摘要
肝脂肪变性是一种多因素的疾病，常在肥胖患者中观察到，是非酒精性脂肪性肝病的前奏。在这里，我们将粪便宏基因组的鸟枪测序与分子表型学(肝脏转录组、血浆和尿液代谢组)结合起来，对两组特征良好的肥胖症女性进行FLORINASH研究。我们揭示了连接肠道微生物组和宿主表型与肝脏脂肪变性的分子网络。脂肪变性患者的微生物基因丰富度较低，在处理膳食脂类和内毒素生物合成(主要来自变形菌门)、肝脏炎症和芳香和支链氨基酸代谢失调方面具有较高的遗传潜力。我们证明，粪便微生物群移植和苯乙酸(芳香族氨基酸代谢的微生物产物)的长期治疗成功地触发脂肪变性和支链氨基酸代谢。分子表型特征是可预测的(曲线下面积= 87%)，并且与肠道微生物组对脂肪变性表型的影响一致(>75%共享变异)，因此，可通过基于微生物的治疗采取行动。
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2018年8月09
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确认
我们感谢N. J. Gooderham对手稿的批判性阅读。本研究得到EU-FP7 FLORINASH (Health-F2-2009-241913)对R.B, M.F, j -M.F - r的支持。，F.F., C.P., E.H. and J.K.N. This work used the computing resources of the UK MEDical BIOinformatics partnership—aggregation, integration, visualization and analysis of large, complex data (UK MED-BIO), which is supported by the Medical Research Council (grant number MR/L01632X/1). L.H. is in receipt of an MRC Intermediate Research Fellowship in Data Science (MR/L01632X/1, UK MED-BIO). This work was also supported by funding to R.B. ((Région Midi-Pyrénées 2009-2014 RPV09003BBA), Agence Nationale de la Recherche ANR 09-GEN TRANSFLORAP and GAD 08-2_378258), to M.F. (Ministry of University (MIUR) Progetti di Ricerca di Interesse Nazionale (PRIN) protocol number 2015MPESJS_004, Ministry of Health Ricerca Finalizzata RF-2011-02349921, Fondazione Roma call for Non-Communicable Diseases NCD 2014), to J.-M.F.-R. (Ministry of Health FIS project 15/01934, CIBERobn Pathophysiology of Obesity and Nutrition and FEDER funds) and to M.-E.D. (EU METACARDIS under agreement HEALTH-F4-2012-305312, Neuron II under agreement 291840 and the MRC MR/M501797/1). We acknowledge the support of the Imperial College National Institute of Biomedical Research andthe Clinical Phenotyping Centre for support.
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贡献
R.B J.-M.F.-R。，M.F., F.L., F.F., C.P., E.H. and J.K.N. designed the study and supervised all parts of the project. R.B. is the project leader and chaired the consortium. M.-E.D. led data integration and elaborated the primary interpretation of analytical outcomes with L.H., in close collaboration with M.F., J.-M.F.-R. and R.B. L.H. implemented the microarray data analysis workflow. C.T. and M.W. developed the data repository. J.A. developed the metagenomic data analysis pipeline in collaboration with L.H. S.A.B. supervised the development of the data repository and the pipeline. L.H., J.A., R.H.B. and M.-E.D. performed the data analyses. J.-M.F.-R. and M.F. designed the clinical protocol and oversaw the clinical activities. M.C., F.D., I.C., O.P., P.G., J.P., G.X. and W.R. recruited and phenotyped patients and collected biological samples and physiological data. M.S., V.A. and V.B.-B. performed the RNA and DNA extractions. R.B. and M.S. supervised the DNA sequencing and gene profiling. J.L.L. and J.M.M.-N. performed the cell culture experiments. F.B., E.A., J.Charpentier and C.H. performed the animal work. R.H.B., J.Chilloux and L.M.-G. performed the metabolic profiling of plasma and urine by1核磁共振。E.H.和J.K.N.负责代谢分析。A.M.进行了甲胺定量。L.H.和m.e.d.起草了论文的第一个版本，m.f.、j.m. f.r对论文做出了重要和实质性的贡献。在整个项目中，所有作者都提供了支持和建设性的批评，并批准了论文的最终版本。
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相互竞争的利益
L.H J.-M.F.-R。，M.F., R.H.B., J.L.L., E.H., J.K.N., C.P., R.B. and M.-E.D. are named as co-inventors on pending patents held by INSERM Transfert, INSERM, University of Rome Tor Vergata, University of Girona and Imperial College on NAFLD diagnostics and have the right to receive royalty payments for inventions or discoveries related to NAFLD diagnostics.
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霍尔斯，L.， Fernández-Real, JM。费德里奇(Federici)， M。et al。非糖尿病肥胖女性肝脏脂肪变性的分子表型学和宏基因组学。Nat地中海24， 1070-1080(2018)。https://doi.org/10.1038/s41591-018-0061-3
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