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定义一个共生体财团抒发CD8 T细胞和抗癌免疫力gydF4y2Ba

自然gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba565年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba页面gydF4y2Ba600 - 605 (gydF4y2Ba2019年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba引用这篇文章gydF4y2Ba

主题gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

越来越多的对肠道微生物群的重要性作为各种疾病的治疗目标。然而,只有少数已知的同桌的菌株,可以用来操纵宿主生理功能。这里我们孤立的11个菌株组成的一个联盟从健康的捐赠者粪便能够强劲的诱导interferon-γ-producing CD8 T细胞在小肠。这11株共同行动协调感应不会引起炎症的方式依赖于CD103gydF4y2Ba+gydF4y2Ba树突细胞和主要组织相容性(MHC)类Ia分子。殖民的老鼠11-strain混合增强宿主抵抗gydF4y2Ba单核细胞增多性李斯特氏菌gydF4y2Ba感染和免疫抑制剂检查站的治疗效果同基因的肿瘤模型。11株主要代表罕见,low-abundance人类微生物组的组件,因此有很大的潜力,biotherapeutics普遍有效。gydF4y2Ba

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图1:11 IFNγ隔离gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T cell-inducing菌株从健康的人类微生物群。gydF4y2Ba
图2:机制11-strain-mediated IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞积累。gydF4y2Ba
图3:增强的间隙gydF4y2Bal . monocytogenesgydF4y2Ba由11个菌株。gydF4y2Ba
图4:增强的抗肿瘤免疫和有效性ICI治疗的11株。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

21株的基因组序列存入加入欧洲核苷酸档案号码gydF4y2BaPRJEB29940gydF4y2Ba。微生物DNA数据存入数据央行(Bank of Japan)加入DRA007611数量。加入宏基因组数据集的数字:NCBI BioProjectsgydF4y2BaPRJNA275349gydF4y2Ba(HMP1-2)gydF4y2Ba38gydF4y2Ba,gydF4y2BaPRJNA48479gydF4y2Ba(HMP1-2),gydF4y2BaPRJNA398089gydF4y2Ba(HMP2)gydF4y2Ba39gydF4y2Ba,gydF4y2BaPRJNA319574gydF4y2Ba500 (fg)gydF4y2Ba40gydF4y2Ba,gydF4y2BaPRJDB3601gydF4y2Ba(健康的日本成年人)gydF4y2Ba34gydF4y2Ba和gydF4y2BaPRJNA399742gydF4y2Ba(Gajewski)gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba。EBI研究加入EGAS00001001704 (LLDeep)gydF4y2Ba41gydF4y2BaPRJEB22894(沃戈)gydF4y2Ba30.gydF4y2BaPRJEB22863 (Zitvogel)gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba。EBI ENA ERP002061 (MetaHIT) ERP003612 (MetaHIT)和ERP004605 (MetaHIT)gydF4y2Ba42gydF4y2Ba,gydF4y2Ba43gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

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    广告gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba

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确认gydF4y2Ba

K.H.资助通过艾湄湾飞跃格兰特JP18gm0010003数量下,武田科学基金会和三菱的基础。电汇是通过资助艾湄湾JP18gm6010013数和及其基金会的资助下'。R.J.X.通过NIH资助DK43351、AT009708和微生物信息中心和疗法,麻省理工学院。质平台所提供的用于本研究JST埃拉托气体生物学项目,由硕士,直到2015年3月。我们感谢n . Palm j .信仰和j·s·韦伯讨论j . Baginska和o . Ohara技术支持,评论p .洞穴,这里BRC和国际鼠标表现型财团生成和提供H2-M3基因敲除小鼠。gydF4y2Ba

审核人信息gydF4y2Ba

自然gydF4y2Ba由于美国Mazmanian和匿名审稿人(s)为他们的贡献的同行评审工作。gydF4y2Ba

作者信息gydF4y2Ba

作者指出gydF4y2Ba

  1. 这些作者的贡献同样:Tanoue武,Satoru盛田昭夫gydF4y2Ba

作者和联系gydF4y2Ba

  1. 微生物学和免疫学、庆应义塾大学医学院,东京,日本gydF4y2Ba

    Takeshi Tanoue Satoru盛田Ashwin n .史盖精工Narushima, Kayoko Sugita Atsushi Shiota Kozue Takeshita, Keiko Yasuma-Mitobe Koji Atarashi &肯尼亚本田gydF4y2Ba

  2. JSR-Keio大学医学和化学创新中心,东京,日本gydF4y2Ba

    Takeshi Tanoue Atsushi Shiota Koji Atarashi &肯尼亚本田gydF4y2Ba

  3. 日本综合医学科学中心,日本横滨gydF4y2Ba

    精工Narushima Takeshi Tanoue Wataru须,八神庵Motoo,服部Masahira Koji Atarashi &肯尼亚本田gydF4y2Ba

  4. 传染病和微生物项目,广泛的麻省理工学院和哈佛,剑桥,美国马gydF4y2Ba

    Damian r . Plichta赫拉Vlamakis & Ramnik j·泽维尔gydF4y2Ba

  5. 合作主要先进的健康科学、先进的科学与工程研究生院,早稻田大学,东京,日本gydF4y2Ba

    服部Wataru & Masahira的须gydF4y2Ba

  6. 前沿科学研究生院,Kashiwa、日本东京大学gydF4y2Ba

    服部Wataru & Masahira的须gydF4y2Ba

  7. 生物化学、庆应义塾大学医学院,东京,日本gydF4y2Ba

    徐怀钰Sugiura & Makoto SuematsugydF4y2Ba

  8. 生物医学科学系的,纳扎尔巴耶夫大学医学院阿斯塔纳,哈萨克斯坦gydF4y2Ba

    迪特尔RiethmachergydF4y2Ba

  9. 免疫学、先进医学研究所,和歌山医科大学,日本和歌山gydF4y2Ba

    Tsuneyasu KaishogydF4y2Ba

  10. 吠檀多生物科学、剑桥、马,美国gydF4y2Ba

    杰森·m·诺曼Bernat大车和布鲁斯·罗伯茨gydF4y2Ba

  11. 黏膜免疫学实验室,洛克菲勒大学,纽约,纽约,美国gydF4y2Ba

    丹尼尔MucidagydF4y2Ba

  12. 细胞信号,先进的医学研究所,日本东京庆应义塾大学医学院gydF4y2Ba

    Tomonori Yaguchi & Yutaka川gydF4y2Ba

  13. 在生物技术和生物医学工程生物工程、项目、马萨诸塞大学达特茅斯,北达特茅斯,马,美国gydF4y2Ba

    万尼BuccigydF4y2Ba

  14. 狨猴研究部门、中央实验动物研究所、日本川崎重工gydF4y2Ba

    井上隆gydF4y2Ba

  15. 计算中心和综合生物学、马萨诸塞州总医院和哈佛医学院波士顿,MA,美国gydF4y2Ba

    Ramnik j·泽维尔gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. Tanoue武gydF4y2Ba
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  2. Satoru盛田昭夫gydF4y2Ba
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  3. Damian r . PlichtagydF4y2Ba
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  4. Ashwin n史盖gydF4y2Ba
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  5. Wataru须gydF4y2Ba
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  6. 徐怀钰SugiuragydF4y2Ba
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  7. 精工NarushimagydF4y2Ba
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  8. 赫拉VlamakisgydF4y2Ba
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  9. 八神庵MotoogydF4y2Ba
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  10. Kayoko杉gydF4y2Ba
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  11. Atsushi ShiotagydF4y2Ba
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  12. Kozue TakeshitagydF4y2Ba
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  13. Keiko Yasuma-MitobegydF4y2Ba
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  14. 迪特尔RiethmachergydF4y2Ba
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  15. Tsuneyasu KaishogydF4y2Ba
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  16. 杰森·m·诺曼gydF4y2Ba
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  17. 丹尼尔MucidagydF4y2Ba
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  18. Makoto SuematsugydF4y2Ba
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  19. Tomonori YaguchigydF4y2Ba
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  20. 万尼BuccigydF4y2Ba
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  21. 井上隆gydF4y2Ba
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  22. Yutaka川上gydF4y2Ba
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  23. Bernat大车gydF4y2Ba
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  24. 布鲁斯·罗伯茨gydF4y2Ba
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  25. Masahira服部年宏gydF4y2Ba
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  26. Ramnik j·泽维尔gydF4y2Ba
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  27. Koji AtarashigydF4y2Ba
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  28. 肯尼亚本田gydF4y2Ba
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贡献gydF4y2Ba

K.H.和电汇计划实验,分析数据,连同A.N.S.写的论文、可靠,狐臭和B.R.; T.T., S.M., A.N.S., S.N., I.M., K.S., K.T., K.Y.-M, T.I. and K.A. performed immunological analyses and bacterial cultures; W.S., M.H., J.M.N., V.B., H.V., D.R.P. and R.J.X. performed bacterial sequencing and microbiome analysis; M.S. and Y.S. performed metabolomic analysis; D.M., D.R. and T.K. provided essential materials; T.Y. and Y.K. supervised tumour models.

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba肯尼亚本田gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

狐臭,B.R. and J.M.N. are employees of Vedanta Biosciences Inc. A.S. is an employee of JSR Corporation. K.H. is co-founder and scientific advisor to Vedanta Biosciences since 11 August 2011.

额外的信息gydF4y2Ba

出版商的注意:gydF4y2Ba施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。gydF4y2Ba

扩展数据数据和表gydF4y2Ba

扩展数据图1描述的肠道IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞数量。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba,gydF4y2BabgydF4y2Ba流式细胞术,代表直方图和情节的表达CD8β,CD44, T-bet,这个理事会,CD103, KLRG1和伽马线暴结肠固有层IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞与SPF小鼠从两个独立的实验。gydF4y2BacgydF4y2Ba、IFNγ数量gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞在结肠或无菌和SPF小鼠的小肠固有层。gydF4y2BadgydF4y2Ba的比例,IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞CD8 T细胞中SPF小鼠的结肠(8至12周大)治疗或没有AVMN(氨苄青霉素、万古霉素、甲硝哒唑和新霉素)通过4周的饮用水。gydF4y2BaegydF4y2Ba,从SPF小鼠粪便(SPFfae)口服接种无菌鼠(7周),和4周后IFNγ的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞CD8 T细胞进行了分析。gydF4y2BafgydF4y2Ba(左)IFNγ百分比gydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞CD8 T细胞中SPF C57BL / 6小鼠的结肠固有层(10周),饲养表示研究所或供应商。没错,SPF C57BL / 6小鼠(8周)从查尔斯河与C57BL / 6小鼠cohoused从克丽0,2 - 6周,IFNγ的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2Ba在结肠固有层细胞CD8 T细胞进行了分析。每个圆圈代表一个单独的动物,老鼠的数量每组。数据意味着和南达科他州。* * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001;*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05;单向方差分析与图基的测试(gydF4y2BacgydF4y2Ba,gydF4y2BafgydF4y2Ba)或双尾未配对gydF4y2Bat -gydF4y2Ba测试(gydF4y2BadgydF4y2Ba,gydF4y2BaegydF4y2Ba)。看到具体的源数据gydF4y2BaPgydF4y2Ba值。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

扩展数据图2细菌从健康的人类肠道微生物群与IFNγ相关联gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞诱导。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba,孤立IFNγ战略的示意图表示gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T cell-inducing细菌从健康的人类肠道微生物群。gydF4y2BabgydF4y2Ba流式细胞术,代表情节展示IFNγ的表达和CD8α结肠或小肠固有层CD3gydF4y2Ba+gydF4y2BaTCRβgydF4y2Ba+gydF4y2Ba从口头无菌鼠T细胞接种健康人类粪便样本(从捐赠者A到F)。gydF4y2BacgydF4y2Ba斯皮尔曼相关系数和gydF4y2BaPgydF4y2Ba值之间的关系个体细菌228辣子鸡(在3000年读)在小鼠中发现无花果所示。gydF4y2Ba1 egydF4y2Ba和结肠IFNγ的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞群图所示。gydF4y2Ba1 dgydF4y2Ba计算使用GraphPad棱镜。辣子鸡、积极与结肠IFNγ频率的负相关gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞与统计学意义(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05)突出显示在红色和深蓝色,分别。辣子鸡的背影B5 GF +中发现老鼠在光明与黑暗的蓝色标记。辣子鸡显示无显著相关性(gydF4y2BaPgydF4y2Ba> 0.05)被标记为灰色。最接近的物种/应变和个人ρ(gydF4y2BaρgydF4y2Ba为每个显示OTU)值。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

扩展数据图3 IFNγ的感应gydF4y2Ba+gydF4y2Ba通过非炎症11-mix CD8 T细胞的免疫调节。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba的比例,IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba在结肠细胞CD8 T细胞的小鼠遗传背景,有或没有殖民11-mix。gydF4y2BabgydF4y2Ba,gydF4y2BacgydF4y2Ba流式细胞术,代表直方图和情节的表达CD103, PD-1, CD44, T-bet,这个理事会,由结肠IFNγKLRG1和伽马线暴gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞从无菌鼠殖民有或没有11-mix 4周,从两个独立的实验。gydF4y2BadgydF4y2Ba指定的促炎症基因的表达在结肠上皮细胞从无菌,GF + 11-mix(4周后殖民)和SPF小鼠由qPCR决定。gydF4y2BaegydF4y2Ba,从无菌代表盲肠的照片和冒号,GF + 11-mix(4周后殖民)和SPF小鼠从几个独立的实验。gydF4y2BafgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BahgydF4y2Ba苏木精和结肠eosin-stained显微照片(gydF4y2BafgydF4y2Ba),组织学评分(gydF4y2BaggydF4y2Ba),IFNγ的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞CD8 T细胞中结肠固有层(gydF4y2BahgydF4y2Ba)的无菌和GF + 11-mix老鼠(4周或6个月后殖民)。酒吧,规模50μm。gydF4y2Ba我gydF4y2BaIL-17A的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2Ba(TgydF4y2BaHgydF4y2Ba17)和IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba(TgydF4y2BaHgydF4y2Ba1)细胞CD3之一gydF4y2Ba+gydF4y2BaTCRβgydF4y2Ba+gydF4y2BaCD4 T细胞和IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞CD3之间gydF4y2Ba+gydF4y2BaTCRβgydF4y2Ba+gydF4y2BaCD4gydF4y2Ba−gydF4y2BaT细胞(代表主要是CD8 T细胞)冒号的无菌老鼠殖民11株,据报道TgydF4y2BaHgydF4y2Ba1 cell-inducinggydF4y2Ba肺炎克雷伯菌gydF4y2Ba应变(Kp2H7)或20 T报道gydF4y2BaHgydF4y2Ba17 cell-inducing菌株(TgydF4y2BaHgydF4y2Ba17 20-mix)。每个圆圈代表一个单独的动物。每组小鼠显示的数量。数据意味着和南达科他州。* * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001;* *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01;*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05;双尾未配对gydF4y2Bat -gydF4y2Ba测试(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)或单向方差分析与图基的测试(gydF4y2BadgydF4y2Ba,gydF4y2BaggydF4y2Ba,gydF4y2BahgydF4y2Ba,gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)使用。看到具体的源数据gydF4y2BaPgydF4y2Ba值。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

扩展数据图4描述的11株。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba、DNA提取每个26株和16 s rRNA基因序列测定PCR和Sanger测序。基因组测序进行了21株使用Illumina公司MiSeq或奴才纳米孔测序仪。确定最接近参考物种或应变,16 s rRNA基因和基因编码42核糖体蛋白质预测从每个菌株的基因组组装草案被炮轰RDP和基因组NCBI数据库(RefSeq基因组代表),分别。砸菌株被定义为那些具有最高16 s rRNA序列相似性或最高的核糖体基因序列相似性的最大百分比42查询基因(菌株这小于37的42括号中列出)。比例相似性是指平均序列相似性核糖体基因的孤立的张力和上方的参考。gydF4y2BabgydF4y2Ba相比,系统树是由42连接核糖体基因序列的每个孤立使用MEGAv7.0包和neighbour-joining方法引导1000复制。gydF4y2BacgydF4y2Ba,表示基因的相对表达在结肠上皮细胞(ECs)的无菌鼠殖民有或没有11-mix 1周,由qPCR决定。gydF4y2BadgydF4y2Ba、TCR Vβ基因的频率使用IFNγ之一gydF4y2Ba+gydF4y2Ba(左)和IFNγCD8 T细胞gydF4y2Ba−gydF4y2BaCD8 T细胞(右)冒号的GF(灰色)或GF + 11-mix(红色)小鼠,通过流式细胞仪所确定的。双向交互方差分析的假定值:0.0001 (IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba子集),0.31 (IFNγgydF4y2Ba−gydF4y2Ba子集)。gydF4y2BaegydF4y2Ba、腔的内容显示解剖位置的肠道和粪便样本收集从三个GF + 11-mix post-colonization老鼠3 - 4周。的相对丰度的11株的DNA由qPCR决定。gydF4y2BafgydF4y2Ba,汇总到mln GF + 11-mix老鼠1星期后殖民和细菌DNA提取。的相对丰度的11株的DNA由qPCR决定。每个圆圈代表一个单独的动物(gydF4y2BacgydF4y2Ba,gydF4y2BaegydF4y2Ba)或游泳池的老鼠(gydF4y2BadgydF4y2Ba),每个酒吧的高度表示的意思是,和老鼠的数量每组。留言。,not detected. Error bars, s.d. ***PgydF4y2Ba< 0.001;* *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01;*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05;双尾未配对gydF4y2Bat -gydF4y2Ba测试。看到exac源数据gydF4y2Bat PgydF4y2Ba值。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

扩展数据图5系统性影响的11株殖民。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba流式细胞术,代表直方图显示CD103的表达,PD-1, CD44,这个理事会和KLRG1腹股沟淋巴结(iLN)或结肠IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞从老鼠表示两个独立的实验。gydF4y2BabgydF4y2Ba、TCR Vβ基因的频率使用IFNγ之一gydF4y2Ba+gydF4y2Ba(左)和IFNγCD8 T细胞gydF4y2Ba−gydF4y2BaCD8 T细胞(右)腹股沟淋巴结的无菌(灰色)或GF + 11-mix(红色)老鼠,和冒号的GF + 11-mix老鼠(蓝色)。gydF4y2BacgydF4y2Ba,主成分分析情节的水溶性盲肠的代谢物从无菌老鼠殖民表明细菌的混合物。gydF4y2BadgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba,热量地图描绘不同高架代谢物在盲肠(gydF4y2BadgydF4y2Ba,gydF4y2BaegydF4y2Ba)或血清(gydF4y2BafgydF4y2Ba)的无菌老鼠殖民表明细菌的混合物。生代谢产物筛查特别增加代谢组学数据GF + 11-mix只老鼠(gydF4y2BadgydF4y2Ba,gydF4y2BaegydF4y2Ba)或在GF + 11-mix和GF + 4-mix只老鼠(gydF4y2BadgydF4y2Ba)至少四倍浓缩比女朋友至少控制和双重的浓缩与其他无菌的组织相比,截止gydF4y2BaPgydF4y2Ba值为0.05。重叠的代谢物两个数据集之间的选择(用绿色突出显示),和他们的水平在血清中查询(gydF4y2BafgydF4y2Ba)。最有前途的候选人为本地和系统性影响效应分子在GF + 11-mix老鼠被考虑到代谢组学数据的表型免疫调节数据,并且用红色突出显示的字体(gydF4y2BadgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba)。对于一个更详细的讨论这些代谢物是如何选择的,看到的gydF4y2Ba补充讨论gydF4y2Ba。每个代谢物峰下的面积被除以归一化峰下的面积相应的内部标准。热点图颜色代表gydF4y2BazgydF4y2Ba分数(红色和蓝色表示高和低丰度,分别)。盲肠的内容被孤立填喂法除非另有注明后4周(1 w、1周;4 w, 4周)。2 pg, 2-phospho -gydF4y2BadgydF4y2Ba甘油酸酯;3 pg, 3-phospho -gydF4y2BadgydF4y2Ba甘油酸酯;GlcNAc 6 p,gydF4y2BaNgydF4y2Ba乙酰-gydF4y2BadgydF4y2Ba葡萄糖胺6-phosphate;GlcNAc 1便士,gydF4y2BaNgydF4y2Ba乙酰-gydF4y2BadgydF4y2Ba葡萄糖胺1-phosphate;Rib5P ribose-5-phosphate;Ru5P ribulose-5-phosphate;Xu5P xylulose-5-phosphate。每个圆圈代表一个单独的鼠标(gydF4y2BabgydF4y2BaiLN,gydF4y2BacgydF4y2Ba),一个池的老鼠(gydF4y2BabgydF4y2Ba、结肠癌)。每组小鼠显示的数量。数据意味着和南达科他州。*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05;双尾未配对gydF4y2Bat -gydF4y2Ba测试。看到具体的源数据gydF4y2BaPgydF4y2Ba值。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

扩展数据图6 11-mix-mediated增强宿主抵御gydF4y2Ba单核细胞增多性李斯特氏菌gydF4y2Ba感染。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba无菌基于鼠标的研究,实验设计gydF4y2BabgydF4y2Ba,gydF4y2BacgydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba3模拟gydF4y2Ba),C57BL / 6无菌小鼠殖民11 -或10-mix,或离开uncolonized作为控制。然后老鼠感染Lm-WT口头。gydF4y2BabgydF4y2Ba,gydF4y2Ba李斯特菌gydF4y2Ba在感染后3天CFU在结肠。gydF4y2BacgydF4y2Ba代表在感染后3天)染色。酒吧,规模50μm。gydF4y2BadgydF4y2Ba防晒指数基于鼠标的研究,实验设计gydF4y2BaegydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BalgydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba3比gydF4y2Ba)。与AVMN C57BL / 6 SPF小鼠治疗,然后重组SPFfae通过口服填喂法。在11-mix治疗组(11 +混合),初始管理11-mix与SPFfae同时完成,其次是重复口服填喂法的11-mix独自住在指定的时间点。老鼠然后口头(gydF4y2BaegydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BakgydF4y2Ba)或腹腔内(gydF4y2BalgydF4y2Ba)处理Lm-InlAgydF4y2Ba米gydF4y2Ba(gydF4y2BaegydF4y2Ba,gydF4y2BafgydF4y2Ba),Lm-WT (gydF4y2BaggydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BajgydF4y2Ba,gydF4y2BalgydF4y2Ba)或Lm-OVA (gydF4y2BakgydF4y2Ba)。gydF4y2BaegydF4y2Ba,gydF4y2BaggydF4y2Ba5(代表)染色天gydF4y2BaegydF4y2Ba)和3 (gydF4y2BaggydF4y2Ba感染后)。酒吧,规模50μm。gydF4y2BafgydF4y2Ba,gydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba李斯特菌gydF4y2BaCFU表示组织在5天(gydF4y2BafgydF4y2Ba)或3 (gydF4y2BalgydF4y2Ba感染后)。gydF4y2BahgydF4y2Ba,结肠组织学得分Lm-WT感染后在指定的时间点。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,gydF4y2BajgydF4y2Ba,重量百分比变化的Lm-WT感染。gydF4y2BakgydF4y2Ba、卵子肽SIINFEKL-specific或一般(由PMA + ionomycin刺激)结肠IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞诱导Lm-OVA感染后,所列举的流式细胞术在指定的时间点。每组的均值由一条线来表示。请注意,一般IFNγ的扩张gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞发生早在感染后3天,早于抗原IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞。因此,11-mix似乎引起一般和抗原诱导。耗尽CD8 T细胞,anti-CD8α抗体进行腹腔11-mix管理的前1天,之后每3 - 4天。每个圆圈代表一个单独的动物。每组小鼠显示的数量。数据均值和南达科他州,* *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01;*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05;克鲁斯卡尔-沃利斯和邓恩的测试(gydF4y2BabgydF4y2Ba,gydF4y2BafgydF4y2Ba),双尾未配对gydF4y2Bat -gydF4y2Ba测试(gydF4y2BahgydF4y2Ba),双向方差分析与Bonferroni测试(gydF4y2BajgydF4y2Ba,gydF4y2BakgydF4y2Ba),或者双尾Mann-Whitney测试(gydF4y2BalgydF4y2Ba)。看到具体的源数据gydF4y2BaPgydF4y2Ba值。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

扩展数据图7描述IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 11-mix尖诱导。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba无菌基于鼠标的研究,实验设计gydF4y2BabgydF4y2Ba和gydF4y2BacgydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba4得了gydF4y2Ba)。C57BL / 6无菌老鼠殖民与11 -或10-mix−7天,或离开uncolonized,受到皮下植入MC38腺癌的细胞在0天。Anti-PD-1单克隆抗体是腹腔内注入每一天3和9之间的第三天。gydF4y2BabgydF4y2Ba流式细胞术,代表直方图显示CD103的表达,PD-1,这个理事会,CD44和KLRG1结肠固有层或直到IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞从老鼠表示。gydF4y2BacgydF4y2Ba(左)IFNγTCR Vβ基因频率的使用gydF4y2Ba+gydF4y2Ba从GF + MC38 + CD8尖anti-PD-1(灰色)或GF + 11-mix + MC38 + anti-PD-1(红色)老鼠。没错,TCR Vβ基因的频率使用IFNγ之一gydF4y2Ba+gydF4y2Ba冒号的CD8 T细胞GF + 11-mix老鼠(蓝色)或肿瘤GF + 11-mix + MC38 + anti-PD-1(红色)。每个圆圈代表一个单独的鼠标(直到)或一个老鼠池(结肠)。每组小鼠显示的数量。数据均值和南达科他州,* *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01;*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05;双尾未配对gydF4y2Bat -gydF4y2Ba测试。看到源数据准确值。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

扩展数据图8的效果对于提高肿瘤治疗MC38 11-mix上下文中的一个复杂的微生物群。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba防晒指数基于鼠标的研究,实验设计gydF4y2BabgydF4y2Ba和gydF4y2BacgydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba4 d-kgydF4y2Ba)。SPF小鼠受到治疗AVMN从−7天(2)和皮下植入MC38腺癌或gydF4y2BaBrafgydF4y2BaV600EgydF4y2BaPtengydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba黑色素瘤细胞在0天。在第三天的老鼠重组SPFfae。11 -或10-mix治疗组,最初的口服与SPFfae同时做了3天,紧随其后的是重复剂量的11个——或者仅10-mix,每周两到三次,直到实验结束。anti-PD-1或anti-CTLA-4抗体注入腹腔内每一天3和9之间的第三天。gydF4y2BabgydF4y2Ba代表肿瘤切除MC38 23天的照片。规模的酒吧,10毫米。gydF4y2BacgydF4y2Ba,他走时染色和组织学得分,结肠27天(SPF防晒+ anti-PD-1,防晒系数+ 11混合,混合和SPF + 11 + anti-PD-1组)和44天(SPF + anti-CTLA-4和SPF + 11 + anti-CTLA-4混合组)。酒吧,规模50μm。相比之下,防晒指数的结肠组织学评分gydF4y2BaIl10gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba(colitis-prone)小鼠。gydF4y2BadgydF4y2Ba实验设计,GF +捐赠者C人类microbiota-based研究gydF4y2BaegydF4y2Ba和gydF4y2BafgydF4y2Ba。C57BL / 6无菌小鼠与捐赠者殖民C人类粪便微生物群或离开uncolonized天0。11 -或10-mix治疗组,最初的口服与捐赠者C同时完成人类粪便样本0天,紧随其后的是重复剂量的11 -或独自10-mix每周两到三次,直到实验结束。gydF4y2BaegydF4y2Ba,粪便收集在指定的时间点。的相对丰度的11株的DNA由qPCR决定。殖民与所有11株被确认。gydF4y2BafgydF4y2Ba的比例,IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞在结肠固有层和iLNs天21枚举通过流式细胞术。gydF4y2BaggydF4y2Ba,gydF4y2BahgydF4y2Ba、C57BL / 6无菌小鼠注射捐赠者有或没有11 - C粪便样本或10-mix,遵循相同的协议gydF4y2BadgydF4y2Ba。然后再对小鼠皮下植入MC38细胞在0天。Anti-PD-1腹腔内注入每一天3和9之间的第三天。实验设计中所示gydF4y2BaggydF4y2Ba和肿瘤生长数据MC38所示gydF4y2BahgydF4y2Ba。每个圆圈代表一个单独的动物,除了gydF4y2BahgydF4y2Ba,每个圆圈代表的意思。每组小鼠显示的数量。红色,灰色和棕色星号显示意义和C + 11-mix + anti-PD-1, C + anti-PD-1,分别和C + 10-mix + anti-PD-1团体。数据意味着,s.e.m。(gydF4y2BaegydF4y2Ba南达科他州)或(其他所有人)。* * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001;* *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01;*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05;单向(gydF4y2BafgydF4y2Ba)或双向(gydF4y2BahgydF4y2Ba)方差分析与图基的测试。看到具体的源数据gydF4y2BaPgydF4y2Ba值。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

扩展数据图9株,了解丰富的11个隔离在人类肠道微生物组。gydF4y2Ba

3327肠道metagenome样品至少有100万品质管理读取多个数据集(HMP1-2, LLDeep MetaHIT 500 fg, HMP2(只有第一个时间点是使用),健康的日本成年人,和三个微生物在癌症免疫治疗研究)映射到1 kb地区11株(过滤95%映射身份)。映射的阅读数量RPKM规范化。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,检测和大量的毒株特异性标记的地区。平均丰度在所有标记区域策划反对标志基因的报道。点在低丰度高的报道,例如,不到75%,表明有限标记区分辨率和可能代表其他的物种。gydF4y2BabgydF4y2Ba11个菌株中,发现了4 3327年16个微生物样品评估。检测到压力被认为如果至少95%的标记1 kb地区地区被发现。gydF4y2BacgydF4y2Ba,丰富物种水平计算的平均丰度在所有使用3327 metagenome基因组样本1 kb的地区至少有100万品质管理读取(映射身份映射读取被过滤在95%)。映射的阅读数量标准化每RPKM读取。gydF4y2BadgydF4y2Ba丰富的特效病毒标记那样地区日本粪便微生物组的六个健康志愿者(捐助者A到F)检查,如所示gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba。检测到压力被认为如果至少95%的标记1 kb地区地区被发现。在我们的测序深度,三个菌株中检测到供体B样品,和一个在捐赠的。gydF4y2BaegydF4y2Ba丰富,了解计算的gydF4y2BacgydF4y2Ba。映射的阅读数量RPKM规范化。gydF4y2Ba

扩展数据图10 Antigen-specificity和TCR VβIFNγ的使用gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8 T细胞诱导由11-mix不同解剖位置。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba的比例,IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞CD8 T细胞中冒号从GF + 11-mix老鼠或MC38肿瘤从SPF + 11 + anti-PD-1老鼠,混合后体外刺激表示抗原。gydF4y2BabgydF4y2Ba细胞受体),主成分分析块VβIFNγ使用gydF4y2Ba+gydF4y2Ba和IFNγgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba表示组织的CD8 T细胞亚群孤立GF + 11-mix(右)或无菌小鼠(左)。直到数据,IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba和IFNγgydF4y2Ba−gydF4y2BaCD8 T细胞从无菌隔离±11 + MC38 +混合anti-PD-1老鼠。双向交互方差分析gydF4y2BaPgydF4y2Ba比较两个值数量如下。广发集团:0.006 (CLP IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba与iLN IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba),0.50 (CLP IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba而直到IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba),0.20 (iLN IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba而直到IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba),< 0.0001 (CLP IFNγgydF4y2Ba−gydF4y2Ba与iLN IFNγgydF4y2Ba−gydF4y2Ba),< 0.0001 (CLP IFNγgydF4y2Ba−gydF4y2Ba而直到IFNγgydF4y2Ba−gydF4y2Ba),0.0024 (iLN IFNγgydF4y2Ba−gydF4y2Ba而直到IFNγgydF4y2Ba−gydF4y2Ba)。GF + 11-mix组:< 0.0001 (CLP IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba与iLN IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba),< 0.0001 (CLP IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba而直到IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba),0.0001 (iLN IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba而直到IFNγgydF4y2Ba+gydF4y2Ba),< 0.0001 (CLP IFNγgydF4y2Ba−gydF4y2Ba与iLN IFNγgydF4y2Ba−gydF4y2Ba),< 0.0001 (CLP IFNγgydF4y2Ba−gydF4y2Ba而直到IFNγgydF4y2Ba−gydF4y2Ba),0.0009 (iLN IFNγgydF4y2Ba−gydF4y2Ba而直到IFNγgydF4y2Ba−gydF4y2Ba)。每个圆圈代表一个单独的鼠标(iLN和胡麻)或一个池的老鼠(结肠)。每组小鼠显示的数量。数据意味着和南达科他州。* * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001;* *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01;单向方差分析与图基的测试。看到具体的源数据gydF4y2BaPgydF4y2Ba值。gydF4y2Ba

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Tanoue, T。,Morita, S., Plichta, D.R.et al。gydF4y2Ba定义一个共生体财团抒发CD8 T细胞和抗癌免疫力。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba565年gydF4y2Ba,600 - 605 (2019)。https://doi.org/10.1038/s41586 - 019 - 0878 - zgydF4y2Ba

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