国际科学协会益生菌和益生元的共识声明的范围和适当使用益生菌

2001年,专家咨询国际科学家代表联合国粮食及农业组织(粮农组织)和世卫组织讨论益生菌的新兴领域。一个输出是一个改造的益生菌的定义如下:“活微生物在足够当管理赋予宿主健康益处”。¹从那时起,这个定义已经成为世界范围内最广泛采用和接受的版本。2002年,粮农组织/世卫组织工作小组生产的指导方针,协助解释原始文档。²专家咨询报告以来,PubMed索引> 8000额外的研究文章,使用术语益生菌。科学和临床证据迅速发展,就像许多健壮的益生菌产品的开发。不幸的是,滥用这个词益生菌也已成为一个主要问题,会议有许多产品利用这个词没有必要的标准。同时,"益生菌"产品已收到合法监管当局的注意,保护消费者免受误导感兴趣。现在,及时重新审视作为益生菌可以被定义的概念,考虑合适的利益相关者定义和提供有用的指导。

益生菌和益生元的国际科学协会(ISAPP)组织了一个会议的临床和科学专家益生菌(在胃肠病学与专业、儿科、家庭医学肠道微生物群,益生菌的微生物,微生物遗传学、免疫学和食品科学)于2013年10月23日举行重新审视益生菌的概念。与会者包括原始粮农组织/世卫组织专家小组的成员,粮农组织/世卫组织工作小组的成员和其他国际公认的专家。参与者在会议上共同被认为是关键问题,生成并批准结果特此总结。

我们希望这一共识声明将提供所有益生菌的利益相关方,包括消费者、研究人员、卫生保健专业人员,行业和立法者,清晰的定义和使用指南益生菌,我们认为是潜在的重要干预措施对改善健康和幸福。在这篇文章中,我们使用术语“益生菌框架”指益生菌领域的各个方面,包括:科学研究和临床研究;监管参与安全、卫生要求和研究中获益;工业活动包括生产、营销、产品要求和销售;并与消费者沟通。此外,我们提出一套基准标准"益生菌"产品的差异化基于科学证据的水平。面板中列出的建议箱1。

这个小组是由董事会ISAPP。ISAPP是国际非营利组织合作的科学家致力于推进科学卓越益生菌和益生元。ISAPP的活动是由董事会决定的,包括全球学术科学家。通过其工业咨询委员会,ISAPP包含行业科学家在其活动和提高基金。ISAPP力求客观,科学的声音的益生菌和生命起源以前的字段。

准备专家小组,选择从一系列相关的学科,包括目前的董事会成员以及外部专家。小组成员开发了一个讨论大纲和目标问题。几个小组成员(h,安塞,广义相对论,F.G.,M.E.S. and L.M.) delivered brief presentations that addressed the background and core issues involved for each question. Discussion ensued for each issue until a unanimous consensus was achieved. After the meeting, individual panellists wrote sections of the summary, which were compiled into a draft report. This document was circulated and agreed before submission.

“益生菌”是一个有用的和接受的术语。粮农组织/世卫组织定义被广泛采用和已被证明有价值的研究人员,监管机构和消费者。组织和机构如法典(这是粮农组织/世卫组织保护伞),加拿大卫生部,³世界胃肠病学组织⁴欧洲食品安全局(EFSA)和食品技术研究所⁵使用粮农组织/世卫组织定义指益生菌。专家组指出,然而,更多的语法定义会措辞,“活的微生物,当管理充足,赋予宿主健康益处”,支持使用这种措辞。这个定义包括微生物和广泛的应用,同时捕获的本质益生菌(微生物、可行和有益健康)。定义区分活微生物作为加工助剂或从那些有用的化合物来源管理主要是为他们的健康福利。⁶共生的微生物之间的区别和益生菌也推断出从这个定义。虽然在肠道共生的往往是益生菌菌株的来源,直到这些菌株是孤立的,特征和一个可信的情况下对他们健康的影响,他们不能被称为“益生菌”。已经过去13年的定义,提出了众多的研究挑战极限的益生菌的概念,从发酵食品的生活文化现在粪便微生物群移植(FMT)。这个词也被明显滥用,例如,产品如床垫、洗发水、消毒剂和须后水,维护使用的微生物的可行性和有效性并不成立。使用术语益生菌被限制在欧盟的一些国家,因为它被认为是误导消费者没有批准的健康功效。⁷现在明显的是,这个术语有不同的解释益生菌为主要利益相关者创造显著的问题是对大量的翻译研究益生菌probiotic-containing食物可以使消费者受益。益生菌领域的不同利益相关者的目标中描述图1;值得注意的是,所有的利益相关者的目标是兼容的。益生菌领域的重要的是,各方必须朝着一个共同的目标,这样的社会福利领域的科学进步益生菌研究。这些问题驱使ISAPP召开专家小组解决以下相关问题对益生菌定义术语。

有核心利益可以归因于一般类别的益生菌,,如果是这样,益生菌分类应该包括活微生物鉴定物种水平,可以合理地预计传授一般的好处?

益生菌的好处

在现有文献的基础上,其中包括精心设计的临床试验,系统评价和荟萃分析,小组同意,某些共识效应可以归因于益生菌作为一般类。在这种背景下,我们将菌株的研究微生物物种的数量在一个功能剂量用作食品或补充剂一般人口的菌株作为药物使用。这个观点与管理方法在加拿大和意大利。加拿大卫生部已经接受了下列细菌物种,当在食物1×10的水平⁹每份集落形成单位(CFU),作为nonstrain-specific称益生菌可能是:双歧杆菌属(adolescentis、animalis bifidum,谕令和longum),乳酸菌(酸奶、干酪乳杆菌、酵母、gasseri johnsonii, paracasei,杆菌,喂食和唾液链球菌)。³这个列表是一个核心小组研究物种可能会传授一些一般性的好处。接受有关加拿大食品这些益生菌是基于他们对健康的肠道微生物群的贡献。同样,营养建议在某些欧盟国家建议特定物种的消费对于营养和健康的好处。⁸30多年来,意大利有一个传统的使用有益的细菌,作为食品补充剂或食品管理,帮助管理肠道微生物群。意大利卫生部规范使用益生菌在食品行业在过去的12年,2013年,证实了这个词的使用益生菌对食品和食品补充剂在某些情况下,包括一个最小数量的可行的细胞(1×10⁹每天CFU)管理,一个完整的益生菌菌株的遗传特性和安全使用的论证历史在意大利市场。⁹

因此,加拿大和意大利考虑支持一个健康的肠道微生物群的总体利益是益生菌的核心利益。共识面板赞同这种方法,在承认科学的当前状态不允许清晰定义基于微生物的健康的肠道微生物群组成。¹⁰然而,益生菌在肠道微生物群的一般利益来源于创造一个更有利的肠道环境,大多数益生菌通过共享的机制。委员会进一步考虑了两种常见的一般利益常与益生菌:支持一个健康的消化系统和免疫系统的健康。专家组得出结论,支持一个健康的消化系统的总体效益是强化了证据收集大量不同的益生菌菌株代表普遍研究的物种。这个结论是基于可用的研究,包括高质量的荟萃分析,临床终点的多样性(如感染性腹泻、antibiotic-associated腹泻、肠道转运,肠易激综合症,腹痛,腹胀,溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎^{11,12,13,14,15}),以及潜在的机械的行动表明大多数的这些物种可以期望有这样的“通用”或“核心”对肠道生理和健康的影响。的核心利益支持健康的免疫系统被认为是由面板被广泛承认,但可能更多的毒株特异性。^16,17的不同意义支持健康的免疫系统,范围从预防过敏性疾病增强抗感染炎症的差别,对这些活动被认为是太宽被视为核心利益。其他福利,如支持生殖系统的健康,口腔、肺、皮肤和肠脑轴是有前途的,但证据尚未与足够广泛的横截面的益生菌可能需要考虑这些影响共享整个类的益生菌。

潜在机制

专家组认为当前的理解机制益生菌的影响。图2认为,在一般意义上,益生菌菌株之间的分配机制。虽然可以讨论特定的归因,关键的一点是,一些机制普遍菌株的多样性而其他人则不然。广泛的机制可以与观察在分类群的影响,如抑制潜在的病原体或有用的代谢产物或酶的生产。^18,19其他影响肠道或extraintestinal水平,包括免疫效果,更可能是毒株特异性^20.并宣称这样的利益只能菌株或物种的机械基础已被证明。^21,22在许多情况下,一个给定的益生菌可能会起到一些促进健康的作用。尽管多个机制往往代表一个菌株,没有单独的益生菌会列出的所有效果图2。

核心利益

委员会相信,积累了足够的证据支持某些益生菌的“核心”利益的概念;这是合理的期望获得的证据定义类的微生物可能适合某些生活,但不是全部,健康结果。这一立场与主流的角度来看,每个益生菌菌株都是不同的,主机可能导致不同的结果。我们得出结论,这种微妙的理解基于累积的益生菌是合理的证据从成百上千的人类研究和许多积极的荟萃分析可用的今天。几十年前似乎非凡的益生菌菌株选择用于商业益生菌产品(应变的鲁棒性,增长和稳定会被中央标准)已被证明是有效地赋予一个健康好处在多个试验各种端点。这个发现支持这一概念,常见的健康益处来自消费(或提供)在一个适当的剂量任何安全的物种已经包括一个有效的益生菌。例如,如果假设在调查中“安全细菌培养管理在高剂量将会在胃肠疾病有益的结果”,然后适当的方法是选择一个广泛的个别菌株或菌株混合,在多个设置和测试它们在不同患者群体。所有的个人试验的结果将被分析了集体。这种方法本质上是在众多荟萃分析做法进行多种益生菌菌株,用于人体试验。

这样一个荟萃分析是由里奇Romanuk,¹¹其中包括广泛的益生菌菌株;空研究也分析的一部分。包含74个研究的荟萃分析,84次试验,10351名患者,作者认为,在一般情况下,益生菌是有益的治疗和预防胃肠道疾病。这种方法相结合的益生菌菌株不同属的物种为一个功能“类”已经被欧洲食品安全署酸奶文化,正如一个批准的要求乳酸菌delbrueckii无性系种群。bulgaricus和唾液链球菌无性系种群。酸奶在帮助乳糖消化。²³欧洲食品安全局,在这种情况下,接受鉴定的物种不strain-level因为行动的机制显然是理解为被微生物β-galactosidase的生产,而艾滋病乳糖在肠道消化。然而,申请人不必证明每一株l . delbruueckii无性系种群。bulgaricus或唾液链球菌无性系种群。酸奶产生足够的乳糖酶来支持索赔,所以好处是归因于这类微生物。同样,核心利益可以被关联到一个特定的结构或活动,将合理使用数据积累财产的任何应变表现出对健康要求的支持。也似乎公平的允许使用术语“益生菌”对一个物种的成员系统评价和荟萃分析表明一般健康的好处,特别是(或也许只有)如果一个特定的健康声明没有传达产品。

益生菌框架应该包括传统发酵食品含有活的微生物?

专家组承认证据支持之间的互利关系有些食物含有活的微生物,特别是发酵乳制品,和降低某些疾病的风险。例如,发酵乳制品已与2型糖尿病的风险降低或提高标记的葡萄糖稳态,^24,25,26更少的体重的增加随着时间的前瞻性研究> 120000名成年人²⁷和降低总体死亡率的风险。²⁸> 6500人的观察研究发现,酸奶消费者降低了循环甘油三酯和血糖水平,以及降低收缩压和胰岛素抵抗,而非消费者。^29日食用含有活的微生物的食物可能会因此成为一个有益的饮食建议。然而,在委员会的判断,并不总是可以明显区分活微生物的贡献等食品基质的研究。此外,潜在的有益微生物可能常常代表一个多元化的社区,没有明确定义的应变成分和稳定。因此,微生物生活在这类食品的标准需要考虑“益生菌”。建议,这类食品是最好的形容为包含和活跃文化生活,但不应该被称为益生菌。

益生菌框架应该包含定义良好的互利共生的微生物吗?

研究表明,人类微生物群的某些个别成分可能代表小说新的候选人益生菌。微生物群落的宏基因组研究提供一个概要文件在人类肠道和揭示低微生物多样性与一些疾病,包括炎症性肠病、代谢紊乱和肠易激综合症。^{30.,31日,32,33,34,35,36}即使低微生物丰富度与疾病之间的因果关系尚未建立,众所周知,在生命的早期暴露于抗生素是一个风险因素对炎症性肠病的发展³⁷或者肥胖,³⁸表明损耗的一些关键共生体可能在今后的生活中健康后果。这些观察等,支持假设日益脆弱的人类微生物群和特别有缺陷的殖民“老朋友”在现代社会的许多障碍的病因学。^39,40假设、更换定义的失踪与个别菌株或共生的微生物菌株混合有助于预防和治疗这种疾病。

人类微生物组的宏基因组研究已经确认了属物种的数量与一个健壮的肠道微生物群组成,相关疾病在动物模型和实验工作提供了证据表明,其中一些可能有用的工具来减轻肠道炎症,⁴¹诱导免疫调节,⁴²或增强肠道屏障功能。⁴³这些微生物包括Akkermansia muciniphila⁴⁴和Faecalibacterium prausnitzii⁴⁵与其他butyrate-producing细菌等Roseburiaspp。⁴⁶和真细菌hallii。⁴⁷是否可以使用这些微生物在食品、营养补充剂、医疗食品,医疗设备或药物的安全性和有效性取决于演示这些使用和监管框架内。该小组认为这种微生物显然属于益生菌一词,只要合适的进行安全评估。⁶对于这些新的益生菌,它包含的物种),似乎明智的进行基于strain-by-strain直到有足够的信息和机械的理解推断物种水平。

益生菌框架应该包括定义财团的同桌的来源于人体采样站点?

委员会承认使用未定义的混合物的增加微生物来源于人类样本通过FMT治疗胃肠疾病。⁴⁸迄今为止,大多数临床经验都集中在使用FMT复发患者腹泻原因艰难梭状芽胞杆菌复发感染,手术解决∼90%的病例。⁴⁹兴趣也存在炎症性肠病的治疗潜力FMT,肠易激综合症和代谢等一些extraintestinal条件和自身免疫性疾病。⁴⁸安全(尤其是在长期)这样的过程还有待建立。⁵⁰捐赠者FMT混合物可以组成许多未知的分类单元,包括细菌、酵母、寄生虫和病毒,这是不知道哪些微生物负责有益效果,并通过抗生素耐药性转移可能带来风险,生产的基因毒性代谢物或肠道易位。此外,FMT不能标准化,甚至跟自己接受同一个捐赠者精子的人,由于inter-individual和肠道微生物群的个体内变异。⁵¹然而,监管机构在美国,最初禁止所有临床使用FMT除了一个试验性新药应用程序下,发生逆转,现在允许临床用于治疗梭状芽孢杆菌疾病。⁵²

缺乏识别所使用的微生物从范围广泛的捐助者驱动面板排除FMT益生菌的框架。以类似方式,未定义的集合不考虑人体微生物从其他网站的益生菌。然而,专家组认为准备定义混合的微生物,如“RePoop”,⁵³在一个方法中创造了“微生物生态系统疗法”佩洛夫和他的同事,⁵⁴满足这些条件的益生菌,只要微生物制剂包含定义良好的微生物组成。

粮农组织/世卫组织定义和指导方针应该继续支持?

迄今为止我们所描述的例子不同的微生物如何满足粮农组织/世卫组织益生菌的定义。专家组认为这个定义仍然是科学家和监管机构相关和有用的定义广泛类别的益生菌。此外,我们认为联合国粮农组织/世卫组织准则也有关,与一个修改。这些指导方针状态:“使用和采用的指导方针在这份报告中应该调用菌株益生菌”的先决条件。专家组认为由于积累的证据,一般的好处可以合理与研究益生菌的物种,在某种程度上,即使随机对照试验(相关的)没有进行特定的菌株,它们可能仍然被认为是“益生菌”。此外,部分的指导方针解决益生菌的遗传特性应该更新,包括基因组测序的使用作为彻底安全评估的一部分。

其他文档之间的不一致。专家咨询和工作组的目的,在2001年召开的粮农组织/世卫组织¹到2002年,²分别是建立评估指南益生菌的功效作为食物。然而,大量的益生菌交付超出食品应用的例子出现在这些文档。例如,益生菌的定义采用专家咨询显然不限于益生菌的食物,甚至包括非对话的应用作出。“管理”这个词是故意选择而不是“消耗”,没有限制的类型或目标人群的健康影响的定义,从而允许许多应用程序是可行的。大部分的证据上市益生菌有益效果处理病理条件下,正确的所属领域的药物应用程序目前差异化监管机构。另一个两个文档之间的矛盾是,专家咨询¹说的能力仍然可行的目标站点应该验证的每个潜在的压力。这一点并不包含在指南。²专家咨询进一步指出:“……传统的初学者来说并不被认为是益生菌,因为他们缺乏在肠道增殖的能力”。然而,2002年的指导方针公认的益生菌酸奶传统文化地位(唾液链球菌无性系种群。酸奶和l . delbrueckii无性系种群。bulgaricus)由于他们改善maldigesters耐乳糖的能力。这些文化的有益的影响已经被欧洲食品安全局认可。²³当然,其他健康益处,不需要肠道病毒增殖的可能范围内的益生菌。

如同预料的科学突破的速度,研究关于益生菌的机制和健康影响扩展超出是包含在2001专家咨询。¹然而,仍然相关,定义和指导方针文档仍然提供了一个有用的方法来验证益生菌菌株。

什么是适当的证据级别,以确定一个健康有利于益生菌?

确定一个协会之间存在一种物质(如益生菌)和一个想要的结果(如维持健康的消化系统),重要的是要检查以下条件:时间关系;强度的关系;剂量反应;复制的结果;生物合理性;考虑替代的解释;停止接触;协会的特异性;与其他知识和一致性。^55,56微妙的差异之间存在不同的流行病学部门,但这些标准(基于布拉德福德希尔标准)是确定因果关系的重要因素。适当的,精心设计的相关的,最好是通过系统回顾和荟萃分析评估过程中,提供的证据得出结论的因果关系。然而,这样的研究可能不是用于确定强度的证据来证明健康益处申领膳食营养补充剂或食物。

该委员会还认为,益生菌的食物或补充不应该持有一个更高的标准比其他食物或补充的证据。没有判断充分证实益生菌声称欧盟食品。证据表明,维生素C减少疲劳和疲劳,导致正常energy-yielding代谢和维持免疫系统的正常功能被认为是足够的,⁵⁷还没有健壮的相关健康个体的重要性,支持这些福利上(膳食维生素C是基于营养不良患者发达坏血病。^{58,59,60,61年}许多其他补充剂被医生还建议使用不支持的相关。例如,对于骨骼健康,许多初级保健医生建议补充钙和维生素D,但存在有限个随机对照试验的证据支持这一建议。Cochrane审查发现证据并不支持维生素D补充剂来改善健康儿童的骨骼密度。^62年

益生菌对健康的影响是由许多品行端正的相关的和高质量的系统回顾和荟萃分析。^{14,63年,64年,65年,66年}的全部证据必须考虑当评估健康福利的证据被广泛接受。专家组敦促一致的方法是临床、食品和饮食卫生保健专业人士和监管机构的建议。

市场上有许多产品携带“益生菌”的标签,但他们往往不符合最低标准,如定义内容、适当的活菌计数在保质期结束和合适的证据对健康有益。专家组建议益生菌用于这个词只有在产品交付现场微生物与合适的活菌数定义良好的菌株与一个合理的期望提供好处的幸福主机(表1)。

此外,有一个清晰的沟通需要消费者和卫生保健提供者如何区分"益生菌"产品。不幸的是,这一目标很难实现,因为监管机构限制所能传达产品标签。限制使用术语益生菌在食品,发生在一些国家在欧盟,是毫无根据的最低标准。产品标签的方法,沟通了解益生菌被出售的信息对消费者和卫生保健提供者会更有用。

这个面板,或任何其他的专家小组,不能强迫改变,最终,市场和监管机构将决定哪些益生菌为消费者提供。然而,随着翻译的重要性的支持者严格的科学和医学研究的好处,我们再次重申,研究显示,继续显示,某些类型的微生物对人类健康都是有益的,和我们建议限制消费者访问这些信息对成人和儿童的健康有负面影响。

专家组认为其建议是重要的几个重要原因。研究进展在过去12年里讨论益生菌的概念的相关性。^{67年,68年,69年}专家组发现,益生菌的定义由粮农组织/世卫组织2001年足够广泛,使广泛的产品开发,和足够狭窄对一些核心需求(表1)。代谢副产物的开发、死亡的微生物或其他microbial-based不能存活的产品有潜力;然而,这些不属于益生菌构建。图3代表一个整体框架,使用术语“益生菌”,包括不同的最终用途。大混乱中存在益生菌的规定,在许多情况下,因为监管机构正试图计划适用于益生菌食品和补品,最初旨在促进制药的发展。我们同意在2013年发表的一份报告^70年改变是需要益生菌是如何由监管机构在美国和欧洲等地区。然而,我们非常不赞成美国FDA监管行动的要求试验性新药申请的所有功能点益生菌的食物和膳食补充剂大部分时间。^71年这个动作将严重阻碍行为的成本,增加安全,急需研究益生菌,通过不必要的官僚要求很困难,如果不是不可能,以满足对产品不使用药品标准生产。药物研究方法可以添加所需的成本和延迟要求安全性研究认为没有必要的功效研究机构审查委员会负责研究。面板标识需要提高公众沟通和卫生保健专业人员在益生菌的好处,可以预期的。该委员会也承认,必须提供坚实的证据的好处与特定的菌株。这个立场是类似于一个类别系统最初在2012年提出,^67年但显然对所有利益相关者。

益生菌领域拥有先进的近年来,受全球进步在理解人类微生物群在健康和疾病的作用,需要定义有效的策略来塑造一个健康的微生物群。控制干预试验,系统评价和荟萃分析提供了令人信服的证据的益生菌的好处,包括那些有价值的公共卫生意义。^68年,72年澄清的范围和适当使用益生菌是重要的益生菌领域的所有利益相关者,描绘图1分享了解益生菌,与目前的研究是一致的。这说明将继续促进益生菌研究的进展和将确保正确传达给消费者和患者益生菌的好处。