摘要
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是最常见的肝脏疾病。为了阐明NAFLD的分子基础,我们进行了肝脂肪含量的外显子全范围关联研究。在全外显子显著性水平为3.6 × 10的水平上,三个变异与较高的肝脏脂肪水平相关−7: 2英寸PNPLA3,一个已建立的NAFLD位点,一个(编码p.g鲁167lys)在TM6SF2这是一个功能未知的基因。的TM6SF2在3个独立人群中,glu167lys还与较高的循环丙氨酸转氨酶水平相关,丙氨酸转氨酶是肝损伤的标志,与较低的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯和碱性磷酸酶水平相关(ngydF4y2Ba> 80000)。当重组蛋白在培养的肝细胞中表达时,产生的Glu167Lys TM6SF2蛋白比野生型TM6SF2蛋白少50%。腺相关病毒介导的短发夹RNA敲除Tm6sf2肝脏甘油三酯含量增加三倍,极低密度脂蛋白(VLDL)分泌减少50%。综上所述,这些数据表明,正常VLDL分泌需要TM6SF2活性,而TM6SF2功能受损会导致NAFLD。
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参考文献
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确认
我们感谢F. Xu的出色技术支持。这项工作得到了美国国立卫生研究院(HL20948, 1HL092550和DK090066)和国家先进转化科学中心(UL1TR001105)的资助。T.F.V.感谢G. Gao(马萨诸塞大学)在AAV载体生产方面提供的建议和帮助。
作者信息
作者和隶属关系
贡献
手稿是由所有的作者准备的。实验由E.S.和h.h.z进行。j.k和S.S.进行了遗传分析和关联研究。T.F.V A.T.-H。,B.G.N., J.C.C. and H.H.H. provided experimental design and coordination.
相应的作者
道德声明
相互竞争的利益
作者声明没有竞争的经济利益。
综合补充信息
补充图1短发夹rna介导的敲除Tm6sf2在老鼠身上。
(a) AAV载体单独或AAV表达shRNA对抗小鼠Tm6sf2将mRNA注入8周龄C57Bl/6J雄性小鼠尾静脉(ngydF4y2Ba= 5 /组)。2周后处死小鼠,取肝脏、白色脂肪组织(WAT)和小肠。水平的Tm6sf2采用real-time PCR检测mRNA,归一化至m36B4水平。使用两个样本比较平均表达水平的差异t测试。(b)将表达三种不同shRNAs的AAV或单独表达AAV载体的AAV静脉注射到8周龄的周饲C57Bl/6J雄性小鼠(ngydF4y2Ba= 6 /组)。这三种shrna都是针对小鼠的Tm6sf2,但只有shRNA8降低了Tm6sf2在培养细胞中表达高效的mRNA。注射两周后,小鼠禁食4 h,取肝,观察小鼠肝中Tm6sf2采用real-time PCR检测mRNA表达。数值归一化为m36B4,并相对于仅aav治疗小鼠的平均值表示。在同样的实验中收集血浆,并测量甘油三酯和胆固醇水平,如在线描述的方法.用两个样本比较平均表达水平的差异t测试。Ct,周期阈值。
补充信息
补充文字及图表
补充图1及补充表1 - 6 (PDF 66kb)
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关于本文
引用本文
科兹利蒂娜,J.,斯马格里斯,E.,斯坦德,S.。et al。外显子全关联研究鉴定出aTM6SF2非酒精性脂肪肝易感性的变异。Nat麝猫46, 352-356(2014)。https://doi.org/10.1038/ng.2901
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DOI:https://doi.org/10.1038/ng.2901
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