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N6-methyladenosine (m6)是一个需要丰富的核苷酸修改mRNA的小鼠胚胎干细胞的分化。然而,它仍然未知是否m6修改控制正常和/或分化的恶性骨髓造血细胞。在这里,我们表明,shRNA-mediated损耗的m6正在形成的酶METTL3人类造血干/祖细胞(公司)促进细胞分化,加上减少细胞增殖。相反,过度的野生型METTL3,但不是一个催化地METTL3的活动形式,能抑制细胞分化,增加细胞生长。METTL3大量mRNA和蛋白表达在急性髓系白血病(AML)细胞比健康的公司或其他类型的肿瘤细胞。此外,METTL3损耗在人类骨髓白血病细胞系诱导细胞分化和凋亡和延迟在受体小鼠白血病进展在活的有机体内。Single-nucleotide-resolution m的映射6加上核糖体剖析表明,m6促进了翻译的原癌基因,BCL2和PTENmrna在人急性髓系白血病MOLM-13细胞系。此外,METTL3损失导致磷酸化AKT水平上升,这有助于differentiation-promoting METTL3损耗的影响。总的来说,这些结果提供一个理由METTL3在骨髓性白血病的治疗目标。
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Meyer K.D. et al。综合分析mRNA的甲基化显示浓缩3′utr附近和停止密码子。细胞149年,1635 - 1646 (2012)。
Dominissini, d . et al .拓扑的人类和小鼠m6A RNA methylomes m6A-seq所揭示。自然485年,201 - 206 (2012)。
Geula, s . et al .干细胞。m6A mRNA甲基化促进解决天真的多能性走向分化。科学347年,1002 - 1006 (2015)。
巴蒂斯塔,P.J.等人6RNA修改控制在哺乳动物胚胎干细胞细胞命运转变。细胞干细胞15,707 - 719 (2014)。
李,z . et al . FTO具有致癌作用在急性髓系白血病N6-methyladenosine RNA demethylase。癌症细胞31日,127 - 141 (2017)。
莫尔,j . et al . m的可逆的甲基化6信使rna 5′上限控制稳定。自然541年,371 - 375 (2017)。
王,x et al .正误表:N的结构基础6腺苷METTL3-METTL14甲基化的复杂。自然542年260 (2017)。
林,S。,Choe, J., Du, P., Triboulet, R. & Gregory, R.I. The m6一个甲基转移酶METTL3促进翻译在人类癌症细胞。摩尔。细胞62年,335 - 345 (2016)。
装袋机,准备出发et al . BloodSpot:基因表达谱数据库和转录程序对健康和恶性造血作用。核酸Res。44D1, D917-D924 (2016)。
Śledź,p . & Jinek m结构洞察m的分子机制(6)一个作家复杂。eLife5e18434 (2016)。
王,P。,Doxtader, K.A. & Nam, Y. Structural basis for cooperative function of Mettl3 and Mettl14 methyltransferases.摩尔。细胞63年,306 - 317 (2016)。
Wang x et al . N的结构基础6腺苷METTL3-METTL14甲基化的复杂。自然534年,575 - 578 (2016)。
史,j . et al .癌症药物靶点的发现CRISPR-Cas9筛选蛋白质域。生物科技Nat。》。33,661 - 667 (2015)。
王,T。,et al。Gene essentiality profiling reveals gene networks and synthetic lethal interactions with oncogenic Ras.细胞168年,890 - 903 (2017)。
林德,b . et al . Single-nucleotide-resolution m6A和m6Am转录组的映射。Nat方法。12,767 - 772 (2015)。
大梁,S。,Lavi, U. & Darnell, J.E. Jr . The absolute frequency of labeled N-6-methyladenosine in HeLa cell messenger RNA decreases with label time.j·摩尔,杂志。124年,487 - 499 (1978)。
时正在Ingolia,Lareau, L.F. & Weissman, J.S. Ribosome profiling of mouse embryonic stem cells reveals the complexity and dynamics of mammalian proteomes.细胞147年,789 - 802 (2011)。
王,x et al . N6-methyladenosine调节信使核糖核酸的翻译效率。细胞161年,1388 - 1399 (2015)。
萨勃拉曼尼亚,等。基因集富集分析:一个基于知识的方法解释全基因组表达谱。Proc。国家的。学会科学。美国102年,15545 - 15550 (2005)。
公园,克里et al。Musashi-2控制细胞的命运,血统的偏见,TGF-β肝星状细胞的信号。j . Exp。地中海。211年,71 - 87 (2014)。
李,et al。不同的演化和动力学表观遗传和遗传异质性的急性髓系白血病(aml)。Nat,地中海。22,792 - 799 (2016)。
王德威著,J.E. et al。人类急性骨髓性白血病干细胞是罕见的和异构当化验NOD / SCID IL2Rgc-deficient老鼠。j .中国。投资。121年,384 - 395 (2011)。
斯通利,m .等人原癌基因蛋白质合成的启动内部核糖体进入段在细胞凋亡。摩尔。细胞。医学杂志。20.,1162 - 1169 (2000)。
Pandey, s & Wang大肠细胞途中细胞凋亡的特点是c-fos upregulation,原癌基因,c-jun, cdc2、和RB磷酸化,类似事件的早期细胞循环遍历。j .细胞。物化学。58,135 - 150 (1995)。
谢里尔,K.W.伯德,议员,Van Eden, M.E. & Lloyd, R.E. BCL-2 translation is mediated via internal ribosome entry during cell stress.生物。化学。279年,29066 - 29074 (2004)。
平,X.L. et al .哺乳动物WTAP是RNA的调节亚基N6-methyladenosine甲基转移酶。细胞Res。24,177 - 189 (2014)。
卡拉思,M.G. et al .持续活跃AKT耗尽小鼠的造血干细胞和诱发白血病。血115年,1406 - 1415 (2010)。
赛克斯,克里et al . AKT / FOXO信号执行可逆分化封锁在骨髓性白血病。细胞146年,697 - 708 (2011)。
崔,问:等人6一个RNA甲基化调节胶质母细胞瘤干细胞的自我更新和肿瘤发生。细胞的报道18,2622 - 2634 (2017)。
张,S。,et al。m6一个demethylase ALKBH5保持恶性胶质瘤干细胞样细胞的致瘤性维持FOXM1表达和细胞增殖。癌症细胞31日,591 - 606 (2017)。
郭,比较温度,Marshall, A.D., Rasko, J.E. & Wong, J.J. Genetic alterations of m(6)A regulators predict poorer survival in acute myeloid leukemia.j .内科杂志。肿瘤防治杂志。1039岁(2017年)。
帕蒂尔,聚合度等人m RNA(6)甲基化促进XIST-mediated转录镇压。自然537年,369 - 373 (2016)。
Olarerin-George,同& Jaffrey S.R. MetaPlotR: Perl / R管道策划metagenes核苷酸的修改和其他转录组的网站。生物信息学33,1563 - 1564 (2017)。
贝利,T.L. et al . MEME套件:主题发现和搜索工具。核酸Res。37w202 - 208 (2009)。
克鲁斯,et al。小说cap-associated腺苷合成和检测方法修改鼠标mRNA。科学。代表。1126 (2011)。
•里德D.W.,Shenolikar, S. & Nicchitta, C.V. Simple and inexpensive ribosome profiling analysis of mRNA translation.方法91年,69 - 74 (2015)。
多布林,a . et al .明星:超速普遍RNA-seq对准器。生物信息学29日,15至21 (2013)。
爱,M.I.,Huber, W. & Anders, S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2.基因组医学杂志。15550 (2014)。
确认
我们感谢d Bachovchin (MSKCC,纽约)MOLM-13持续表达Cas9细胞系,和c Vakoc(纽约冷泉港实验室)的持续表达Cas9-RN2c细胞系。我们要感谢Scaltriti实验室的成员(MSKCC,纽约)为我们提供PI3K / AKT抑制剂。我们感谢威尔康奈尔医学基因学核心与测序的援助。M.G.K.支持由美国国立卫生研究院的国家糖尿病消化和肾脏疾病研究所职业发展奖,趋势,NIH R01-DK101989-01A1, NCI 1 r01ca193842-01, Kimmel学者奖,V-Scholar奖,杰弗里Beene奖,白血病淋巴瘤协会职业发展奖项和亚历克斯的柠檬水奖。这项工作也支持Tri-Institutional干细胞奖(M.G.K.和S.R.J.), R01CA186702 (S.R.J.) T32CA062948 (B.F.P.),露丝·l·Kirschstein国家研究服务奖1 f32ca22104-01 (B.F.P.),达蒙Runyon-Sohn儿科癌症奖学金奖DRSG10-14 (L.P.V.),和1月癌症基金会(S.Z.)。这项研究是通过国家卫生研究院资助的/ NCI癌症支持核心格兰特P30 CA08748埃及。RPPA核心设施由NCI # CA16672。
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L.P.V.领导了这一项目,进行实验、分析数据和写的手稿。B.F.P.,Y.C.,D.N. and S.Z. performed experiments, analyzed data and edited the manuscript. G.M., T.C. and A.C. provided experimental supports. C.E.M., Y.S. and M.M. performed and analyzed MeRIP-seq experiments on patient-derived samples. J.S., C.F., M.P., F.E.G.-B., A.M., V.M.K. and M.C. provided patient samples. S.R.J. supervised the project and wrote the manuscript. M.G.K. directed the project, analyzed data and wrote the manuscript.
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Vu, L。,Pickering, B., Cheng, Y.et al。的N6-methyladenosine (m6一)得很深酶METTL3控制正常造血的骨髓分化和白血病细胞。Nat地中海23,1369 - 1376 (2017)。https://doi.org/10.1038/nm.4416
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