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一项全基因组关联研究证实PNPLA3并识别TM6SF2MBOAT7作为酒精相关性肝硬化的危险位点

摘要

酒精滥用是导致肝硬化的主要原因,也是西方世界第二常见的肝移植适应症123.。我们对欧洲血统个体(712例和1426例对照)的酒精相关肝硬化进行了全基因组关联研究,随后在两个独立的欧洲队列(1148例和922例对照)中进行了验证。我们在MBOAT7P= 1.03 × 10−9),TM6SF2P= 7.89 × 10−10)基因为新的危险位点,确认rs738409 inPNPLA3作为酒精相关性肝硬化的重要危险位点(P= 1.54 × 10−48)在全基因组水平上的显著性。这三个基因座在脂质加工中起作用,表明脂质转换在酒精相关性肝硬化的发病机制中很重要。

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图1:712例酒精相关性肝硬化和1466例对照的全基因组关联meta分析。
图2:与酒精滥用者和人群对照相比,酒精相关性肝硬化易感位点的比值比和95%置信区间的森林图。
的精细映射分析MBOAT7协会的信号。

参考文献

  1. Kim, w.r., Brown, r.s., Terrault, N.A.和El-Serag, H.美国肝病负担:研讨会总结。肝脏病学36, 227-242(2002)。

    文章谷歌学者

  2. 李建军,李建军,李建军,等。全球酒精性肝脏疾病负担研究。j .乙醇。59, 160-168(2013)。

    文章谷歌学者

  3. 布拉,P.等。欧洲酒精性肝病的肝移植:来自ELTR(欧洲肝移植登记处)的一项研究点。j .移植。10, 138-148(2010)。

    中科院文章谷歌学者

  4. Teli, M.R, Day, C.P, Burt, A.D, Bennett, M.K.和James, O.F.纯酒精性脂肪肝肝硬化或纤维化进展的决定因素。《柳叶刀》346, 987-990(1995)。

    中科院文章谷歌学者

  5. Hrubec, Z. & Omenn, G.S.酒精性肝硬化和精神病的遗传易感性的证据:男性退伍军人中酒精中毒的双胞胎一致性及其合子的生物学终点。酒精。中国。Exp Res。5, 207-215(1981)。

    中科院文章谷歌学者

  6. Reed, T., Page, W.F., Viken, R.J.和Christian, j .。酒精中毒器官特异性终点的遗传易感。酒精。中国。Exp Res。20., 1528-1533(1996)。

    中科院文章谷歌学者

  7. 罗密欧,S.等。基因变异PNPLA3易患非酒精性脂肪肝。Nat,麝猫。40, 1461-1465(2008)。

    中科院文章谷歌学者

  8. Tian, C, Stokowski, r.p., Kershenobich, D, Ballinger, D.G.和Hinds, D.A.PNPLA3与酒精性肝病有关Nat,麝猫。42, 21-23(2010)。

    中科院文章谷歌学者

  9. 斯蒂克尔,F.等。基因变异PNPLA3基因与白种人酒精性肝损伤有关。肝脏病学53, 86-95(2011)。

    中科院文章谷歌学者

  10. 皮拉兹,C.等。PNPLA3在人肝星状细胞中具有视黄酰基棕榈酸脂酶活性。嗡嗡声。摩尔,麝猫。23中文信息学报,4077-4085(2014)。

    中科院文章谷歌学者

  11. Smagris, E.等。Pnpla3I148M敲入小鼠在脂滴上积累PNPLA3并发生肝脏脂肪变性。肝脏病学61, 108-118(2015)。

    中科院文章谷歌学者

  12. Treutlein等人。酒精依赖的全基因组关联研究拱门。他精神病学66, 773-784(2009)。

    中科院文章谷歌学者

  13. Howie, B.N, Donnelly, P. & Marchini, J.一种灵活准确的基因型插入方法,用于下一代全基因组关联研究。公共科学图书馆麝猫。5, e1000529(2009)。

    文章谷歌学者

  14. Innocenti, F.等。原代人肝组织中表达数量性状位点的鉴定、复制和功能精细定位。公共科学图书馆麝猫。7, e1002078(2011)。

    中科院文章谷歌学者

  15. 查莫罗人,a.j。et al。系统评价与荟萃分析:含patatin样磷脂酶结构域3基因I148M变异(PNPLA3)与酒精性肝硬化显著相关。滋养品。杂志。其他。40, 571-581(2014)。

    中科院文章谷歌学者

  16. Salameh, H.等。PNPLA3基因多态性与酒精性肝病的易感性和严重程度相关。点。j .杂志。110, 846-856(2015)。

    中科院文章谷歌学者

  17. Kozlitina等人。全外显子组关联研究发现了一个TM6SF2非酒精性脂肪肝易感性的变异。Nat,麝猫。46, 352-356(2014)。

    中科院文章谷歌学者

  18. Patin, E.等。全基因组关联研究确定与HCV感染肝纤维化进展相关的变异。胃肠病学143, 1244-1252(2012)。

    中科院文章谷歌学者

  19. Buch, S.等。全基因组关联扫描确定肝脏胆固醇转运体ABCG8是人类胆结石疾病的易感因素。Nat,麝猫。39, 995-999(2007)。

    中科院文章谷歌学者

  20. 梅尔斯,G.F.等。全基因组关联研究发现12个新的原发性胆汁性肝硬化易感位点。Nat,麝猫。43, 329-332(2011)。

    中科院文章谷歌学者

  21. Melum, E.等人。原发性硬化性胆管炎的全基因组关联分析确定了两个非hla易感位点。Nat,麝猫。43, 17-19(2011)。

    中科院文章谷歌学者

  22. 戴利,A.K.等。HLA-B*5701基因型是氟氯西林所致药物性肝损伤的主要决定因素。Nat,麝猫。41, 816-819(2009)。

    中科院文章谷歌学者

  23. Bierut L.J.等。酒精依赖的全基因组关联研究Proc。国家的。学会科学。美国107, 5082-5087(2010)。

    中科院文章谷歌学者

  24. 韩,S.等。整合GWASs和人类蛋白质相互作用网络确定了酒精依赖的基因亚网络。点。j .的嗡嗡声。麝猫。93中文信息学报,1027-1034(2013)。

    中科院文章谷歌学者

  25. Treutlein等人。酒精依赖的全基因组关联研究拱门。他精神病学66, 773-784(2009)。

    中科院文章谷歌学者

  26. Edenberg, H.J. & Foroud, T.遗传与酒精中毒。胃肠醇。乙醇。10, 487-494(2013)。

    中科院文章谷歌学者

  27. Zintzaras, E., Stefanidis, I., Santos, M.和Vidal, F.酒精代谢酶基因多态性会增加酒精中毒和酒精性肝病的风险吗?肝脏病学43, 352-361(2006)。

    中科院文章谷歌学者

  28. 他,S.等人。序列变异(I148M)PNPLA3与非酒精性脂肪肝相关的疾病破坏甘油三酯水解。生物。化学。285, 6706-6715(2010)。

    中科院文章谷歌学者

  29. Gijón, m.a., Riekhof, w.r., Zarini, S., Murphy, R.C.和Voelker, D.R.。人中性粒细胞中溶血磷脂酰基转移酶和花生四烯酸再循环。生物。化学。283, 30235-30245(2008)。

    文章谷歌学者

  30. Yamashita, A.等。溶血磷脂酰肌醇酰基转移酶的逆反应。辅酶a依赖性转酰基化系统的功能重构。生物。化学。278, 30382-30393(2003)。

    中科院文章谷歌学者

  31. Moreno-Navarrete, J.M.等。l-α-溶血磷脂酰肌醇/GPR55系统及其在人类肥胖中的潜在作用糖尿病61科学通报,281-291(2012)。

    中科院文章谷歌学者

  32. 谭,J.等。内源性大麻素在肝病中的作用。肝脏病学53, 346-355(2011)。

    中科院文章谷歌学者

  33. Patsenker, E.等。大麻素受体I型调节酒精诱导的肝纤维化。摩尔。地中海。17, 1285-1294(2011)。

    中科院文章谷歌学者

  34. 刘,杨绍明。关铭et al。TM6SF2Rs58542926影响非酒精性脂肪肝患者肝纤维化进展Commun Nat。5, 4309(2014)。

    中科院文章谷歌学者

  35. Dongiovanni, P.等。跨膜6超家族成员2基因变异将非酒精性脂肪性肝炎与心血管疾病区分开来。肝脏病学61, 506-514(2015)。

    中科院文章谷歌学者

  36. Speliotes, E.K.等人。全基因组关联分析确定了与非酒精性脂肪性肝病相关的变异,这些变异对代谢特征有明显的影响。公共科学图书馆麝猫。7, e1001324(2011)。

    中科院文章谷歌学者

  37. Nischalke, H.D.等人。的常见多态性NCAN基因与酒精性肝病肝细胞癌相关j .乙醇。61, 1073-1079(2014)。

    中科院文章谷歌学者

  38. Di Martino, V, Sheppard, F. & Vanlemmens, C.重度酒精性肝炎的早期肝移植。心血管病。j .地中海。366, 478-479(2012)。

    中科院PubMed谷歌学者

  39. Vanlemmens, C.等。Child-Pugh期B期酒精性肝硬化的即刻肝移植与标准治疗:一项随机试验安。实习生。地中海。150, 153-161(2009)。

    文章谷歌学者

  40. 普鲁姆,R.J.等。LocusZoom:全基因组关联扫描结果的区域可视化。生物信息学26科学通报,2336-2337(2010)。

    中科院文章谷歌学者

  41. Higgins, J.P.T. & Thompson, S.G. meta分析中的量化异质性。统计,地中海。21, 1539-1558(2002)。

    文章谷歌学者

  42. M.等人。遗传变异在或接近ADH1BADH1C影响英国和爱尔兰人群对酒精依赖的易感性。成瘾者杂志。20., 594-604(2015)。

    中科院文章谷歌学者

  43. 等。酒精性肝病患者明显缺乏25-羟基维生素D与预后不良相关j .乙醇。59, 344-350(2013)。

    文章谷歌学者

  44. Ishak, k.g., Zimmerman, H.J. & Ray, M.B.酒精性肝病:病理、发病和临床方面。酒精。中国。Exp Res。15, 45-66(1991)。

    中科院文章谷歌学者

  45. Nguyen-Khac, E.等。使用纤维扫描评估酒精患者无症状肝纤维化:与7种非侵入性实验室检查的前瞻性比较滋养品。杂志。其他。28, 1188-1198(2008)。

    中科院文章谷歌学者

  46. 同时基因型调用和单倍型分期提高了基因型准确性并减少了全基因组关联研究的假阳性关联。点。j .的嗡嗡声。麝猫。85; 847-861(2009)。

    中科院文章谷歌学者

  47. Price, A.L.等。主成分分析校正了全基因组关联研究中的分层。Nat,麝猫。38, 904-909(2006)。

    中科院文章谷歌学者

  48. Roshyara, N.R.和Scholz, M. fcGENE:处理和转换SNP数据集的通用工具。《公共科学图书馆•综合》9, e97589(2014)。

    文章谷歌学者

  49. Sinnott, J.A. & Kraft, P.当案例和控制从不同的平台输入时,由于差异误差造成的工件。嗡嗡声。麝猫。131, 111-119(2012)。

    文章谷歌学者

  50. 威康信托病例控制协会。7种常见疾病的14000例和3000例共同对照的全基因组关联研究。自然447; 661-678(2007)。

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致谢

这项研究得到了德国教育和研究部通过虚拟肝脏网络(给J.H.)、PopGen 2.0网络生物银行(资助01EY1103)、德累斯顿工业大学和基尔基督教阿尔布雷希茨大学医学院的机构资金以及瑞士国家基金(资助310030_138747给F.S.)的支持。德国Greifswald大学的社区医学研究网络由联邦教育和研究部、文化事务部和梅克伦堡-西波美拉尼亚联邦州社会部资助。M.M.L.和J.M.得到了联邦教育和研究部(BMBF gni - med 03152061A和BMBF 0314107)、欧盟(EU-FP-7: EPC-TM和EU-FP-7- regpo2010 -1)和efre国家经济部(V-630-S-150-2012/132/133)的支持。S.C.、M.M.N.和m.t Rietschel得到了德国联邦教育和研究部(BMBF)在e:Med方案的支持下,通过综合网络集成和系统酒精(资助01ZX1314A给M.M.N.和S.C.,资助01ZX1311A给M.M.N.和m.t Rietschel)的支持。M.M.N.是DFG (Deutsche Forschungsgemeinschaft)资助的卓越集群免疫感觉的成员。H.D.N.与本项目相关的研究由德意志银行(107865)资助。A.F.和D.E.的工作得到了德国联邦教育和研究部(BMBF)在e:Med研究和资助概念框架内的支持(SysInflame授予01ZX1306A)。该项目得到了DFG卓越集群306“接口炎症”的基础设施支持。A.F.获得实验医学基金会(瑞士苏黎世)的捐赠教授职位。英国的研究工作是由伦敦大学学院和一位匿名捐赠者共同资助的博士奖学金资助的。 We thank colleagues from the following centers for obtaining samples from alcohol-dependent cases for genotyping: the Bexley Substance Misuse Service, South London and Maudsley National Health Service (NHS) Trust; the East Hertfordshire Community Drug Action Team; the Max Glatt Unit, Southall; Renfrew and Inverclyde Alcohol Services, Strathclyde; the Newcastle North Tyneside Drug and Alcohol Service, Tyne and Wear; and the Acute Admissions Unit and the Centre for Hepatology at the Royal Free Hospital, London. We also thank colleagues associated with the National Institute for Health Research (NIHR) Mental Health Research Network for their assistance in identifying cases, obtaining consent and collecting samples at the following NHS trusts: Sandwell Mental Health and Social Care; Northamptonshire Healthcare; Avon and Wiltshire Mental Health Partnership, Sheffield Health and Social Care; Tees Esk and Wear Valleys; Lincolnshire Partnership; Nottinghamshire Healthcare; Central and North West London; South Staffordshire and Shropshire Healthcare; Coventry and Warwickshire; and Dudley and Walsall Mental Health Partnership. We are grateful to J. Saini, K. Ruparelia, S. Montagnese, R. Kandaswamy, A. Jarram, G. Quadri and N. O'Brien for assisting with the collection and processing of samples and DNA extraction.

比利时的研究工作得到了比利时医学基因组计划(BeMGI)的支持,该计划由比利时联邦科学政策办公室(BELSPO)的第七阶段大学间吸引极(IAP)计划和科学研究基金- fnrs (F.R.S.-FNRS)资助。E.T.是F.R.S.-FNRS的博士后研究员,D.F.是F.R.S.-FNRS的研究主任。我们感谢O. Lemoine、D. degroe、A. Lemmers和M. Amrani在布鲁塞尔自由大学CUB Hôpital Erasme确定病例和控制、获得同意和收集样本。我们还要感谢布鲁塞尔自由大学实验胃肠病学实验室的E. Quertinmont在样本收集和处理以及DNA提取方面的帮助。

我们还要感谢德累斯顿工业大学的信息服务和高性能计算中心(ZIH),在那里我们在一个PC集群上进行了计算。

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作者

贡献

S. Buch进行了基因分型、荟萃分析和在网上分析,并起草和修改原稿。F.S.构思研究,招募受试者,撰写并修改手稿。E.T.招募受试者,验证研究,提供复制数据,撰写和修改手稿。M.W.招募受试者,为验证研究进行基因分型并修改手稿。A.H.进行生物信息学工作。H.D.N.招募并分型受试者。M.B.进行表达分析。J.R.和T.B.招募实验对象。M. Ridinger, M. Rietschel, a.m., J.F.和F.K.招募受试者并进行表型分析和招募酒精对照。S.S.提供了技术支持,并对手稿进行了严格的修改。 W.L. helped with population genetic statistics. M.S. recruited subjects and phenotyped alcoholic controls. N.S., E.A., C.D., R.S., S. Brückner, S. Zeissig and A.-M.S. recruited subjects. N.W. recruited subjects and performed phenotyping of alcoholic controls. J.D., N.C., C. Sarrazin, F.L., T.G. and P.D. recruited and phenotyped subjects. H.V. recruited the population cohort. M.M.L., J.M., F.E. and C. Schafmayer recruited and phenotyped subjects. S.C. and M.M.N. performed phenotyping and recruitment of alcoholic controls. M.N. supervised and reviewed statistical analysis. D.E. assisted with bioinformatics analysis. K.H. performed expression analysis. A.F. gave conceptual advice and bioinformatics support. S. Zopf, C.H. and C.M. recruited subjects. D.F. and M.Y.M. recruited subjects and drafted and critically revised the manuscript. J.H. conceptualized the study and analytical design, and drafted and revised the manuscript. All authors critically revised and contributed to the final manuscript.

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道德声明

相互竞争的利益

作者声明没有相互竞争的经济利益。

综合补充信息

补充图1德国和英国数据集的主要荟萃分析的分位数-分位数图。

样品概述在表1。GC调整后,aλ联合分析的值为1.005。

补充图2德国和英国数据集调整后的meta分析的曼哈顿图。

样品概述在补充表2

补充图3德国和英国数据集调整后meta分析的分位数-分位数图。

GC调整后,aλ联合分析的结果为0.985。

补充图4精细映射分析TM6SF2协会的信号。

的日志10P值)根据NCBI Build 37绘制SNP基因组位置。已知的可能具有功能意义的编码变体rs58542926用紫色突出显示。方形表示基因型snp;圆圈表示输入的snp(使用基于1000 Genomes project的输入)。用颜色表示SNP与最显著SNP的相关性,红色表示最高LD (r2>0.8)到领先SNP。来自1000个基因组计划(hg19/基因组2012年3月EUR)的估计重组率用蓝色绘制,以反映局部LD结构。基因注释来自UCSC基因组浏览器。该图是使用LocusZoom生成的。

补充图5MBOAT7TMC4信使rna。

利用转录特异性引物对,在Takara Clontech(636742和636743)的人cDNA组织板中进行PCR表达检测(MBOAT7: 5 ' -TCCTTGTGTCTTTCGCTCC-3 '和5 ' -TACACACGGTGACCTGTCA-3 ';TMC4: 5 ' -TGAGACCACCCAGAATTTCC-3 '和5 ' -CTAGGCTTACAATGGGCCTG-3 ')。MBOAT7在测试组织中显示出普遍的表达模式,尽管在骨骼肌中表达较低。的表达TMC4选择性更强,在脑或骨骼肌中未检测到表达。

补充图6酒精相关性肝硬化患者肝组织中基因型特异性相对转录物丰度。

转录本丰度未见显著变化TMC4在不同基因型中,转录物丰度显著增加MBOAT7在纯合突变基因型(Mann-WhitneyU测试P= 0.0087)。

补充信息

补充文字及图表

补充图1-6和补充表2、3和5-7。(PDF 887kb)

补充表1:主要GWAS荟萃分析结果(德国/英国)。

GWAS荟萃分析的结果是712例酒精相关性肝硬化和1466例对照。进入复制基因分型的变异被标记为“SNP1”到“SNP10”。snp按组合排序P值,并通过SNP10提供了顶级变异的数据。(XLSX 534kb)

补充表4:二次GWAS荟萃分析结果(德国/英国)调整了性别、年龄、BMI和2型糖尿病状态。

GWAS荟萃分析的结果调整了年龄、性别、BMI和2型糖尿病状况。进入复制基因分型的变异被标记为“SNP1”到“SNP10”。snp按组合排序P值,并通过SNP10提供了顶级变异的数据。对主要分析的重复变异进行调整后的meta分析结果如下:TM6SF2(rs10401969),P= 0.000667,或= 1.87 (1.30-2.69);MBOAT7(rs626283),P= 0.0173,或= 1.28(1.04-1.56)。在这个分析中,它们的排名低于SNP10。(xlsx153kb)

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布赫,S.,斯蒂克尔,F.,特拉西波,E.。et al。一项全基因组关联研究证实PNPLA3并识别TM6SF2MBOAT7作为酒精相关性肝硬化的危险位点Nat麝猫47, 1443-1448(2015)。https://doi.org/10.1038/ng.3417

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