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胰腺腺癌表现为光谱的高攻击性疾病患者。这种疾病异质性的基础已经被证明很难解决由于肿瘤细胞性差和广泛的基因组不稳定性。为了解决这个问题,整个基因组和转录组的数据集从纯化的上皮主要生成和转移性肿瘤。转录组分析表明分子亚型的基因表达连续驱动的混合瘤内亚种群,这证实了单细胞分析。集成的全基因组分析发现,分子亚型都与特定的拷贝数畸变等基因突变gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba和gydF4y2BaGATA6gydF4y2Ba。通过映射肿瘤遗传历史,tetraploidization成为这些事件背后的关键突变过程。综上所述,这些数据支持的前提下基因畸变的星座肿瘤产生的分子亚型,这疾病异质性是由于持续的基因组不稳定性在进展。gydF4y2Ba
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2020年2月12日gydF4y2Ba
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确认gydF4y2Ba
我们感谢Notta实验室的所有成员和PanCuRx项目安大略癌症研究所(OICR)手稿的评论,和OICR基因技术项目技术支持。我们还要感谢f .真实和b·斯坦格对知识输入和批判性讨论关于手稿。我们也承认病人和他们的家属的参与,和波格游戏和胚芽团队。本研究进行的支持下OICR (PanCuRx转化研究计划)通过安大略省政府提供的资金,华莱士麦凯恩胰腺癌中心的玛格丽特公主癌症基金会的支持下,特里福克斯研究所,加拿大癌症协会研究所和加拿大胰腺癌基础。研究也支持了慈善捐款的加拿大朋友希伯来大学(a, Soyka)。信号发生器是一名调查员的接受者从OICR奖。G.Z.的临床研究学者魁北克矫揉造作的en健康基础。支持F.N. Gattuso-Slaight个性化癌症医学基金会,资助OICR,加拿大卫生研究院的研究(没有。388785)和癌症研究协会(没有。23383)。 G.Z. is a Clinician-Scientist of the Fonds de la Recherche en Santé du Québec. P.J.C. is a Wellcome Trust Senior Clinical Fellow and L.D.S. and S.G. are recipients of Senior or Clinician-Scientist Awards from OICR.
作者信息gydF4y2Ba
作者和联系gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
数据分析和解释被M.C.-S.-Y完成。,J.C.K.,S.G. and F.N. Samples were processed by K.N., E.F.F., J.M., J.M.W., S.-B.L. and D.C. M.C.-S.-Y., J.C.K., G.W.W., K.N., R.E.D., G.H.J., A.Z., P.M.K., V.S., B.H.-K. and L.D.S. were responsible for genomics. S.-B.L., D.C., I.L. and J.M.S.B. were responsible for LCM. Single-cell RNA-seq was done by M.C.-S.-Y. and K.N. S.K., R.C. and S.E.F. were responsible for pathology. Sample acquisition and clinical annotation were done by G.M.O., A.A.C., A.D., R.C.G., J.M.W., A.B., G.Z., J.J.K. and S.G. Data were validated by H.T., F.E.M.F., J.M.K., J.T.T., D.J.R., D.F.S., S.J.M.J, M.A.M., J.L. and D.A.T. The manuscript was written by M.C.-S.-Y., J.C.K. and F.N. The manuscript was edited by E.F.F., H.T., F.E.M.F., P.J.C. and D.A.T. The project was led and supervised by S.G. and F.N.
相应的作者gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
相互竞争的利益gydF4y2Ba
作者宣称没有利益冲突。gydF4y2Ba
额外的信息gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。gydF4y2Ba
扩展数据gydF4y2Ba
扩展数据图1生存和肿瘤可切除的响应数据,根据以往的子类型化先进的疾病的计划。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,为可切除的生存分析(左列)和先进的基于先前莫菲特(右列)患者gydF4y2Ba等gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,CollissongydF4y2Ba等gydF4y2Ba15gydF4y2Ba和贝利gydF4y2Ba等gydF4y2Ba16gydF4y2Ba分类方案。假定值是两面的生存率较。gydF4y2BabgydF4y2Ba,瀑布的最好的肿瘤反应评估RECIST 1.1标准的66名胰腺癌患者罗盘试验根据以往的分类方案。假定值来自双边Wilcoxon rank-sum测试。gydF4y2Ba
扩展数据图2混合肿瘤基因表达分析证明他们土地上祝福表达连续性。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,只有8基因差异表达在混合动力车相比其他群体(热图所示)。这些8基因基本上限于Classical-B肿瘤的一个子集。被定义为基因的差异表达基因的调整假定值< = 0.05(双边瓦尔德测试之后,罗斯福校正)和绝对日志gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(折叠变化(FC)) > = 1。gydF4y2BabgydF4y2Ba汇总表的数量差异表达基因中确定混合动力车和其他亚型。被定义为基因的差异表达基因的调整假定值< = 0.05(双边瓦尔德测试之后,罗斯福校正)和绝对日志gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(FC) > = 1。gydF4y2BacgydF4y2Ba调节基因的热图(b)下令亚型。左侧面板描述比较每个基因调节的。gydF4y2BadgydF4y2Ba,维恩图解显示重叠(b)的调节基因识别。没有一般调节基因在混合动力车相比其他亚型。gydF4y2BaegydF4y2Ba跨子类型,箱线图显示EMT分数(混合Basal-likeB Basal-likeA = 27日= 24日= 57,Classical-like-A = 103和Classical-like-B = 36)。假定值来自双边Wilcoxon rank-sum测试。盒须图表示中位数,第一和第三个四分位数。胡须代表最极端点不超过1.5 *差。gydF4y2Ba
扩展数据图3亚型生存和化疗反应从无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,生存分析比较Basal-like-B和混合肿瘤可切除的患者的三个分类(官腔,莫菲特gydF4y2Ba14gydF4y2Ba;quasi-mesenchymal, CollissongydF4y2Ba15gydF4y2Ba;和鳞状,贝利gydF4y2Ba16gydF4y2Ba)。gydF4y2BabgydF4y2Ba对可切除的病人生存分析基于5疾病亚型(I / II阶段;双边生存率较,p = 0.0004)。在每个子类型的患者数量。gydF4y2BacgydF4y2Ba,对先进的病人生存分析比较Basal-like-A (n = 14)和其他(n = 66) (III / IV阶段;双边生存率较,p = 0.12)。gydF4y2BadgydF4y2Ba66年先进的病人,RECIST瀑布图基于5疾病亚型。患者接受修改FOLFIRINOX或基于Gemcitabline / nab-paclitaxel化疗。假定值从两面Wilcoxon rank-sum测试Basal-like-A肿瘤和休息。gydF4y2Bae和fgydF4y2Ba,RECIST瀑布(假定值从两面Wilcoxon rank-sum测试)和生存的土地(假定值从双边生存率较先进的病人gydF4y2Bae)gydF4y2Ba修改FOLFIRINOX或gydF4y2Baf)gydF4y2BaGemcitabine-based治疗。gydF4y2Ba
扩展数据图4单细胞RNA-seq分析病人的肿瘤。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba负选择工作流是用来丰富肿瘤上皮细胞之前scRNA-seq 10 x平台。数据采集和处理。gydF4y2Bab和cgydF4y2Ba,在gydF4y2BabgydF4y2BaUMAP块单细胞集群从95373年病人负选择后细胞(n = 2252)。在gydF4y2BacgydF4y2Ba,谱系标记高亮显示上皮(gydF4y2BaEPCAM, KRT19gydF4y2Ba)、免疫细胞(gydF4y2BaPTPRC, CD33的gydF4y2Ba)和成纤维细胞(gydF4y2BaTHY1, ACTA2gydF4y2Ba)所示。这个分析是重复14日额外的样品。gydF4y2Bad和egydF4y2Ba鉴定上皮细胞后,细胞(n = 2121)(上图),然后试图识别各种类型的胰腺上皮细胞。在d, UMAP情节强调97727年病人上皮细胞集群。在gydF4y2BaegydF4y2Ba然后,上皮细胞集群外分泌标有谱系标记(gydF4y2BaSPP1,雌性生殖道gydF4y2Ba)和内分泌(gydF4y2BaGCG, INSgydF4y2Ba)细胞。这个分析是重复14日额外的样品。gydF4y2BafgydF4y2Ba,UMAP情节病人85948细胞(n = 2235)显示单个细胞集群。细胞类型识别的阴谋。gydF4y2BaggydF4y2Ba,单细胞RNA-seq数据搜索读着gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba突变。Mutation-positive细胞只存在于恶性肿瘤细胞集群(从gydF4y2BafgydF4y2Ba)。gydF4y2BahgydF4y2Ba,推断单细胞CNV的热图(gydF4y2Bahttps://github.com/broadinstitute/inferCNVgydF4y2Ba)从一个案例来验证分为恶性上皮细胞非整倍性。前跟踪显示了正常上皮的拷贝数概要文件。底跟踪底跟踪显示肿瘤中的拷贝数变化。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba堆叠柱形图,4肿瘤签名分数为每个标识单个细胞集群从15个样本。集群分为三种类型;基底集群包含> 75%团体。2和10,经典集群包含团体> 75%。1和6,和混合集群由其余表达混合物的基底和经典签名。星号表示的一个集群缺乏表达4签名。gydF4y2Ba
扩展数据图5基因组分析转录子类型。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba、肿瘤与同源重组缺陷(HRD,黄色)和错配修复(MMR),蓝色)缺乏突出显示。HRD, MMR推断使用特定基因组标准轮廓gydF4y2Ba9gydF4y2Ba(例如indels、sv和SNV负载突变签名(团体。3],体细胞和生殖细胞的突变基因在HRD / MMR pathway-ex。gydF4y2Ba乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba,gydF4y2BaBRCA2, PALB2gydF4y2Ba或gydF4y2Ba一种MSH2、MSH6 PMS1 PMS2gydF4y2Ba)。gydF4y2BabgydF4y2Ba、基本亚型的基因分析。盒须图表示中位数+ / - 95%的置信区间。SNV-single核苷酸变异;SV-structural变异;BA-Basal-like-A (n = 23);BB-Basal-like-B (n = 23);Hy-hybrid (n = 52);CA-Classical-A (n = 94);Classical-B (n = 33)。盒须图所示值和第一/第三四分位数与所有点。gydF4y2BacgydF4y2Ba、频率显著突变基因的发现在WGS MutSigCV队列(n = 303)gydF4y2Ba49gydF4y2Ba。gydF4y2BadgydF4y2Ba,被MutSigCV循环Log10假定值的突变基因。假定值被从正反获得确切概率测试之间的确定基因突变的存在Basal-like-A / B (n = 46) vs Classical-A / B (n = 127)、Basal-like-A (n = 23)和休息(n = 202)。gydF4y2BaegydF4y2Ba,显著突变基因网络检测到HOTNET2 WGS队列(n = 303)。红色,蓝色规模描述意义的突变基因网络(炽热的;Blue-cold)。假定值计算的算法gydF4y2Ba50gydF4y2Ba。gydF4y2BafgydF4y2Ba中发现的基因,Oncoprint HOTNET2网络(见gydF4y2BaegydF4y2Ba基于亚型(n = 225)。gydF4y2Ba
扩展数据图6通道gydF4y2BaGATA6gydF4y2Ba我们组的表达分析。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,丰富通路被GSEA Basal-like-A / B和Classical-A / B的肿瘤。gydF4y2BabgydF4y2Ba、基因频率不变gydF4y2BaSMAD4gydF4y2Ba等位基因(左面板),gydF4y2BaTP53gydF4y2Ba突变(中间面板)和完整的损失gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba(右面板)的亚型。假定值是双面的确切概率法(n = 225组;个人n值图所示)。gydF4y2BacgydF4y2Ba,gydF4y2BaGATA6gydF4y2Ba从图放大倍数性(归一化)。gydF4y2Ba3 dgydF4y2Ba基于初级(n = 170)分离和转移性肿瘤(n = 58)。假定值是克鲁斯卡尔-沃利斯的测试。gydF4y2BadgydF4y2Ba,gydF4y2BaGATA6gydF4y2Ba根据亚型表达原发性和转移性肿瘤。按照与上面相同的肿瘤。假定值是克鲁斯卡尔-沃利斯的测试。盒须图所示值和第一/第三四分位数与所有点。主要(n = 170);大都会(n = 58)。gydF4y2BaegydF4y2Ba、相关的gydF4y2BaGATA6gydF4y2Ba表达和拷贝数。占倍性相关的变化,的拷贝数gydF4y2BaGATA6gydF4y2Ba是标准化的倍性。双面的斯皮尔曼相关系数,假定值和肿瘤的数量在每个亚型在图所示。gydF4y2BafgydF4y2Ba(n = 3例),代表RNAish图像gydF4y2BaGATA6gydF4y2Ba相邻的外分泌组织的表达(管/腺泡的细胞)从病人正常的实质。gydF4y2Ba
扩展数据图7肿瘤SV、倍性gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba不平衡的标准。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba、突变频率gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba不平衡在原发性和转移性疾病亚型。被定义为不平衡(野生型等位基因拷贝数+ 1)。gydF4y2BabgydF4y2Ba、倍性分布主要与转移性疾病(四期)基于队列gydF4y2Ba(我)gydF4y2Ba和分子亚型gydF4y2Ba(2)gydF4y2Ba。假定值来自双边确切概率法。Pa-primary (n = 148);Met-metastatic (n = 56)。gydF4y2BacgydF4y2Ba、结构变体(SV)负担原发性和转移性disease-broken队列gydF4y2Ba(我)gydF4y2Ba并通过分子亚型gydF4y2Ba(2)gydF4y2BaBA-Basal-like-A;BB-Basal-like-B;Hy-hybrid;CA-Classical-A;Classical-B。只有肿瘤gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba变异进行了分析。假定值来自双边Wilcoxon rank-sum测试。盒须图所示值和第一/第三四分位数与所有点。群组数字一样gydF4y2BabgydF4y2Ba。gydF4y2Ba维,我gydF4y2Ba。拷贝数变异的情节gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba等位基因只在肿瘤的不平衡。有两个不同的集群和疲软的第三集群用更少的肿瘤。这支持,至少有两个不同的拷贝数不平衡分类(红色箭头)。两个不同的类别gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba不平衡。这个原理是用于开发三层系统(主要、次要、平衡)所示gydF4y2Ba二世gydF4y2Ba。gydF4y2Ba二世gydF4y2Ba。定义三种不同的拷贝数变异的不平衡gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba。失衡的程度是绘制突变CN(轴)和突变CN/Total CN(轴)。CN -拷贝数。gydF4y2Ba
扩展数据图8所示gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba失衡肿瘤亚型根据疾病阶段。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,突变体不平衡块gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba根据临床亚型阶段(前面板:四期;底板:》初级阶段)。在左边底部面板Basal-like-B只值显示在括号中。看到补充图。gydF4y2Ba8 fgydF4y2Ba。信息Basal-like-A肿瘤。gydF4y2BabgydF4y2Ba,对先进的病人生存分析分层根据程度的变异gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba不平衡(III / IV阶段;双边生存率较,p = 0.13)。gydF4y2BacgydF4y2Ba,盒须图比较的数量结构变异突变体的不同类别gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba不平衡在初级(主要= 9,次要= 62和平衡= 117)和转移性样品(主要= 21,次要= 36和平衡= 23)。假定值来自双边Wilcoxon rank-sum测试之间的平衡和专业。盒须图表示中位数,第一和第三个四分位数。胡须代表最极端点不超过1.5 *差。gydF4y2Ba
扩展数据图9生存和肿瘤响应分析基于肿瘤倍性和结构变异。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba瀑布,RECIST块肿瘤反应基于倍性的肿瘤。假定值来自双边Wilcoxon rank-sum测试。gydF4y2BabgydF4y2Ba瀑布,RECIST块肿瘤反应基于类别被Waddell结构变体gydF4y2Ba等gydF4y2Ba。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。假定值来自双边Wilcoxon rank-sum测试。gydF4y2BacgydF4y2Ba生存分析基于肿瘤倍性或种族隔离结构变异的临床肿瘤阶段。假定值是两面的生存率较。数量的肿瘤和统计检验用图所示。gydF4y2Ba
扩展数据图10的分析两个病人显示肿瘤亚型的变化与疾病进展。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,Compass_0003和Compass_0064肿瘤分子亚型集群系统树图的共识。gydF4y2BabgydF4y2Ba,RNAishgydF4y2BaGATA6gydF4y2Ba从Compass_0003肝脏活检。缺乏gydF4y2BaGATA6gydF4y2Ba的表情证实了官腔表型。gydF4y2BacgydF4y2Ba、基因组分析Compass_0003 Compass_0064。酒吧SNVs和indels情节显示数字。圆环图显示全基因组sv。gydF4y2BadgydF4y2Ba、拷贝数和生殖系SNP情节chr12从诊断(顶部面板)和肝转移(下半部分)。一个独特的重复事件放大变异gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba发现只有在转移。gydF4y2BaegydF4y2Ba综合基因组查看器(进口)的基因组区域形象显示paired-end读取(绿色)表示的重复事件(gydF4y2BadgydF4y2Ba)在肝转移Compass_0003(下半部分)。相同的重复不在诊断(顶面板),但出现在的主要肿瘤提取异种移植(PDX;中间面板)。gydF4y2BafgydF4y2Ba电影情节,PDX Compass_0003原发性肿瘤的生成。gydF4y2BaggydF4y2Ba、拷贝数和生殖系SNP块12号染色体显示gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba状态诊断(顶部面板)和Compass_0064进展(下半部分)。gydF4y2Ba
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Chan-Seng-Yue, M。、金、J.C.,Wilson, G.W.et al。gydF4y2Ba胰腺癌的表型是由基因组转录事件在肿瘤的进化。gydF4y2BaNat麝猫gydF4y2Ba52gydF4y2Ba,231 - 240 (2020)。https://doi.org/10.1038/s41588 - 019 - 0566 - 9gydF4y2Ba
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