo珠子(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)和蓝蛋白诱导的急性胰腺炎小鼠(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4)(双尾学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba-test, ns:不显著;3个技术重复)。gydF4y2BafgydF4y2Ba， GPC1百分比的ROC曲线结果gydF4y2Ba+gydF4y2Ba-结合的crExo珠，外泌体浓度和大小在4、5、6和7周龄PKT小鼠(gydF4y2BangydF4y2Ba= 7)与对照组(包括年龄匹配的同窝猫健康对照组(gydF4y2BangydF4y2Ba= 6)和小鼠诱发急性胰腺炎(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4),gydF4y2BangydF4y2Ba= 10))。数据为平均值±标准差。gydF4y2Ba

图7 PDAC GEMM横断面研究。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba16日龄对照小鼠(左)和PKT小鼠胰腺苏木精和伊红染色代表性显微图，表现为(右，圆圈)和无(中)PanIN病变。比例尺，100 μm。gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BaCgydF4y2BatgydF4y2BaqPCR分析后的致癌性值gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2BaG12DgydF4y2Ba,野生型gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba从44 - 48日龄PKT小鼠血清外泌体中分离18S内控RNA，用FACS分离GPC1gydF4y2Ba+gydF4y2Ba-珠结合的外泌体(红色)和GPC1gydF4y2Ba−gydF4y2Ba-珠结合外泌体(蓝色)。数据为平均值±标准差。gydF4y2Ba

图8原始散点图描述了带有GPC1的珠粒的流式细胞术分析gydF4y2Ba+gydF4y2Ba绑定液gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，典型健康对照者珠上血清外泌体的流式细胞术分析的散点图和直方图(左图仅为二抗体;右图为GPC1抗体和二抗)。gydF4y2BabgydF4y2Ba代表性胰腺癌样本珠上血清外泌体的流式细胞术分析散点图和直方图(左图仅为二抗;右图为GPC1抗体和二抗)。gydF4y2Ba

表1横断面研究中PKT小鼠中MDA-MB-231外泌体的48个蛋白、组织病理学结果和评分gydF4y2Ba
全尺寸表gydF4y2Ba
表2慢性胰腺炎患者和健康参与者的人口统计学和组织学报告gydF4y2Ba
全尺寸表gydF4y2Ba

相关的音频gydF4y2Ba

补充信息gydF4y2Ba

补充图1gydF4y2Ba

该文件显示了扩展数据图1d, 1f,1g,1h和2c的未裁剪印迹。(PDF 317kb)gydF4y2Ba

补充表1gydF4y2Ba

本文件包含UPLC‐MS在外泌体中发现的蛋白质的蛋白质接入数。(xls219kb)gydF4y2Ba

补充表2gydF4y2Ba

下表显示了色谱分离和质谱检测条件。(PDF 236kb)gydF4y2Ba

幻灯片gydF4y2Ba

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梅洛,S, Luecke Kahlert C L。gydF4y2Baet al。gydF4y2BaGlypican-1识别癌症外泌体并检测早期胰腺癌。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba523gydF4y2Ba， 177-182(2015)。https://doi.org/10.1038/nature14581gydF4y2Ba

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