摘要
全基因组关联研究和溃疡性结肠炎的候选基因研究已经确定了18个易感位点。我们对6个溃疡性结肠炎全基因组关联研究数据集进行了荟萃分析,包括6,687例病例和19,718个对照,并对9,628例病例和12,917个对照的顶级关联信号进行了随访。我们确定了29个额外的风险位点(P< 5 × 10−8),使溃疡性结肠炎相关位点的数量增加到47个。在使用GRAIL、表达数量性状位点数据和与非同义snp的相关性标注相关区域后,我们确定了许多候选基因,这些基因为疾病发病机制提供了潜在的重要见解,包括IL1R2,IL8RA-IL8RB,IL7R,IL12B,衣冠楚楚的,PRDM1,JAK2,IRF5,GNA12而且LSP1.目前已确认的炎症性肠病风险位点总数为99个,其中包括克罗恩病和溃疡性结肠炎之间至少28个共同的关联信号。
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在这篇文章最初发表的版本中,玛丽亚·加祖里(Maria Gazouli)和尼古拉斯·p·阿纳格努(Nicholas P. Anagnou)这两位作者的隶属关系被遗漏了。他们还隶属于位于希腊雅典的雅典学院生物医学研究基金会。该错误已在文章的HTML和PDF版本中得到更正。
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确认
为了纪念Marc Lémann,他把自己的生命献给了他的病人,但死得太早。
我们感谢所有提供样本的受试者,以及帮助全球招募的医生和护理人员。这项研究得到了德国教育和研究部的支持,包括国家基因组研究网络、Popgen生物库和德国研究中心(DFG)卓越“界面炎症”集群的基础设施支持。意大利的病例收集得到了意大利IBD小组和意大利儿科胃肠病、肝病和营养学会的支持。我们感谢皇家布里斯班和妇女医院基金会、昆士兰大学(弗格森奖学金)、澳大利亚国家卫生和医学研究委员会以及欧洲共同体(第五届PCRDT)提供的资金。英国病例收集得到了全国结肠炎和克罗恩病协会、威康信托基金会、英国医学研究委员会和埃克塞特半岛医学和牙科学院的支持。在瑞典开展的活动得到了瑞典医学学会、Bengt Ihre基金会、卡罗林斯卡研究所、瑞典IBD遗传学国家计划、瑞典IBD组织、瑞典医学研究理事会、索德伯格基金会和瑞典癌症基金会的支持。基因分型和基因数据分析由新加坡科学技术与研究局(A*STAR)提供支持。我们非常感谢类风湿关节炎流行病学调查的资助者和调查人员提供了来自瑞典健康个体的基因型数据。
威康信托病例控制联盟2项目由威康信托赠款083948/Z/07/Z支持。我们还感谢国家卫生研究所(NIHR)生物医学研究中心授予盖伊和圣托马斯国家卫生服务(NHS)信托基金、伦敦国王学院和阿登布鲁克医院、剑桥大学临床医学院以及曼彻斯特大学和中央曼彻斯特基金会信托基金。NIDDK IBD遗传学联盟由以下赠款资助:DK062431 (S.R.B.)、DK062422 (J.H.C.)、DK062420 (R.H.D.)、DK062432 (J.D.R.)、DK062423 (M.S.S.)、DK062413 (d.p.m)、DK076984 (M.J.D.)、DK084554 (M.J.D.和d.p.m)和DK062429 (J.H.C.)。J.H.C.还得到了美国克罗恩病和结肠炎基金会的资助;由DK069513和儿童初级医疗中心基金会提供的S.L.G.;由美国国立卫生研究院(NIH)/NIDDK资助的DK064869。雪松-西奈由国家研究资源中心(NCRR)拨款M01-RR00425, NIH/NIDDK拨款P01-DK046763, DK 063491和雪松-西奈医学中心炎症性肠病研究基金支持。e.l., D.F.和S.V.是比利时科学研究基金(FWO/FNRS)的高级临床研究员。S. Brand得到了Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG BR 1912/5-1)和Else Kröner-Fresenius-Stiftung (P50/05/EKMS05/62)的支持。M.C.得到了诊所医院研究方案的支助。 C.A.A. is supported by Wellcome Trust grant WT091745/Z/10/Z. J.C.B. is supported by Wellcome Trust grant WT089120/Z/09/Z. R.K.W. is supported by a clinical fellowship grant (90.700.281) from the Netherlands Organization for Scientific Research (NWO). C.W. is supported by grants from the Celiac Disease Consortium (BSIK03009) and The Netherlands Organization for Scientific Research (NWO, VICI grant 918.66.620). L.H.v.d.B. acknowledges funding from the Prinses Beatrix Fonds, the Adessium Foundation and the Amyotrophic Lateral Sclerosis Association. L.F. received a Horizon Breakthrough grant from the Netherlands Genomics Initiative (93519031) and a VENI grant from NWO (ZonMW grant 916.10.135). R.J.X. and A.N. are funded by DK83756, AI062773, DK043351 and the Helmsley Foundation.
复制基因分型得到了Abbott Laboratories Ltd、Giuliani SpA、Shire PLC和Ferring Pharmaceuticals的无限制资助。我们感谢1958年英国出生队列和西班牙萨拉曼卡国家银行提供的对照DNA样本。易卜生研究组和挪威骨髓捐赠者登记处因提供挪威患者和对照人群而得到认可。本文报道的心血管健康研究(CHS)研究由N01- hc -85079到N01- hc - 85086、N01- hc -35129、N01 HC-15103、N01 HC-55222、N01- hc -75150、N01- hc -45133的合同号支持,由国家心脏、肺和血液研究所提供拨款号U01 HL080295和R01 HL087652,并由国家神经疾病和中风研究所提供额外资助。CHS主要研究员和机构的完整名单可在以下网址找到http://www.chs-nhlbi.org/pi.htm.我们感谢魁北克IBD遗传联盟的成员,特别是A. Bitton, G. Aumais, E.J. Bernard, A. Cohen, C. Deslandres, R. Lahaie, D. Langelier和P. Paré。其他重要贡献者有K. Hanigan、N. Huang、P. Webb、D. Whiteman、A. Rutherford、R. Gwilliam、J. Ghori、D. Strachan、W. McCardle、W. Ouwehand、M. Newsky、S. Ehlers、I. Pauselius、K. Holm、C. Sina、M. Regueiro、A. Andriulli和M.C. Renda。
作者信息
作者及隶属关系
贡献
C.W.L A.F。,K.D.T J.C.L, M.I。a . Latiano洛杉矶,商量后,R.N.B, M.B, T.M.B,美国品牌,C.B。J.-F.C, L.A.D, M.D.V,医学博士,公元,R.S.N.F, T.F, D.F。m .乔治J.G。N.L.G, S.L.G, T.H。N.K.H, J.-P.H, G.J, D.L, I.L,马丁。a . Levine c . Libioulle E.L。D.P.M,答,廖俊郎,蒋振声,W.N, R.A.O, l.p., L.P.-B O.P。,J.P., A.P., N.J.P., D.D.P., R. Roberts, R. Russell, P.R., J. Sanderson, M. Sans, P.S., F.S., Y.S., M. Seielstad, A.H.S., S.R.T., L.H.v.d.B., M.V., H.V., T.W., C.W., D.C.W., H.-J.W., C.Y.P., V. Andersen, L.T., M. Gazouli, N.P.A., T.H.K., L.K., J. Sventoraityte, J.C.M., S.K., M.S.S., J.H., J.I.R., C.G.M., A.M.G., R.G., T.A., S.R.B., M.C., J. Satsangi, J.H.C., S.S., M.P., V. Annese, H.H., G.R.-S., R.H.D., S.V., R.K.W. and J.D.R. established DNA collections, recruited patients or assembled phenotypic data. A.F., M.D., P.G., C. Lagacé, R.S., S. Bumpstead, C. Libioulle, D.P.M., G.W.M., L.A.S., Z.Z.Z., M.C., R.H.D. and J.D.R. conducted or supervised laboratory work. C.A.A., G.B., D.E., J.A.B.F., L.F., K.I.M., A.N., R.A.O., R.J.X., M.J.D., J.C.B., R.K.W. and J.D.R. performed or supervised statistical analyses. C.A.A., G.B., C.W.L., G.R.-S., R.H.D., S.V., R.K.W. and J.D.R. drafted the manuscript. All authors read and approved the final manuscript before submission.
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安德森,C.,鲍彻,G.,李斯,C.。et al。荟萃分析确定了29个额外的溃疡性结肠炎风险位点,将确认的关联数量增加到47个。Nat麝猫43, 246-252(2011)。https://doi.org/10.1038/ng.764
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