文摘
基于齐次现代亚单位疫苗抗原提供更精确的定位和改善安全与传统whole-pathogen疫苗相比。然而,他们也更少的免疫原性和需要一个辅助增加抗原的免疫原性和加强免疫应答。不幸的是,很少有佐剂有足够的强度和足够低毒性的临床使用,强调迫切需要新的、有效的和安全的佐剂。值得注意的是,许多天然和合成碳水化合物结构被用作佐剂在临床试验中,和两个最近在人类疫苗被批准。然而,自然衍生碳水化合物佐剂是异构的,很难获得,在某些情况下,不稳定。此外,其分子机制的行动通常不是完全理解,部分原因是由于缺乏工具来阐明他们immune-potentiating效果,从而阻碍了合理优化的佐剂的发展。为应对这些挑战,使用合成化学改性天然产物结构的出现作为一个有吸引力的方法来开发定义良好的,提高含碳水化合物的佐剂和化学探针机械的调查。本文描述了所选的例子自然和合成基质合成self-adjuvanting疫苗佐剂及其应用,同时讨论当前的理解行为的分子机制。
介绍
医学的发展,生物技术和化学和最近的见解现有疫苗免疫机制使理性设计和具有纯,分子抗原子结构定义1。与传统whole-pathogen疫苗相比,这些亚基疫苗提供了优势在安全性和精度方面,但它们更少的免疫原性和要求最佳疫苗佐剂的功效。佐剂是增强抗原免疫反应的物质通过触发和调节先天和自适应免疫(收购)2。他们也允许剂量的昂贵的抗原是有限的,减少辅助免疫接种,产生更多的快速和持久的免疫反应,增加不良反应者疫苗的有效性。
尽管他们重要的角色,几乎没有足够有效的佐剂可接受的毒性对人类使用许可中可用的疫苗。70多年来,明矾(不同的铝盐的混合物)唯一批准佐剂在人类和人类疫苗仍然是最受欢迎的之一。在2009年末,辅助系统04 (AS04)专有明矾和toll样受体4 (TLR4)配位体monophosphoryl脂质(MPLA),批准人乳头瘤病毒(HPV)疫苗,Cervarix。然而,铝佐剂有相对较低的强度和引出主要抗体介入辅助T 2 (TH2)类型的免疫反应(盒子1),较弱的刺激细胞介导免疫。明矾被证明行为主要是一个交付系统,陷阱的抗原注射部位形成大分子聚集,促进其缓慢释放和吸收的抗原递呈细胞3。然而,精确的铝佐剂增强免疫应答机制仍然知之甚少4。除了铝盐,唯一的其他许可含有角鲨烯的佐剂在人类疫苗是水包油乳剂(MF59 AS03),在vitro-assembled influenza-virus-like粒子(病毒颗粒),最近,liposome-based辅助系统AS01 (ref。5)。然而,乳液佐剂引起了重大问题由于其副作用6,7的行动,他们的分子机制还没有完全定义8。AS01,脂质体配方包含MPLA QS-21和皂素自然产品,只有最近批准了对葛兰素史克的疟疾(Mosquirix)和带状疱疹(Shingrix)疫苗,受益于两者的协同效应在interferon-γ早期佐剂(IFNγ)响应,增强疫苗的免疫原性9,10。
因此,仍有迫切需要的小说,有力和更少的有毒佐剂和新配方用于亚单位疫苗。古典辅助搜索集中在改善免疫反应的强度增加抗体和/或细胞因子的生产。当前的努力加强疫苗功效中心佐剂能引起最优的合理开发,抗原免疫反应(反应联系在一起辅助T 1 (TH1)细胞或辅助T 2 (TH2)细胞,看到盒子1),包括定制抗体同形像配置文件和CD8+T细胞反应11。识别与定义的免疫佐剂和选择最佳adjuvant-antigen组合等资料和低毒性,阐明其精确的药理通路和分子机制的行动是至关重要的。反过来,这种机械的理解将使未来的理性发展各种人类疾病疫苗。
碳水化合物是自然界中最普遍的一类生物分子。他们在免疫系统功能起着至关重要的作用,刺激的免疫应答12可以利用化学社区13。碳水化合物具有许多有益的属性,使他们有前途的辅助候选人,即高生物相容性和耐受性和安全性14。各种天然碳水化合物结构,尤其是MPLA和QS-21,临床评估作为佐剂,属于许可辅助系统(如人类)的人乳头状瘤病毒疫苗(AS04),带状疱疹和疟疾(AS01)。然而,基质免疫增强剂从天然来源通常很难获得足够数量、纯度和均匀性。此外,尽管基质佐剂的作用机制都进行了广泛的调查,辅助活动背后的分子基础的这些化合物尚未完全阐明。这部分是由于缺乏工具更好地探索其immune-potentiating效果。反过来,这阻碍了合理设计和开发优化佐剂和辅助的组合。此外,不同功能的复杂性和敏感性的自然产品结构限制母体化合物的化学衍生化,使有限的机会代合成类似物及构效研究。相比之下,有机合成化学,包括全合成和半合成策略,定义分子提供了一个更有吸引力的方法,改进版本的含碳水化合物的免疫增强药和化学探针机械的调查,使结构修改相应的天然产物与高水平的化学控制。
综述了最近的进步基质佐剂的发展,包括自然派生以及合理设计、化学合成化合物,并讨论了当前的作用分子机制的理解最有前途的天然和合成碳水化合物佐剂。我们主要关注基于皂素佐剂,α-galactosylceramide(α-GalCer),脂多糖(LPS)和两性离子多糖。多核苷酸(DNA / RNA)的佐剂这里不讨论,因为他们的免疫调节特性依赖于unmethylated胞嘧啶,鸟嘌呤,(CpG)二核苷酸,而不是碳水化合物一部分。
Saponin-based佐剂
皂苷是植物的天然产物的生物活性,包括亲脂性的三萜核心在一个或多个寡糖链(图。1)。虽然皂甙的辅助活动已被广泛研究,包括最近发现的Quillaja取代巴西橡胶树皂苷15,三萜烯苷从智利树的树皮中提取Quillaja saponaria(QS) saponin-based佐剂研究的重点从30多年前16。净化的反相高效液相色谱法(HPLC)异构,adjuvant-active semi-purified树皮提取物(例如Quil-A)含有超过20水溶性问:saponaria皂苷识别了几个QS皂素分数,引起体液和细胞介导的反应,包括QS-21 QS-18 QS-17和QS-7 (ref。17)(图。1)。主要皂苷成分,QS-18,老鼠被发现剧毒,但皂甙QS-7 QS-21显示,毒性更低。QS-7并不丰富,QS-21被选中,成为最广泛研究皂素佐剂在过去25年18。
QS-21不是一个单一的化合物,但两个异构皂甙的混合物,QS-21-apiose丰富(65%)和QS-21-xylose(丰度35%),具有糖化pseudo-dimeric酰基链和支三糖的C3位置quillaic酸三萜烯核心,和不同终端的线性四糖糖与C28三萜烯的羧基19(无花果。1)。QS-21一直在众多的首选辅助疫苗临床试验对各种癌症18和传染病20.疫苗配方,含有QS-21作为佐剂最近授权供人类使用5。QS-21刺激免疫抗体和细胞介导免疫反应,诱发TH1-biased免疫反应21与生产抗体滴定度高(IgG2a IgG2b,除了IgG1),以及细胞毒性T淋巴细胞抗原。然而,除了最近批准的一部分AS01系统在葛兰素史克的疟疾(Mosquirix)22和带状疱疹(Shingrix)23疫苗,QS-21固有的负债,包括稀缺,异质性,水解不稳定和dose-limiting毒性,临床进步作为一个独立的辅助有限。
构效关系的QS-21和合成QS变体
解决QS-21佐剂和固有的问题获得的见解对活动很重要的结构特点,各种各样的半合成皂素变异已经开发出来,产生重要的结构活性关系(SARs)在QS皂素的家庭。
一个例子是天然产物的化学衍生化提供半合成皂苷辅助gpi - 0100,这是准备从QS树皮提取物通过酰基链的皂化,紧随其后的是酰胺化的支三糖葡萄糖醛酸与材料24。而酰基链的水解导致deacylated皂甙,没有刺激TH1免疫或细胞毒性T淋巴细胞诱导,而是,TH2免疫(抗体水平显著IgG1但贫穷IgG2a / IgG2b反应)25,替换原有的酰基链的支三糖的dodecylamide gpi - 0100 T恢复H1免疫,诱导细胞毒性T淋巴细胞反应的能力26。大概主要immunoactive成分的化学合成gpi - 0100,根据QS-21 QS-17/18,证实的辅助活动异构gpi - 0100佐剂,尽管剂量的5倍QS-21本身27,28。进一步研究皂苷的酰化效应辅助活动,王等人合成和免疫评估两个C28 pentasaccharide类似物的QS-7单糖截断,表明乙酰化作用的三点和四点立场fucosyl单元(图。1 b)转移免疫刺激性概要IgG1优先生产的抗体(TH2-biased)诱导IgG1和IgG2a抗体反应(混合TH1 / TH2免疫)29日。
合成化学是一个强有力的策略获得均匀,纯皂苷样品分子与改善性能和开发新皂苷类似物治疗资料。开创性工作由杜松子酒和他的同事们第一QS-21总合成Api(参考文献30.,31日),QS-21Xyl(ref。32)和QS-7Api(ref。33),半合成序列的发展34一系列的化学稳定性,amide-containing酰基链的变种QS-21 (ref。35)。这些启用详细的SAR研究这个复杂的分子,定义最小的结构要求,辅助活动36(无花果。1)。
引人注目的是,终端在线性四糖糖37和整个支三糖变成了可有可无的辅助活动38。简化酰基链的主干和修改在酰基链末端不影响活动35除了终端氨基,废除辅助活动37。接合的aldehyde-containing免疫增强剂在这个终端tucaresol胺恢复活动,虽然一个协同增强并没有观察到39。中央对化学改性糖苷键很敏感,和微妙的中央链接器变化导致QS类似物与截然不同的活动与特定构象的偏好40。
的三萜烯C4-aldehyde取代基,假设扮演一个角色的能力QS-21诱导TH1免疫力,不需要辅助活动截断合成皂苷作为评估小鼠的抗体反应,而C16-alcohol增强与高免疫球蛋白生产活动38。随后,我们的多学科研究涉及免疫学评估和构象分析支三糖截断三萜烯的合成皂甙有针对性的修改C4-aldehyde强调了可分配和确定了关键作用的皂素构象C16-hydroxyl集团与辅助活动41,凸显echinocystic酸作为强有力的一个有价值的三萜烯源皂素佐剂进一步强调了其更大的购买力和可持续性。总的来说,这些特区研究提供了改善,综合访问QS皂苷与强有力的辅助活动和无毒性的老鼠,并启用皂素探测器获得的发展早期的洞察他们的行动机制(见下文)42。最近,小王和他的同事们已经表明,逐步的截断C28 hexasaccharide QS-7四糖的保留能力诱导IgG1和IgG2a抗体(TH1反应),尽管水平低于pentasaccharide模拟QS-21,而进一步糖截断导致逐步减少辅助活动,只需C28三糖诱导显著IgG1变体(TH2)抗体反应43(无花果。1 b)。
的作用机制
行动的机制QS-21知之甚少,阻碍理性发展改进的类似物和选择最优adjuvant-antigen组合在未来疫苗。得宝效果的辅助增加抗原的生命周期及其表示免疫系统可能不是有效的,长时间的坚持和持续释放的抗原注射部位不能与皂苷辅助活动21。绑定TLR2和TLR4也被排除在外44。QS-21一直猜测与细胞表面凝集素通过其碳水化合物残留,促进抗原摄取抗原递呈细胞,并通过氨基酸组T细胞受体相结合通过三萜烯醛亚胺形成,交付co-stimulatory信号所需的T细胞激活和TH1细胞免疫45。
一些研究调查了QS-21制定在脂质体的作用机制和/或结合MPLA。脂质体配方肌内注射,QS-21目标引流淋巴结被膜下的巨噬细胞,导致多个效果:激活的半胱天冬酶(即半胱天冬酶1),后续招聘和激活的中性粒细胞和树突细胞,并最终诱导抗体和细胞反应,所有依赖骨髓分化因子88 (MyD88)的关键信号转导适配器interleukin-1 (il - 1) /地震-受体46。基于最近的数据模型与脂质体QS-21制定涉及cholesterol-dependent由人类monocyte-derived QS-21树突细胞的内吞作用(moDCs),紧随其后的是积累和不稳定的溶酶体。这种溶酶体的破坏可以诱导组织蛋白酶B和麦克米兰kinase-mediated激活moDCs和生产的促炎细胞因子,也可能影响抗原加工和胞质为后续cross-presentation易位47,48(无花果。1 c)。具体来说,saponin-based佐剂,独自在纯化与胆固醇和磷脂形式或制定基于40 nm制程的笼子形结构(ISCOMATRIX)已被证明增加抗原cross-presentation moDCs通过endosomal逃避和细胞内的形成脂质体49。从力学上看,ISCOMATRIX主要依赖Quillaja皂甙的辅助能力(1)诱导促炎细胞因子/趋化因子,招募和激活抗原递呈细胞(树突状细胞),(2)促进抗原贩运和释放到胞质和(3)链接先天和适应性免疫反应体内TLR-independent但MyD88-dependent方式50。除了MyD88 NLRP3inflammasome相关和inflammasome-unrelated地震生产/ IL-18R信号调制先天和适应性细胞免疫ISCOMATRIX疫苗51。
当流行性流感减毒活疫苗MPLA的鼠标抗原递呈细胞,QS-21被确认为一个NLRP3 inflammasome激活,诱导半胱天冬酶1-dependent IL-1β/地震生产;然而,这一信号通路可能抑制QS-21体内的佐剂效应52。
整合之前的机械的见解,双重作用机制最近提出,即QS-21将采取行动对T细胞和抗原递呈细胞(即树突细胞)在受体介导和non-receptor-mediated礼仪,分别53。根据这个模型,三萜烯醛基与ε-amino反应组,可能从CD2受体T细胞,形成亚胺为T细胞提供了一个co-stimulatory信号所需的T细胞激活和TH1免疫力45。建议的机制涉及cholesterol-mediated树突状细胞内化的QS-21(和外源性抗原)与三萜烯酰基链,其次是溶酶体不稳定。这导致树突状细胞激活和促炎细胞因子的生产,以及抗原释放到胞质进一步处理和抗原cross-presentation CD8 T细胞,促进细胞毒性T淋巴细胞(图的反应。1 c)。
此外,QS-21-based化学探测器,包括放射性标记和荧光合成变体,在体内利用biodistribution和荧光成像研究调查行动的机制。Adjuvant-active皂素探针(流行性流感减毒活疫苗卵白蛋白(OVA)作为抗原被)局部注射部位的淋巴结优先在结构上相关的活动/减毒同系物,和最活跃的fluorescein-labelled皂素是树突细胞内化38。这些研究表明角色adjuvant-active QS贩卖的变异卵抗原递呈细胞的引流淋巴结,并奠定了额外的调查与相关皂素探测器,在我们组正在进行阐明这些合成的分子机制皂素佐剂。
尽管如此,各种结构不同的皂素佐剂,他们中的一些人缺乏C4-aldehyde,和其他辅助活动的缺乏皂素的家庭使得它不太可能一个普遍机制可以有效QS-21,相关合成变异和其他non-QS皂素佐剂53。在任何情况下,细胞的识别受体负责互动aldehyde-containing皂苷通过亚胺形成与C4-aldehyde取代基将提供坚实的实验证据的建议角色这一群体在皂苷辅助活动,以及拟议中的QS-21的作用机制。保守的结构修改和醛、羟基等关键功能等影响皂苷immunopotentiation暗示的作用机制,可能只适用于皂甙有足够的结构相似度密切相关。建立了三维结构之间的相关性和辅助活动意味着皂素构象是至关重要的活动,可能导致适当的biodistribution,亚细胞定位和/或目标绑定。这个特性,加上明显的SAR在这个皂苷类,建议与目前未知的作用机制涉及互动(宏观)分子的目标。
α-Galactosylceramide-derived佐剂
α-GalCer (KRN7000)是一种糖脂类抗肿瘤和免疫刺激性marine-sponge-derived合成属性。从结构上讲,它包含一个通过α-半乳糖附加O糖苷键,使用C18植物鞘氨醇amide-linked,饱和C26脂酰链54(无花果。2)。它结合non-polymorphic MHC类我(MHC I)——抗原递呈分子CD1d树突细胞,其疏水烷基链内埋CD1d绑定槽及其CD1表面极性部分,暴露在溶剂中T细胞受体的识别,在一个方向,是由守恒的极地CD1d残留定义接触55。演讲的α-GalCer绑定到CD1d树突细胞的T细胞受体在不变的自然杀伤T细胞(iNKT细胞,一种非常规的T细胞淋巴细胞表达了累积量αβT细胞受体CD1d和一个不变的α-chain的特征56)导致iNKT细胞的激活。而iNKT细胞只占一小部分的T细胞在人类血液,他们代表一种特殊人群的淋巴细胞由于他们提供快速反应的能力。因此,这些激活iNKT T细胞立即产生H一种(IFNγ)和TH2型(il - 4)对抗原呈现细胞因子,刺激先天和适应性免疫反应57。这种非常规的人口,其特点是缺乏经典肽抗原识别,有限的T细胞受体多样性和稀缺的丰富,可以产生强大的影响和响应通过不同的机制和效应功能。iNKT细胞为T细胞免疫治疗提供新的机会,和定义化学发展的目标影响iNKT细胞激活和增强适应性免疫反应在一个adjuvant-like时尚58。
结构活性关系和合成α-GalCer变体
尽管α-GalCer的治疗潜力,相冲突的活动引起TH1和TH2细胞因子限制其临床疗效59。这导致合成类似物的发展可以影响NKT cell-dendritic细胞相互作用和刺激优惠T的表达式H1、TH2细胞因子通过加入化学修改定义的半乳糖和脂质半个60(无花果。2),遵循CD1d-α-GalCer的晶体结构61年和NKT T细胞receptor-CD1d-α-GalCer62年。
这些衍生品的合成和评价使得准确SAR研究,识别关键结构特点要求TH1-biased和TH2-biased反应(无花果。2),和T更有效H选择性α-GalCer变体(无花果。2 b,c)作为疫苗佐剂63年。
早期的修改在吡喃糖糖一半显示形式,特别是α-anomeric配置辅助活动至关重要57。此外,α-d海藻糖(Fuc),以及在较小程度上,α-glucose,但不是α-mannose-linked天然保湿因子,发现刺激iNKT细胞,α-GlcCer不活跃。这些结果表明半乳糖的重要性4′-哦,特别是immunostimulation 2′-哦,而6′-哦是可有可无的活动63年。作为参与互动的关键岗位的T细胞受体和稳定CD1d-glycolipid-T细胞受体复杂,修改4′,3′,特别是2′位置(如H(脱氧),F, N3,在北半球2、NHAc, O (CH2)2哦= 4′-O甲基- 4′-O-ethanol-α-GalCer)导致生物活性降低64年,65年(无花果。2)。明显的例外是3 -O-sulfo-α-GalCer66年,67年和4 -O-phenylpropyl-α-GalCer类似物68年,诱发类似TH1 / TH2的反应,以及benzyl-modified 4 -O变异促进TH1-biased免疫力69年,70年。因此,虽然删除或修改2位置取消活动,具体变化在3-OH(硫酸盐化作用),特别是哦(苯组)immunostimulation(图的关键。2)。
与次级羟基、半乳糖6′-哦没有参与H-bond CD1d-α-GalCer-T内形成细胞受体复杂。因此,糖一半的修改主要集中在这个位置。除了TH1 / TH2-inducing 6′脱氧的模拟(α-FucCer)71年强大的TH1-biasing变体α-GalCer包括C6-substituted酰胺、尿素酶72年氨基甲酸盐,如NU-α-GalCer PyrC-α-GalCer,显示有前途的小鼠的抗肿瘤活性73年,74年。
各种其他组已经附在C6′位置。例如,其中包括单糖免疫活性α-Gal(1→6)α-GalCer模拟75年通过三唑、氨基酸连接连接器提供变异(Lys-α-GalCer)表现出良好的选择性TH1反应76年以及生物素和小荧光团77年,78年为进一步机械的调查,immunostimulatory-active类似物。
在不同galactose-modified类似物,包括更加稳定和强烈TH1-inducingα-carba-GalCer变体的内环的氧碳所取代79年(无花果。2),只有少数引起温和TH2配置文件,即6-triazole-substituted衍生品80年和6 -O烷基化类似轴承长ether-linked脂肪链81年。
替换的环外的糖苷氧亚甲基的单位提供了更稳定的C-glycoside模拟(α-C-GalCer)(无花果。2),它表现出显著TH1响应(IFNγ和细胞因子il - 12)和优越的抗疟疾和antimetastatic活动在老鼠身上82年,但在人类细胞不活跃83年。thioglycoside模拟α-S-GalCer也合成84年在老鼠身上,没有生物活性,诱导TH1在人类85年。
各种α-GalCer类似物与不同结构的修改在脂质一部分也被合成,使进一步的SAR研究(无花果。2)。选择性TH截断2-inducing类似物得到的脂肪酰基和/或植物鞘氨醇链86年和双键的结合到脂酰链,如OCH (ref。87年)(图。2 b分别)和α-GalCerC20:2类似物88年。额外的酰基链的修改产生了强大的TH2-biased细胞因子反应包括(1)bioisosteric取代三唑酰基链酰胺,特别是在长链类似物89年,(2)合并短链脂肪酸酰胺的衍生物与极性氢键残留在CD1d口袋(“锚定效应”)90年,91年,(3)整合α-fluorocarbonyl酰基链末端的一部分92年和(4)引入极性chloroacetylamide终端组短酰基链类似物为共价键CD1d口袋残留93年(无花果。2)。
基于活动和结构研究94年,引入一个芳基脂酰链末端导致强大的TH1 (IFNγ)分泌细胞因子95年(无花果。2)。例如,fluorophenyl C10脂肪酸衍生物7 dw8-5 (ref。96年)(图。2摄氏度辅助活动)强于α-GalCer在艾滋病毒、疟疾和流感疫苗97年,4 - (4-fluorophenoxy)苯基undecanoyl模拟(C34)提供卓越的保护抗菌和抗病毒功效98年和更多的强有力的辅助活动Globo-H共轭癌症疫苗99年。
化学修饰在植物鞘氨醇极性部分(如H(脱氧),F)显示的哦,特别是3-OH NKT细胞激活很重要One hundred.,101年,102年,103年,104年(无花果。2)。双重改性α-GalCer变体4-deoxy-phytosphingosine链结合hydrocinnamoyl酯的半乳糖C6′-哦(AH10-7)诱导强烈的TH1偏见和抗肿瘤iNKT老鼠细胞的反应105年,而合成diether-containing酰基链类似物促进了选择性TH17细胞反应(IL-17)体外106年。最近,一个强有力的photoswitchable模拟合并一个偶氮苯酰基链的开发,增强TH1 / TH2细胞因子的生产在紫外线照射107年。
此外,类似轴承生物素,NBD荧光团(NBD-α-GalCer)和苯甲酮酰基链的终点站是调查CD1d分布和醣脂类表示在树突细胞,后两个显示优越的免疫刺激性活动α-GalCer本身108年,109年,110年。
合成self-adjuvanting疫苗
基于上面的SAR,α-GalCer变异共价连接到碳水化合物和生成合成肽抗原表位的self-adjuvanting疫苗将辅助和抗原组件在同一分子。
Cavallari等人结合链球菌引起的肺炎胶囊多糖CPS4α-GalCer的半乳糖C6′-哦,细长的氨基酸链接器,产生carbohydrate-lipid疫苗诱导CPS-specific记忆B细胞和高亲和性的抗体免疫球蛋白预防肺炎球菌感染老鼠111年。合成了几种基质癌症疫苗候选人将肿瘤threonine-linked Tn(α-GalNAc -O刺)112年和sialyl Tn (Neu5Ac(α2→6)α-GalNAc) (STn)113年抗原通过氨基半乳糖C6位置联系,提供配合,在脂质体配方,引起强大的抗原TH一种/ TH2型免疫球蛋白抗体在老鼠身上。最近,李和他的同事们准备了C6′叠氮基α-GalCer变体,共轭Tn-MUC1糖肽使用点击化学给候选疫苗抗原诱导的肿瘤特异免疫球蛋白抗体反应114年。在另一个例子,一个免疫刺激性6′-deoxy-6′含硫的模拟合成和附着在mhc i卵子257 - 264抗原决定基通过二硫化或三唑联系,产生疫苗引起的构造,peptide-specific体内细胞毒性T淋巴细胞反应,水平高于非结合的组件115年。
值得注意的是,安德森等人开发了一个策略基于观察可逆神经酰胺部分链接中的重排,通过肟和/或三唑联系,肽抗原的α-GalCer pro-adjuvant,酰基链的故意重新安排。在O→N酰基链异构化,相应的peptide-glycolipid配合增强T细胞免疫和过敏的功效116年、癌症117年和流感118年模型。
的作用机制
的辅助活动α-GalCer取决于iNKT细胞激活和需要之间的交互调节树突状细胞上的分子CD40 co-stimulatory和CD40L iNKT细胞。诱导促炎细胞因子的增加,这将导致一种佐剂效应,提高树突状细胞活动和,随后,T细胞激活(图。二维),包括CD8 T细胞cross-priming119年,120年。此外,iNKT细胞激活增强B细胞和抗体生产活动,依赖之间的交互CD1-α-GalCer复合物在B细胞和树突状细胞与T细胞受体iNKT细胞121年。
广泛的SAR研究α-GalCer糖脂有所改善的理解分子机制负责控制iNKT细胞活化,使理性设计的改进合成α-GalCer变异更精确和可预测的免疫攻击。这些机制包括α-GalCer结构的亲和力的影响T细胞受体之间的相互作用和CD1d-glycolipid复杂,和对动力学的影响和细胞通路参与醣脂类CD1d表示。虽然早期简单的模型认为T细胞受体亲和力高TH1扭曲,T细胞受体的亲和力/ CD1d-glycolipid交互并不完全与诱导细胞因子的偏见。此外,其他因素,如三元复杂的半衰期和抗原递呈细胞的吸收和表示,对iNKT很重要细胞活化和细胞因子诱导122年。
一般来说,TH1-biased反应似乎青睐的修改,稳定α-GalCer表示和T细胞受体/ CD1d-α-GalCer复合体,即O-to-C替换carbasugar和α-C-GalCer变异,变异,增加疏水性,合并等芳香组在6”位置和脂质链末端。另一方面,TH2免疫被修改,降低三元复杂的半衰期,稍微打扰配体的演示或改善醣脂类水溶性,不变量与缩短等不饱和或羟化脂质半个60。这种溶解度影响的差异有关要求细胞糖脂的吸收和细胞内加载到CD1d。而TH1-biasingα-GalCer类似物需要内化和抗原递呈细胞的endosomal-dependent表示CD1d分子质膜脂质筏、疏水少TH2-skewingα-GalCer类似物可以直接加载到细胞表面CD1d以外的脂质筏123年。因此,脂质筏本地化是可能的一个主要机制负责细胞因子偏压和成为一个强大的工具的功能筛选新的变体124年发展的定制合成α-GalCer-based佐剂。
Lipopolysaccharide-based佐剂
脂多糖,俗称类毒素,代表一类广泛和高度异构细菌外膜从革兰氏阴性细菌(如糖脂。大肠杆菌,脑膜炎奈瑟氏菌和明尼苏达州沙门氏菌)125年。他们对细菌的生存至关重要,内毒素的属性,可以利用上下文中的疫苗佐剂126年。脂多糖是由免疫系统主要是通过感觉的膜结合TLR4、识别脂多糖细胞外地或内部核内体诱导信号级联,导致炎症和促炎细胞因子的释放。最近,TLR4-independent脂多糖识别系统也被确认:瞬时受体电位channel-dependent传感神经细胞和细胞外脂多糖的半胱天冬酶的4/11细胞质传感器先天免疫细胞内的胞内脂多糖(如巨噬细胞)导致促炎细胞因子的分泌IL-1β地震和炎性细胞的死亡127年。因此,脂多糖引起通过caspase-mediated非规范inflammasome激活先天免疫,以及TLR4绑定128年促炎细胞因子,导致产生如肿瘤坏死因子(TNF)、il - 1和il - 6。
脂多糖是由外部重复o抗原多糖链,一个核心的低聚糖和高度保守的TLR4-activating脂质,它由一个磷酸化β(1→6)与葡萄糖胺二糖酯化C2, C3, C2′和C3′,与脂肪酸链的长度和数量不同,这取决于物种129年(无花果。3,b)。脂质有强有力的辅助活动,但大规模的免疫反应引起,特征是脓毒症和脓毒性休克,限制了其临床使用。这导致了发展的强大和更少的有毒的脂质本文MPLA佐剂免疫调制剂如临床批准130年(无花果。3 c)。的生物活性脂质A和MPLA强烈影响其异构的化学成分,包括大量的碳水化合物可能影响他们的功能特性,以及TLR4绑定和信号。为了解决这个限制其临床应用,合成化学已成为一个有吸引力的手段提供实际访问与独特的结构定义的衍生品,有可能改善,临床及免疫学特性。
构效关系研究和变异的脂质
广泛研究使用自然,特别是合成脂质变异与修改糖、磷酸化和酰基链模式(数量和长度)提供了关键SAR见解区分格斗和敌对活动,以及切断脂质辅助活动从其促炎毒性131年,132年,133年,134年。
又能和同事几个monophosphorylated和diphosphorylated脂质合成衍生品通过适当的选择性酰化功能化二糖中间C2, C3, C2′和C3′位置,揭示重要的酰基链特性的数量(6和7)模式(对称3 + 3 /不对称的4 + 2协议)和长度(短与长)诱导更高的TLR4激活和促炎细胞因子135年。合成monophosphorylated衍生品表现出更少的主动活动,确认以前的SAR研究136年,137年,同意减少毒性MPLA所示138年(无花果。3 c,d)。此外,合成脂质类似物包含核心低聚糖Kdo (3-deoxy -d-manno-octulosonic酸)单位比那些缺少这一部分更活跃,争胜活动凸显其重要性139年。类似物与phosphate-to-carboxylic-acid替换保留争胜活动140年,141年,142年减少脂质,而单糖删除效力也毒性、产生简体与鼓励治疗资料143年,144年。集体,3:1比例酰基链和磷酸基似乎是重要的主动活动145年。值得注意的是,替换的减少葡萄糖胺单元N磷酸acylated糖苷配基提供aminoalkyl glucosaminide单糖类似物与rc - 529等辅助活动(Ribi.529)146年,147年。
半合成大肠杆菌派生MPLA类似物也已由site-selective化学修饰的脂质模式(在数量方面,酰基链的长度和位置),4′磷酸和6′羟基集团,这是氧化为羧酸,然后插入一个烯烃为进一步功能化处理。这种变体之一轴承戊烯基基在C6′位置MPLA诱导细胞因子相似,强调其承诺辅助活动,并通过thiol-ene共轭到一万亿抗原衍生耦合生成self-adjuvanting候选疫苗148年(见下文)。最近,刚性α-GlcN(1↔1′)α-Man倾斜的脂质模拟是合理的设计和合成,诱发可控TLR4激活半胱天冬酶4/11寡聚化没有诱导半胱天冬酶11蛋白酶活性和毒性有关149年。
Monophosphoryl脂质一
MPLA (3 -O-desacyl-4′-monophosphoryl脂质,MPL GSK),解毒美国明尼苏达州R595脂类的模拟通过水解1 -O-phosphono和(R)3-hydroxytetradecanoyl组150年(无花果。3 c),是最临床相关的脂质衍生物5。MPLA被证明能增加抗体和细胞反应不与脂质相关的毒性,并已被批准的一部分alum-containing AS04 HPV疫苗佐剂系统151年和乙肝152年。成功的MPLA组合与其他佐剂如QS-21也被开发(例如AS15, AS02,尤其是临床批准AS01),从而诱导协同immunopotentiating活动和更有效的免疫反应对许多传染性疾病和癌症153年,154年,155年。
一些研究利用MPLA作为载体和佐剂的共价连接不同的半抗原/抗体6′位置创建各种MPLA的衍生品。在一个早期的例子,半合成trinitrophenol-MPLA共轭,通过氨基官能团化学处理C6′-哦(ref。156年),引起小鼠anti-trinitrophenol IgG抗体滴定度高,突出MPLA作为诱导T cell-independent载体体液免疫157年。一种半合成的方法涉及的衍生C6′-哦大肠杆菌派生MPLA安装无功半个(叠氮化、炔烃、烯烃或硫醇)为进一步结合(alkene-bearing MPLA导数)thiol-containing Tn和特遣部队(加(β1→3)α-GalNAc)抗原,提供MPLA-tumour-associated碳水化合物抗原(TACA)配合,诱导增加产量的促炎细胞因子(il - 6、TNF和IFNγ)体外毒性较低158年。在过去的十年中,郭先生和他的同事们化学合成和评估几个完全合成,self-adjuvanting候选疫苗134年基于脑膜炎奈瑟菌159年(无花果。3 d),大肠杆菌160年MPLA结构结合细菌抗原161年和TACAs162年,163年,164年。在小鼠免疫脂质体配方的这些结构通常引起高水平的抗原免疫球蛋白抗体介导的细菌细胞毒性161年和补体依赖的细胞毒性antigen-expressing MCF-7癌症细胞。
的作用机制
脂多糖的作用机制从绑定lipopolysaccharide-binding蛋白脂质,脂多糖的转移CD14受体和受体蛋白骨髓分化因子2 (MD2),这是有关TLR4形成异质二聚体,并直接结合脂质165年,166年(无花果。3 e)。脂酰链的相互作用特别是MD2疏水区域,而二糖磷酸基静电和MD2和TLR4与带电残基形成氢键相互作用,促进二聚脂多糖/ MD2 / TLR4复杂167年,168年。反过来,这导致二聚作用的细胞内人数/ interlukin-1 TLR4受体(行动)领域,开始通过两种不同的细胞内脂多糖/ TLR4信号通路级联招聘的四个适配器蛋白质:MyD88,行动domain-containing适配器蛋白质(TIRAP;也称为Mal), TRIF-related适配器分子(电)和人数/ il - 1受体domain-containing适配器诱导IFNβ(TRIF)169年。MyD88-dependent通路包括招聘TIRAP MyD88 TIR域,导致早期NF-κB激活,强烈的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子和生产IL-1β,和TH1细胞反应170年。TRIF / TAM-dependent通路包括CD14-mediated TLR4 / MD2内化成核内体171年和诱导晚期NF-κB激活促炎细胞因子水平较低的。它还激活转录因子IRF3,这导致IFNβ和IFN-inducible基因表达与I型干扰素的生产172年,173年(无花果。3 e)。最近,半胱氨酸蛋白酶半胱天冬酶被发现4/11的胞质脂多糖受体激活非规范NLRP3 inflammasome通路通过独立于TLR4胞内脂多糖相互作用(参考文献174年,175年,176年),进一步增加了受体介导的复杂性,lipopolysaccharide-induced先天免疫细胞激活触发器128年。这半胱天冬酶11-dependent lipopolysaccharide-sensing通路和NLRP3 inflammasome激活与辅助效果,最大限度地促进炎症通过半胱天冬酶1-mediated成熟的促炎症细胞因子il - 1家庭(IL-1β和地震)128年,驾驶pyroptosis,半胱天冬酶1-dependent炎性细胞死亡177年。
减毒促炎细胞因子的生产和低毒性MPLA的相关优惠诱导TRIF MyD88通路信号178年,这是由于形成CD14-mediated MPLA薄弱的能力TLR4在质膜/ MD2 heterotetramers由于缺乏1 -O磷酸组179年,180年。MPLA-attenuated毒性相关的附加解释其无法激活半胱天冬酶1,导致减产的促炎细胞因子il - 1和地震等(ref。181年),或者,它能够诱导高水平的抗炎细胞因子il - 10 (ref。182年)。MPLA能够诱发肿瘤坏死因子独立于CD14通过MyD88信号和诱导TRIF-mediated co-stimulatory分子的反应,包括upregulation CD86和IFNβ感应,因此保留重要的脂质免疫刺激性活动不相关的毒性。这些有利的特性引发了其成功的临床发展作为人类疫苗的佐剂153年。据报道,MPLA招募和激活树突状细胞等抗原递呈细胞产生细胞因子和co-stimulatory通过抗原CD4分子诱导IFNγ生产+T细胞,促进TH1-skewed或混合TH1 / TH2型免疫反应,根据流行性流感减毒活疫苗抗原和给药途径183年,184年,185年。受损的TLR4激活通过TRIF-mediated MPLA CD8信号有影响+CD8记忆T细胞反应,促进低+比脂多糖在免疫小鼠T细胞保护性免疫186年。在非人类的灵长类动物,MPLA诱导系统性的中性粒细胞和CD14扩张+CD16−单核细胞与淋巴结,随后迁移与当地促炎症相关基因转录187年。
两性离子多糖佐剂
一般来说,历来被认为是碳水化合物T cell-independent抗原188年,通常引发先天免疫系统和诱导弱抗体反应,没有亲和力成熟和同形像切换。实现T cell-dependent B细胞反应,基质抗原表位经典被共轭immunocarrier蛋白质既是支架对多价抗原决定基表示和CD4的来源+肽为T抗原表位H细胞的激活189年,190年。这些激活TH细胞提供B淋巴细胞通过CD40 / CD40L与co-stimulatory信号受体相互作用,,一起分泌细胞因子环境,最终导致生成的高亲和性,isotype-switched免疫球蛋白抗体和记忆效应。
两性离子多糖免疫调节细菌多糖轴承带正、负电荷的高密度碳水化合物残留191年。最著名的两性离子多糖包括多糖(PS) A1、A2和PS PS B,被孤立脆弱拟杆菌压力。这些碳水化合物结构有四支重复单位,五和六个单糖,分别与每一个低聚糖单元轴承一个氨基和羧基,再加上一个额外的膦酸酯残留在PS中B192年,193年(无花果。4)。的肺炎链球菌1型多糖(Sp 1)包含一个线性三糖主题包括阳离子amine-containing单糖,紧随其后的是两个带负电(carboxylate-bearing)糖残基194年(无花果。4 b)。荚膜多糖的金黄色葡萄球菌5 (CP 5)型和8型(CP 8)共享一个相似的线性三糖重复单位与两性离子特性的存在,但乙酰化网站和糖之间的联系195年(无花果。4摄氏度)。
与其他碳水化合物抗原,两性离子多糖被认为T cell-dependent抗原,它们可以被激活TH细胞通过以下机制。在加工、展示CD4的两性离子多糖片段+TH细胞抗原递呈细胞发生在细胞表面上的复杂mhc ii分子。通过T细胞受体相互作用后,生成的激活TH细胞产生细胞因子和绑定到B细胞的活化导致IgM-to-IgG类切换和亲和力成熟与生产的高亲和性和记忆B细胞免疫球蛋白抗体196年。然而,除了他们的抗原功能,两性离子多糖进一步免疫刺激性属性及其作为佐剂是众所周知的,特别是流行性流感减毒活疫苗免疫原性抗原不佳。
这些两性离子多糖具有独特的结构和活动鼓励研究人员化学修改自然细菌PS和开发合成版本和新的两性离子多糖轭合物,在免疫学和机械的研究调查。
结构与活性关系研究和半合成的变体
与自然派生的两性离子多糖结构研究用核磁共振和分子动力学模拟192年,197年,以及圆二色性198年建议关键特性负责两性离子多糖免疫活动,即一个α-helical结构和两性离子电荷主题表现为交替带正电和负电单糖残基指着两端的螺旋。这些两性离子重复单位所需辅助属性,作为带电的化学修饰氨基和羧基团体废除辅助活动191年,199年。
瓦克和他的同事们介绍,通过理性的化学改性,正电荷自然阴离子B组链球菌多糖,产生化学提取通过两性离子多糖佐剂诱导激活的抗原呈递细胞TLR2和T细胞在体外200年。值得注意的是,增加合并施打两性离子多糖在小鼠与破伤风类毒素蛋白特异性免疫球蛋白抗体,突出其体内辅助活动。与本地多糖轭合物相比,两性离子多糖结合的CRM197年载体蛋白引起anti-CRM更高197年滴定度,优越的TLR2-dependent保护性抗体反应对细菌多糖和增强蛋白特异性但不是两性离子polysaccharide-specific T细胞反应、关联与激活TLR2-expressing树突细胞的能力。然而,两性离子多糖单独没有诱导anti-polysaccharide免疫球蛋白抗体,表明需要蛋白质载体和T细胞帮助两性离子多糖免疫原性201年。
两性离子多糖已被一些化学合成的努力的主题社区,包括两性离子的化学合成寡糖重复单位Sp1, PS A1, CP5 CP8 (ref。202年的),摩根氏菌属morganii两性离子多糖203年。Andreana组合成PS A1的四糖重复单位使用一个线性糖基化策略204年并利用PS的免疫调节和载体属性A1和B PS构造完全基质共轭疫苗Tn、TF和STn TACAs205年。合成的方法对这些配合参与特定站点的化学改性PS A1的氧化裂解d-galactofuranose附近的二醇,其次是通过产生的醛肟结扎TACAs轴承aminooxy组异头位置。在他们的第一个例子,半合成Tn-PS A1构造引起强烈Tn-specific IgG3小鼠的抗体反应,强调PS A1的双重角色作为载体和佐剂206年。随后,他们准备一个STn-PS A1共轭,老鼠与MPLA-derived免疫佐剂,生成健壮的水平显著IFNγ生产和良好的细胞免疫IgM /免疫球蛋白抗体绑定到STn-expressing癌症细胞和诱导补体依赖的细胞毒性207年。相同的合成方法被用来访问一个oxime-linked TF-PS B构造,产生TF-specific IgM抗体滴定度高和低水平的IgG1 / IgG2b同形像208年,从T响应不同H1 / TH17 TACA-PS A1轭合物引发的免疫209年。
最近,Codee和同事Sp1合成低聚糖包含从1到4个重复单位(3 - 12残留物)后有效的立体选择preglycosylation /组装多糖postglycosylation-oxidation战略支柱和引入羧酸团体。通过使用分子动力学和核磁共振,他们表明,观察螺旋三维结构,特别是完整的螺旋转nonasaccharides dodecasaccharides,采用最佳的交互需要anti-Sp1抗体,所评估的结合研究使用酶联免疫吸附试验(ELISA)和饱和转移差异(STD)核磁共振210年。本研究确定了合成Sp1九聚物和dodecamer结构抗原决定基模拟的天然多糖,控股承诺疫苗开发和机械的研究来阐明两性离子polysaccharide-MHC-II交互的结构基础和分子的行动方式。
的作用机制
卡斯帕和他的同事首次发现和报告机制,在胞饮或受体介导内吞作用在抗原递呈细胞,mhc ii的两性离子多糖PS是传统蛋白质抗原分子类似地196年,211年。在核内体处理两性离子多糖,nitric-oxide-mediated氧化破裂产生更短的两性离子多糖片段(12 - 15 kDa,对应~ 15重复单位)。这些碎片装上分子mhc ii,给出了两性离子polysaccharide-MHC-II复杂与CD4抗原呈递细胞表面的交互+T细胞受体,导致T细胞增殖和TH一种细胞因子的生产(图。4 d)。PS树突细胞的摄取可以涉及到树突特异性细胞间粘附molecule-3-grabbing non-integrin (DC-SIGN)受体212年与增加的表达和诱导细胞成熟co-stimulatory CD80和CD86分子。反过来,这导致T细胞激活和IFNγ生产需要树突状细胞分泌的il - 12和STAT4转录因子的激活213年。
有趣的是,两性离子的去除指控从PS报道废除体外和体内mhc ii绑定,虽然没有削弱抗原呈递细胞吸收,水泡贩卖或处理199年,214年。除了DC-SIGN, TLR2已被确定为一个PS受体发挥了至关重要的作用初始先天免疫反应,启动自适应免疫反应多糖。TLR2绑定,PS在抗原递呈细胞生成一个信号级联,导致一些重要事件,包括激活NF-κB、炎性TNF的生产和其他调节适应性免疫的分子215年。
用这些数据,一个集成模型PS依赖激活树突状细胞和CD4细胞+提出了T细胞,先天和适应性免疫系统(无花果。4 d)。PS TLR2-dependent方式触发先天免疫的手臂,导致NF-κB-dependent一氧化氮的生产,这是至关重要的处理DC-SIGN-endocytosed两性离子多糖,使演讲短两性离子多糖片段的分子mhc ii。两性离子polysaccharide-MHC-II复合物之间的交互和CD4细胞+T细胞受体结合co-stimulation导致IFNγ由CD4的生产+TH细胞,这一过程可以增强il - 12的分泌由树突细胞由于TLR2刺激。沿着这些线路,TLR2-mediated树突状细胞激活了体内辅助活动的机制和自然两性离子多糖和zwitterionic-polysaccharide-conjugated疫苗的免疫原性,从而提高T细胞启动和强有力的免疫反应201年。
其他基质佐剂
分枝杆菌碳水化合物佐剂
Lipoarabinomannans
Lipoarabinomannan是主要分枝杆菌细胞壁醣脂类组件,包含一个acylated磷脂酰-myo肌醇锚糖化甘露聚糖骨干和一个arabinan分支之间的不同分枝杆菌的物种216年。根据他们的脂多糖结构,lipoarabinomannans有不同的免疫调节活动217年。他们可以激活MyD88和补充途径生产的促炎细胞因子(TNF、il - 12)218年通过交互TLR2和clr219年(dectin-2 (ref。220年)、甘露糖受体221年,DC-SIGN222年)抗原递呈细胞223年,但也能导致抗炎细胞因子(il - 10)224年,报道mannosylated lipoarabinomannans (ManLAMs)225年,这突显出碳水化合物信号错综复杂。
胞壁二肽
胞壁二肽(N-acetylmuramyl -l丙氨酸-d-isoglutamine)是一种糖基化的二肽从细菌细胞壁肽聚糖识别部分和辅助活动构成的最小immunoactive分量弗氏完全佐剂226年。在通过clathrin-mediated内化吸收,胞壁二肽结合细胞内受体NOD2 (ref。227年),导致NF-κB和MAPK激活和诱导炎性反应,促进树突状细胞分化,提高CD8+T细胞cross-presentation228年。早期体内碳水化合物的类似物的研究胞壁二肽强调了严格的结构要求单糖残基的辅助活动229年。最近,NOD2已被证明识别天然胞壁二肽变异二肽与修改228年。
Trehalose-6 6′-dimycolate (TDM或绳的因素)
TDM包括α-d-glucopyranosyl-α-d吡喃葡萄糖苷(海藻糖)酯化两α-alkylβ-hydroxy脂肪酸长链(霉菌酸)230年。其强大的辅助活动,诱导的促炎细胞因子和细胞免疫,需要海藻糖绑定Mincle受体231年,232年,233年,是由巨噬细胞介导的c型凝集素(制程)234年,235年。这会触发SYK-CARD9-dependent NF-κB激活,抗原呈递细胞成熟和强大的TH1 / TH17反应体内236年。然而,使它不适合人类疫苗,其高不良反应导致简化的发展,同样有效和更少的有毒合成Mincle配体轴承短酰基链。这些包括trehalose-6 6′-dibehenate237年,是强大的T细胞的一部分启动CAF01辅助制定238年,239年,240年acylated与2-tetradecyloctadecanoic 6不酸,葡萄糖衍生物(GlcC14C18)241年和一个合成diacyl海藻糖变体242年。这些类似物举例说明当前合成化学和化学生物学的进步有助于发展中结构定义,强有力的辅助分子。
Polysaccharide-based佐剂
α-Glucans
右旋糖酐(α-1 6-glucanα-1,3-branches)是一种免疫刺激性微生物多糖激活NF-κB和诱发炎性反应的葡萄糖14。乙酰化葡聚糖微粒子被用作antigen-adjuvant运营商,使他们的交付和acid-mediated释放,导致增加mhc i / mhc ii抗原表达243年和增强体液和细胞体内的反应244年。在小鼠模型中,lymph-node-targeting dextran-CpG佐剂共轭增强肿瘤特异TH1和细胞毒性T淋巴细胞对蛋白质疫苗的反应,导致保护抗肿瘤免疫力245年,246年,突出的适用性右旋糖酐作为佐剂和载体对癌症免疫疗法。
β-Glucans
β-Glucans microorganism-derived线性或支β-1,3-glucose多糖结合c型凝集素dectin-1和其他模式识别受体,例如CR3骨髓免疫细胞,促进细胞因子的生产和B / T细胞的激活,导致增强体液和细胞反应247年。天然免疫与适应性免疫佐剂活动刺激通过不同的途径,根据其来源、结构和配方。酵母聚糖(酵母细胞壁β-1、3-glucans)也激活TLR2,诱导NF-κB激活和TNF分泌248年尽管后来报道,诱导监管抗原递呈细胞和免疫耐受249年。微粒通过dectin-1β-glucan激活树突状细胞,诱导细胞和抗肿瘤免疫反应,而可溶性β-glucan质数中性粒细胞的补充和CR3-mediated杀肿瘤的活动250年。值得注意的是,β-glucan了逆转免疫耐受和恢复细胞因子的生产通过dectin-1 (ref。251年),突出其辅助免疫治疗的可能性252年。最近的研究利用β-glucan载体和免疫激活剂开发合成配合,增加了蛋白质抗原的免疫原性(CRM197年MUC1),增强抗原抗体反应253年,254年。
果聚糖
菊粉是一种植物的线性β-d(2)→1)polyfructofuranosyl-α-d葡萄糖多糖,存在不同的亚型,与不溶性晶体δ-inulin已经开发成一个强有力的辅助(Advax)255年,256年疫苗临床试验对乙型肝炎和流行性感冒257年,258年。机械化,Advax不激活NF-κB和/或inflammasome但补体旁路,解决的内在活性流行性流感减毒活疫苗抗原通过肿瘤坏死因子信号,显示较低的不良反应256年,259年,260年。它能增强抗原摄取和演示由招聘和启动抗原递呈细胞,导致T的平衡增长H1 / TH2抗原细胞和体液反应259年,261年。
甘露聚糖
甘露聚糖是β-1 4-mannose多糖由植物和真菌提高抗原表示和TLR4-dependent树突状细胞成熟,其余免疫反应262年。它与mannan-binding结合凝集素(MBL)和c型凝集素受体,激活补体263年。甘露聚糖也激活inflammasome,导致半胱天冬酶1和NF-κB激活,与生产IL-1β、il - 6和TNF264年。甘露聚糖结构在本地,氧化或减少形式结合蛋白质抗原和运营商作为抗原呈递cell-targeting辅助系统,导致增强抗原摄取和演示,并增加TH1 / TH2反应265年,266年,267年,268年,269年。值得注意的是,与氧化mannan-MUC1疫苗临床试验证明了其安全性和免疫原性,显示抗体和细胞临床反应受保护的早期乳腺癌患者的复发270年,271年,272年。
壳聚糖
壳聚糖是甲壳素的部分化学脱去乙酰基的形式(保利β-1 4 -N乙酰-d葡萄糖胺)273年证明加强体液和细胞通过仓库对流行性流感减毒活疫苗抗原的反应效果,通过激活巨噬细胞和NK细胞通过吞噬作用产生炎性细胞因子274年,275年,276年。壳聚糖可以通过付费的交互或受体介导靶向内化,虽然没有特定的受体已经被识别277年。它激活NLRP3 inflammasome278年和DNA-sensing cGAS-STING通路,导致I型interferon-mediated树突状细胞成熟279年,这两种机制依赖于吞噬作用和溶酶体不稳定,和必要的对于chitosan-promoted TH1细胞反应277年,280年。cGAS-STING inflammasome通路是互斥的,根据溶酶体的破坏引起的不同的壳聚糖制剂,最少3000 - da完全脱去乙酰基壳聚糖I型干扰素反应所需的一半280年。几个壳聚糖公式研究了载体和佐剂在临床前设置,增加投放疫苗和免疫原性,其余免疫反应275年,281年。
结论
小说的发展,改善佐剂是一个紧迫的挑战密切相关,了解他们的行动机制。尽管他们的历史和关键作用,佐剂一直没有一个真正了解如何使用他们加强免疫反应,和只有少数佐剂有了足够的力量和低毒性对人类疫苗许可。这种知识的缺乏阻碍了更有效和更安全的佐剂的合理设计,并要求进一步的机械的调查疫苗研发的燃料。碳水化合物在自然界中扮演关键角色,参与许多重要事件的背景下的免疫系统。此外,他们通常不会引起排斥的,安全,耐受性良好,内在的、有利的属性,使碳水化合物结构吸引力疫苗佐剂和免疫调制剂的发展目标。化学合成正成为一个强大的方法在这方面,提供实际获得均匀的碳水化合物化合物辅助发展以及进一步使SAR的研究对提高合成类似物。在本文中,我们已经介绍了最新进展在天然和合成基质佐剂,包括当前的理解他们immunopotentiation机制,以及选定的应用程序在疫苗传染性疾病和癌症。虽然有重要的我们在知识方面的许多佐剂的作用的确切机制,尤其是saponin-based佐剂的目标受体目前已知,合成碳水化合物化学的进步和新开发的化学工具将帮助你获得新的见解的分子机制皂素immunopotentiation。预计这一进步将使化学家和免疫学家理性设计和开发小说,基质佐剂增强疗效和降低毒性进一步临床进步人类的疫苗。
改变历史
2021年3月26日
这篇论文已经发表的校正:https://doi.org/10.1038/s41570 - 021 - 00273 - 6
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确认
资金从欧洲研究委员会(erc - 2016 stg - 716878“ADJUV-ANT疫苗”A.F.-T)和西班牙科学创新部(ctq2017 - 87530 r, ryc A.F.-T。- 2015 - 17888;维罗奥乔亚中投bioGUNE认证,2016 - 0644)。作者感谢胡安Anguita(中投bioGUNE)校对的手稿。A.F.-T。感谢拉奎尔费尔南德斯灵感。C.P.投入这项工作记忆的玛丽亚Fassari (1959 - 2020)。
作者信息
作者和联系
贡献
C.P.,R。F. and A.F.-T. researched data for the article and contributed to writing; C.P. and A.F.-T. contributed substantially to discussion of content; C.P. and A.F.-T. contributed to writing and reviewing/editing of the manuscript before submission.
相应的作者
道德声明
相互竞争的利益
A.F.-T。共同发明人的专利和专利申请包括合成QS-21变体中提到这项工作。C.P.和水声明没有利益冲突。
额外的信息
同行审查的信息
自然评论化学由于s . van Kasteren z郭,另,匿名的,审稿人(s)为他们的贡献的同行评审工作。
出版商的注意
施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。
术语表
- 自适应免疫(收购)
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免疫系统的进化手臂由B细胞和T细胞行为针对目标抗原消除它们,为持久的保护开发免疫记忆。
- 细胞介导免疫
-
包括激活先天免疫细胞,辅助T抗原细胞毒性T细胞,释放细胞因子在应答抗原对抗感染或肿瘤细胞。
- 抗原递呈细胞
-
群免疫细胞包括树突细胞、巨噬细胞和B细胞,调节细胞反应在表面处理和呈现抗原识别的T细胞。
- 辅助T 1 (TH1)细胞
-
辅助T细胞分组人口专业清除病毒和细菌入侵细胞。TH1细胞的特点是生产interferon-γ和与细胞免疫有关。
- 辅助T 2 (TH2)细胞
-
专业人口调节抗体介入辅助T细胞免疫反应的细胞外的病原体,如寄生虫,通过生产主要interleukin-4 (il - 4)、IL-5 IL-13细胞因子。
- 三萜烯苷
-
两亲性天然产物中发现的植物和海洋生物组成的多元化的低聚糖共价与squalene-derived、多环C30.碳氢化合物核通过O糖苷的联系。
- 半胱天冬酶
-
还存在一个家庭的半胱氨酸蛋白酶酶在各种细胞过程扮演着重要角色,包括细胞凋亡和炎症。还存在炎症参与炎性细胞因子信号。
- 溶酶体
-
亚细胞的细胞器降解蛋白质和其他内化材料负责。成熟的核内体和融合到溶酶体创建一个酸性环境最优溶酶体酸性水解酶。
- 促炎细胞因子
-
小由免疫细胞分泌的蛋白质(如interleukin-1、肿瘤坏死因子、interferon-γ)为了应对危险信号或异物刺激信号分子促进感染的炎症反应和免疫调节。
- 脂质体
-
功能活跃的细胞细胞器组成一个中性脂质核心包围磷脂单层。脂质体隔离脂质和蛋白质,调制信号通路和炎症反应。
- Inflammasome
-
Multiprotein细胞内复杂的先天免疫系统的激活促炎细胞因子interleukin-1β(IL-1β)和地震响应微生物感染和细胞损伤。
- iNKT细胞
-
innate-like T细胞亚群(自然杀伤T细胞)表达有限的T细胞受体αβ链条,通过快速调节不同的免疫反应,大量炎性细胞因子释放α-galactosylceramide / CD1d激活。
- TH17细胞
-
专业辅助T细胞产生人口主要是促炎细胞因子interleukin-17和对细菌和真菌感染与免疫,以及某些炎症条件。
- 细菌外膜
-
不对称的脂质双分子层主要由内在的传单和磷脂的脂多糖和蛋白质的外层膜革兰氏阴性细菌中发现的。
- 核内体
-
Membrane-delimited胞内运输囊泡形成的内吞作用包含材料从质膜内化。三个主要的核内体间存在:早期、晚期和回收核内体。
- 体液免疫
-
适应性免疫介导的手臂由B细胞对外来抗原的抗体,触发特定破坏机制对病原体和/或癌细胞。
- CD14
-
Lipopolysaccharide-binding, glycosylphosphatidylinositol-anchored膜糖蛋白上发现骨髓细胞作为一个重要的受体(模式识别受体)对脂多糖检测,导致单核细胞/巨噬细胞激活和先天反应起始。
- MD2
-
糖蛋白结合toll样受体4 (TLR4)细胞外的领域,促进其细胞表面易位和二聚脂多糖绑定所需的TLR4 /骨髓分化因子2 (MD2)复合物。
- T cell-independent抗原
-
抗原代表主要是由多糖抗原能够刺激B细胞产生IgM抗体没有合作,辅助T细胞,也没有促进免疫记忆。
- mhc ii分子
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跨膜蛋白表面的专业目前处理抗原递呈细胞抗原T辅助细胞,使抗原识别与CD4三元复杂+T细胞受体。
- CRM197年
-
白喉毒素的转基因无毒突变体被广泛用作载体蛋白提高碳水化合物和半抗原的免疫原性在几个临床批准共轭疫苗。
- 模式识别受体
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家庭的细胞表面蛋白,包括toll样和c型凝集素受体,结合在病原体守恒的分子结构,在先天免疫防御扮演关键的角色。
权利和权限
关于这篇文章
引用这篇文章
Pifferi C。,Fuentes, R. & Fernández-Tejada, A. Natural and synthetic carbohydrate-based vaccine adjuvants and their mechanisms of action.Nat牧师化学5,197 - 216 (2021)。https://doi.org/10.1038/s41570 - 020 - 00244 - 3
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DOI:https://doi.org/10.1038/s41570 - 020 - 00244 - 3
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