摘要
细菌失调伴随恶性肿瘤的发生，如结肠癌和肝癌，最近被认为与胰导管腺癌(PDA)的发病机制有关。1．然而，真菌群落在肿瘤的发生中没有明确的关联。在这里，我们表明真菌从肠道腔迁移到胰腺，这与PDA的发病机制有关。与正常胰腺组织相比，人类和小鼠PDA肿瘤中真菌的数量增加了约3000倍。在α和β多样性指数的基础上，PDA肿瘤的真菌菌群的组成与肠道或正常胰腺的不同。具体来说，浸润PDA肿瘤的真菌群落明显丰富细胞死亡在小鼠和人类中都有spp。在缓慢进展和侵袭性PDA模型中，消融真菌菌群对肿瘤生长具有保护作用细胞死亡物种——但不是属中的物种假丝酵母，酿酒或曲霉属真菌加速肿瘤形成。我们还发现，甘露糖结合凝集素(MBL)与真菌细胞壁的聚糖结合以激活补体级联，它的连接是致癌进展所必需的，而肿瘤细胞外间室中MBL或C3的缺失——或肿瘤细胞中C3aR的敲除——都对肿瘤生长具有保护作用。此外，真菌菌群的重编程并没有改变PDA的进展Mbl-(又称Mbl2)或C3有缺陷的老鼠。总的来说，我们的工作表明病原真菌通过激活MBL驱动补体级联来促进PDA。
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数据可用性
本文中分析的序列数据集在NCBI生物项目数据库中公开可用，登录号如下PRJNA557226．所有实验的原始数据作为源数据提供给相关数据。如有合理要求，可向相应作者提供其他相关资料。
参考文献
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确认
我们承认使用纽约大学医学院的实验病理学和显微镜核心设施。这些共享资源部分由Laura和Isaac Perlmutter癌症中心的癌症中心支持拨款P30CA016087支持。这项工作得到了美国国立卫生研究院CA168611(通用)，CA206105(通用和D.S.)， CA215471(通用)，CA19311(通用)，DK106025(通用)，DE025992 (D.S.和X.L.)和UL1TR001445 (J.I.K.)拨款的支持，国防部拨款CA170450(通用)和德国Forschungsgemeinschaft拨款AY 126/1-1 (B.A.)。
作者信息
作者和隶属关系
贡献
b.a进行体内、体外实验、研究设计、PCR、分析解译、文稿制备、统计分析;S.P.进行了真菌DNA测序、分析和解释、稿件准备、微生物学研究设计和统计分析;进行了体内实验、组织分析和手稿制备;q . l进行了计算分析并提供了批判性的审查;R.A.进行体内实验并提供技术援助;J.I.K.进行了体内实验并进行了批判性的评审;S.A.S.进行小鼠育种和组织学检查;D.W.进行组织培养和细胞系生成;P.P.提供技术援助并进行体内实验;N.V.进行了击倒实验; Y.G. carried out PCR; A.S. performed FISH and provided critical review; M.V. carried out DNA extraction and contributed to computational analysis; B.D. carried out in vivo experiments and critical review; W.W. provided technical assistance; J.L. provided critical review and contributed to study design; E.K. carried out in vivo experiments and contributed to study design; J.A.K.R. provided technical assistance and contributed to study design; M.H. carried out in vivo experiments; C.Z. carried out human-sample collection; X.L. provided technical assistance; D.S. and G.M. conceived, designed, supervised, analysed and interpreted the study, prepared the manuscript and provided critical review.
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道德声明
相互竞争的利益
作者声明没有竞争利益。
额外的信息
出版商的注意施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。
同行评审信息自然感谢Marina Pasca di Magliano和其他匿名审稿人对这项工作的同行评议做出的贡献。
扩展的数据图和表
图1良性疾病胰腺的真菌浸润。
用qPCR方法检测对照组(ctl)小鼠胰腺真菌DNA含量(n= 5)和诱发青光斑诱发胰腺炎的小鼠(n= 5). ns，不显著。数据为平均值±s.e.m.。双尾学生t以及。
图2 PDA小鼠模型肠道菌群失调。
描述30周龄KC (n= 14)与野生型(n= 12)小鼠，根据18S ITS测序确定的属的平均相对丰度百分比。
图3抗真菌治疗胰腺疾病的疗效。
一个，携带原位PDA肿瘤的野生型小鼠用载具(n= 7只小鼠)或氟康唑(n= 8只老鼠)，三周后被杀死。肿瘤被收集并称重。数据代表的实验进行了两次。比例尺，1厘米。b，无菌野生型小鼠用两性霉素B (n= 6只老鼠)或载具(n= 10只小鼠)，并给它们注射KPC小鼠原位肿瘤。三周后，老鼠被杀死，肿瘤被收集并称重。比例尺，1厘米。c- - - - - -e，野生型小鼠发生青青色素诱导的胰腺炎，用两性霉素B (n= 5只老鼠)或载具(n= 3只老鼠)。c，显示具有代表性的胰腺h&e染色切片，通过测量空白区域的百分比来量化胰腺水肿。比例尺，100 μm。d、CD45+免疫组化检测炎症细胞浸润。比例尺，20 μm。e，测定血清淀粉酶水平。n= 5只用两性霉素B治疗的小鼠，n= 3只小鼠灌胃n= 3只模拟处理(对照)小鼠。f，用两性霉素B处理的野生型小鼠重新填充c . tropicalis（n= 4只老鼠)或载具(n= 4只老鼠)，三周后被杀死。肿瘤被收集并称重。比例尺，1厘米。数据为平均值±s.e.m. P值，由双尾学生的数据确定t以及(一个- - - - - -f）.
图4真菌失调通过凝集素途径驱动PDA的进展。
一个， PDA患者的Kaplan-Meier生存曲线，按高(n= 16例)、中高(n= 24例)、中低(n= 26例)和低(n= 17例)表达MBL基于TCGA的数据。b，将来自KPC小鼠的原位肿瘤注射给mbl缺失小鼠(n= 3只老鼠)或两性霉素B (n= 4只老鼠)，三周后被杀死。肿瘤被收集并称重。数据代表了三个独立的实验。c，用两性霉素B处理的mbl缺失小鼠重新填充m . globosa（n= 5只老鼠)或人工繁殖(n= 4只老鼠)，三周后被杀死。肿瘤被收集并称重。数据代表重复两次的实验。d， PDA患者的Kaplan-Meier生存曲线，按高(n= 18) vs低(n= 15)的表达式C3，基于TCGA的数据。e使用针对C3a的单克隆抗体对3个月大的野生型KC和MBL-null小鼠的胰腺进行染色。给出了两个实验的代表性图像。比例尺，20 μm。f在96孔板中，KPC肿瘤细胞被植入载体或重组小鼠C3a。n=每个时间点每组5个细胞。用XTT法在连续时间点测定细胞增殖。数据代表重复三次的实验。数据为平均值±s.e.m.。P值由双尾对数秩检验(一个，d)或双尾学生的t以及(b，c，f）.
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艾库特，B.，普什卡尔，S.，陈，R.。et al。真菌菌群通过激活MBL促进胰腺肿瘤的发生。自然574， 264-267(2019)。https://doi.org/10.1038/s41586-019-1608-2
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