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我们提出的全基因组关联研究回肠克罗恩病和两个独立的复制研究确定几个新地区的克罗恩病。具体来说,除了前面建立的CARD15和IL23R协会,我们确定了强烈和明显复制协会(的总和P< 10−1010日)与基因间区域q21.1编码变体ATG16L1,后者最近也报道了另一组。我们也报告与独立复制的基因组变异区域编码PHOX2B,NCF4和一个预测基因q24.1 16日(FAM92B)。最后,我们证明ATG16L1是肠道上皮细胞系中表达,这个基因的功能可拆卸的废除自噬的鼠伤寒沙门氏菌。在一起,这些发现表明,自噬和宿主细胞对胞内微生物参与了克罗恩病的发病机制。
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确认
我们感谢参与这些研究的病人和他们的家属。我们感谢所有的临床医生、护士和研究研究协调员工作为他们的贡献。我们感谢d·卡普兰g . Charron c·拉贝风c Lefebvre和d . Miclaus帮助准备的手稿;j·亚当斯和免疫组织化学的帮助;a·兰德里表达研究,d . Altshuler批判阅读的手稿。NIDDK IBDGC由以下资助:DK62431 (S.R.B.) DK62420 (R.H.D.) DK62432 (J.D.R.) DK62423 (M.S.S.) DK62413 (K.D.T.)和DK62422 DK62429 (J.H.C.)。西奈的群体支持项目1的DK 46763 (J.I.R.)。R.J.X.支持以下资助:AI062773 DK43351。
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作者和联系
贡献
S.R.B.,J.H.C.,R.H.D., E.-J. B., M.R., J.D.R., J.I.R., M.S., A.H.S., L.W.D, Y.Y.S. and K.D.T. collected patient samples and clinical information. S.R.B., J.H.C., M.J.D., R.H.D., J.D.R. and M.S. designed the genome-wide study. J.H.C., M.J.D., P.G., J.D.R., J.I.R., S.R.B. and K.D.T. designed the replication study. T.G. and P.G. analyzed the genome-wide and replication data, respectively, with contributions from M.M.B. and D.N., under the supervision of M.J.D. and J.D.R. L.M. analyzed the Cedars-Sinai ATG16L1 genetic data under the supervision of K.D.T. and J.I.R. P.K. and A.H. performed molecular and cellular biology experiments, under the supervision of R.J.X. The manuscript was written by M.J.D., J.D.R. and R.J.X., with contributions from S.R.B., J.H.C., R.H.D., M.S., A.H., P.G., A.H.S., Y.Y.S., D.L.N. and K.D.T. J.D.R. coordinated the analysis and manuscript writing efforts of this multicenter study.
相应的作者
道德声明
相互竞争的利益
A.H.S.夏尔药品的科学顾问委员会,先灵葆雅(加拿大)和宝洁(Procter & Gamble)药品。
R.H.D.已收到酬金在Illumina公司教育研讨会系列的研究项目,利用Illumina公司的产品。
补充信息
补充图1
协会和连锁不平衡模式围绕ATG16L1 PHOX2B,十问,NCF4和FAM92B小说位点。(PDF 483 kb)
补充图2
保护的苏氨酸ATG16L1基因的等位基因在197位置。(PDF 18 kb)
补充图3
PHOX2B表达式是局限于一个子集的肠道细胞在老鼠和人类组织。(PDF 2439 kb)
补充图4
表达模式的NCF4主要免疫细胞。(PDF 10 kb)
补充图5
可拆卸的古典ATG16L1阻止诱导自噬的刺激。(PDF 347 kb)
补充图6
质量控制评估GWA数据。(PDF 111 kb)
补充表1
表型确认位点的亚组分析。(PDF 38 kb)
补充表2
引物序列为RNA定量实时rt - pcr检测实验。(PDF 14 kb)
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Rioux, J。,Xavier, R., Taylor, K.et al。全基因组关联研究确定了新的克隆氏病易感性位点和引起自噬在疾病发病机理。Nat麝猫39,596 - 604 (2007)。https://doi.org/10.1038/ng2032
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