要点
肿瘤对化疗和分子靶向治疗的耐药性限制了目前癌症治疗的有效性。
对正常组织的毒性限制了可全身给药的药物量，药代动力学效应(吸收、分布、代谢和消除(ADME))限制了到达肿瘤的药物量。
在肿瘤水平上，各种耐药机制可以起作用，如药物外排增加、药物靶点突变、DNA损伤修复、激活替代信号通路和逃避细胞死亡。
肿瘤抵抗可以是内在的(即在治疗前存在)，也可以是在治疗期间通过各种治疗诱导的适应性反应获得的。
肿瘤是异质的;因此，耐药性也可以通过对耐药肿瘤亚群的阳性选择而产生。
高通量筛选技术和系统生物学方法有能力识别新的耐药机制和预测肿瘤反应的分子特征和基因型。
预测性生物标记物将越来越多地用于临床，以分层患者接受特定的治疗。
提高对耐药分子基础的理解将不可避免地导致在选定的患者群体中对合理药物组合进行临床评估。
摘要
对化疗和分子靶向治疗的耐药性是当前癌症研究面临的主要问题。对“经典”细胞毒性化疗药物的耐药机制和对特定分子靶点具有选择性的治疗方法的耐药机制具有许多共同特征，如药物靶点的改变、促生存途径的激活和细胞死亡的无效诱导。随着抗癌药物库的增加，临床前模型的改进和强大的高通量筛选技术的出现，现在有前所未有的机会通过合理治疗药物组合的临床评估和使用预测性生物标志物来实现患者分层来了解和克服耐药性。
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确认
这项工作得到了英国癌症研究中心C212/A13721的资助。
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p.g.j受雇于Almac Diagnostics，并拥有Almac Diagnostics和Fusion Antibodies的所有权权益。他是Chugai Pharmaceuticals、赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)和Pfizer的顾问/顾问，并获得了该公司的酬金。其他作者声明没有相互竞争的经济利益。
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数据库
术语表
- 抗代谢物
-
一种通过破坏正常细胞代谢物的功能来干扰正常细胞代谢的药物。用于抗癌治疗的例子包括5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和培美曲塞。
- 看门人残留
-
在许多激酶中位于atp结合袋开口处的一种保守残基。这些位点的突变经常被观察到作为对致癌激酶抑制剂的抗性机制。
- 错配修复
-
(MMR)。一种纠正DNA复制过程中由DNA聚合酶错误引起的碱基不匹配或插入和删除不匹配的机制。
- 核苷酸切除修复
-
(尼珥)。DNA碱基交联引起的DNA损伤的修复机制。对铂基化疗药物的耐药性尤为重要。
- BH3剖析
-
一种可用于测量细胞离凋亡有多近的功能测定方法。它包括测量线粒体对BCL-2家族成员的BH3结构域衍生肽的反应。
- 线粒体启动
-
一种可测量的属性，根据其BH3谱确定细胞接近凋亡阈值的程度。
- Prodiginines
-
由细菌产生的具有免疫抑制、抗癌和抗疟疾活性的生物活性次级代谢产物。
- Fragment-based设计
-
一种基于nmr的方法，识别与目标分子中相邻位点结合的小有机分子，具有相对低的亲和力。将两个分子连接到相邻位点产生高亲和配体或抑制剂。
- 中介转录复合物
-
一种由多达30个亚基组成的大的(1.2 MDa)多蛋白复合物，调节来自一组不同的RNA聚合酶ii控制启动子的转录
- 正交疗法
-
如果两种疗法以两种不同的方式靶向一种癌症，那么第一种疗法的耐药机制不太可能抑制第二种疗法的活性，反之亦然，则认为它们是正交的。
权利和权限
关于本文
引用本文
霍罗汉，C.， Van Schaeybroeck, S.，朗利，D.。et al。癌症药物耐药性:一个不断发展的范式。Nat Rev癌症13， 714-726(2013)。https://doi.org/10.1038/nrc3599
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DOI：https://doi.org/10.1038/nrc3599
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