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宏基因组学和代谢组学分析揭示结肠直肠癌肠道菌群的不同阶段特异性表型gydF4y2Ba

自然医学gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba页面gydF4y2Ba968 - 976 (gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba）gydF4y2Ba引用本文gydF4y2Ba

主题gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

在散发性结直肠癌的大多数病例中，肿瘤的发生是一个多步骤的过程，包括基因组的改变和形态学的改变。此外，越来越多的证据表明，人类肠道微生物群与结直肠癌的发生有关。在这里，我们对来自616名参与者的大队列样本进行了粪便宏基因组学和代谢组学研究，这些参与者接受了结肠镜检查，以评估肠道菌群和代谢物的分类和功能特征。在多发性息肉样腺瘤和粘膜内癌，以及更晚期的病变中，微生物组和代谢组明显改变。我们发现了两种不同的微生物组升高模式。首先，相对丰富gydF4y2Ba梭菌属nucleatumgydF4y2Baspp显著(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005)从黏膜内癌持续升高到更晚期。第二,gydF4y2BaAtopobium parvulumgydF4y2Ba和gydF4y2Ba放线菌odontolyticusgydF4y2Ba，同时发生于粘膜内癌，显著(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005)仅在多发性息肉样腺瘤和/或粘膜内癌中增加。代谢组分析表明，支链氨基酸和苯丙氨酸显著增加(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005)增加，胆汁酸，包括脱氧胆酸，显著(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005)多发息肉样腺瘤和/或粘膜内癌升高。我们鉴定了宏基因组和代谢组标记物来区分粘膜内癌病例和健康对照。我们的大队列多组学数据表明，微生物组和代谢组的变化发生在结直肠癌发展的非常早期阶段，这可能具有病因学和诊断的重要性。gydF4y2Ba

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图1:粪便样本的整体宏基因组和代谢组学特征。gydF4y2Ba
图2:癌症进展的不同阶段特异性分类和代谢组特征。gydF4y2Ba
图3:KO基因和KEGG通路模块中总结的微生物基因crc相关变化。gydF4y2Ba
图4:CRC多步进展过程中的微生物动力学及其诊断潜力。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

本文报道的原始测序数据已保存在DDBJ序列读取档案(DRA)中gydF4y2BaDRA006684gydF4y2Ba和gydF4y2BaDRA008156gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

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我们感谢所有参与本研究的患者及其家属，感谢S. Goto提供的技术建议，感谢A. Kaya、C. Shima、K.五十岚、R.臼井、K.村上、I. Take、M. Sezawa、M. Iwahara、M. Komori、Z. Nakagawa、Y. Ohara和K. Kamezaki提供的专家技术援助。部分计算是在ROIS国家遗传研究所的NIG超级计算机上完成的。这项工作得到了国家癌症中心研究与发展基金的资助(25-A-4和28-A-4给S.Y, S.F和T. Yamada, 29-A-6给T. Yamada和T. Shibata);日本医学研究开发厅罕见/难治性疾病实践研究项目(JP18ek0109187，由S.Y, S.M, Y.S, S.F.和T. Yamada;JP18jk0210009至S.Y.和柴田t);ame - crest (JP18gm0710003到S.Y.和T. Soga.);JST(日本科学技术厅)-PRESTO (JPMJPR1537至S.F.和JPMJPR1507至山田t);日本科学促进会(JSPS) KAKENHI (16H04901, 17H05654和18H04805到S.F.;16J10135, 142558和221S0002到T. Yamada);东京大学医学科学研究所联合研究项目(2017-2107年，由S.Y.和T. Shibata资助); Integrated Frontier Research for Medical Science Division, Institute for Open and Transdisciplinary Research Initiatives, Osaka University (to S.Y.); the Takeda Science Foundation (to S.Y.) and Suzuken Memorial Foundation (H25–2–11 to S.Y.).

作者信息gydF4y2Ba

作者指出gydF4y2Ba

  1. 这些作者贡献相同:谷田新一、水谷早香。gydF4y2Ba

作者和隶属关系gydF4y2Ba

  1. 日本大阪大学医学院癌症基因组信息系gydF4y2Ba

    Shinichi YachidagydF4y2Ba

  2. 日本东京国立癌症中心研究所癌症基因组学研究室gydF4y2Ba

    谷田新一，柴叶聪，细田文惠，六田博文和柴田达弘gydF4y2Ba

  3. 东京工业大学生命科学与技术学院，日本东京gydF4y2Ba

    水谷早香，盐roma广津，渡边光，增田圭吾，西本雄一郎，久保雅乐和山田卓司gydF4y2Ba

  4. 日本东京国立癌症中心医院内窥镜科gydF4y2Ba

    中岛武、坂本拓、松本敏里、高丸博之、山田正志、松田隆久和斋藤丰gydF4y2Ba

  5. 日本东京国家癌症中心公共卫生科学中心流行病学和预防小组gydF4y2Ba

    岩崎元纪和山寺太纪gydF4y2Ba

  6. 香川大学医学院胃肠病学和神经病学，香川，日本gydF4y2Ba

    Tatsuo YachidagydF4y2Ba

  7. 高级生物科学研究所，庆应义塾大学，山形，日本gydF4y2Ba

    曾贺智良和福田真司gydF4y2Ba

  8. 基因组进化实验室，国家遗传研究所，日本静冈县gydF4y2Ba

    黑川纪章肯gydF4y2Ba

  9. 日本静冈县国立遗传研究所比较基因组学实验室gydF4y2Ba

    Atsushi丰田章男gydF4y2Ba

  10. 日本福冈九州大学医学院细菌学学系gydF4y2Ba

    Yoshitoshi Ogura & Tetsuya HayashigydF4y2Ba

  11. 东京大学医学院微生物学系，东京，日本gydF4y2Ba

    Masanori畠山直哉gydF4y2Ba

  12. 日本东京国家癌症中心gydF4y2Ba

    仁NakagamagydF4y2Ba

  13. 日本神奈川产业科学技术研究所肠道菌群项目gydF4y2Ba

    真嗣福田gydF4y2Ba

  14. 日本茨城筑波大学跨界医学研究中心gydF4y2Ba

    真嗣福田gydF4y2Ba

  15. PRESTO，日本科学技术机构，埼玉县gydF4y2Ba

    福田真司和山田卓司gydF4y2Ba

  16. 东京大学医学科学研究所人类基因组中心分子医学实验室，日本东京gydF4y2Ba

    Tatsuhiro柴田先生gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. Shinichi YachidagydF4y2Ba
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  2. 麻子弘水谷gydF4y2Ba
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  3. Hirotsugu ShiromagydF4y2Ba
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  4. Satoshi日本柴gydF4y2Ba
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  5. 只是武gydF4y2Ba
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  6. 佐藤坂本gydF4y2Ba
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  7. Hikaru渡边gydF4y2Ba
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  8. 圭吾MasudagydF4y2Ba
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  9. Yuichiro NishimotogydF4y2Ba
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  10. 学者Kubo说gydF4y2Ba
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  11. Fumie HosodagydF4y2Ba
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  12. Hirofumi RokutangydF4y2Ba
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  13. Minori松本gydF4y2Ba
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  14. Takamaru欲之gydF4y2Ba
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  15. 山田)gydF4y2Ba
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  16. Takahisa松田gydF4y2Ba
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  17. 题材IwasakigydF4y2Ba
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  18. Taiki YamajigydF4y2Ba
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  19. Tatsuo YachidagydF4y2Ba
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  20. Soga TomoyoshigydF4y2Ba
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  21. 黑川纪章肯gydF4y2Ba
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  22. Atsushi丰田章男gydF4y2Ba
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  23. 冈芳年OguragydF4y2Ba
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  24. Tetsuya HayashigydF4y2Ba
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  25. Masanori畠山直哉gydF4y2Ba
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  26. 仁NakagamagydF4y2Ba
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  27. Yutaka斋藤gydF4y2Ba
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  28. 真嗣福田gydF4y2Ba
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  29. Tatsuhiro柴田先生gydF4y2Ba
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  30. Takuji Yamada)gydF4y2Ba
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贡献gydF4y2Ba

S.Y, T.N, Y.S, S.F, Shibata和T. Yamada对研究概念和设计有贡献。S.Y, T.N, t.s坂本，s.s.， M.M, H.T, M.Y, T.M, M.I，山寺t，谷田t, Y.S.收集临床样本和资料。S.Y, F.H, H.R, T. Soga, A.T, Y.O, t.h和S.F.进行宏基因组和代谢组实验。s.m.， h.s.， h.w.， k.m.， Y.N, M.K.和T. Yamada进行了生物信息学分析。S.Y, s.m.， h.s.， K.M.和T.山田撰写了手稿。k.k.， m.h.， H.N.和T. Shibata监督了这项研究。gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2BaShinichi YachidagydF4y2Ba或gydF4y2BaTakuji Yamada)gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

S.F.和T. Yamada是代谢基因组学的创始人。该公司专注于设计和控制人体健康的肠道环境。该公司对该作品的解释、写作或出版没有控制权。这些安排的条款由庆应义塾大学(Keio University)和东京工业大学(Tokyo Institute of Technology)根据其利益冲突政策管理。S.Y, S.F.和T. Yamada目前正在申请一项专利(2018-18134 /PCT/JP2019/3825，“基于肠道微生物组和代谢组图谱的结肠直肠癌早期诊断方法”)。gydF4y2Ba

额外的信息gydF4y2Ba

出版商的注意:gydF4y2Ba施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。gydF4y2Ba

扩展数据gydF4y2Ba

图1研究概述和宏基因组分析流程。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，研究概况。来自616名受试者的粪便样本用于收集全基因组鸟枪测序数据，从中生成功能和分类概况。来自406名受试者的粪便样本被用于进行CE-TOFMS分析，生成代谢物图谱。347名受试者的样本可用于测序和CE-TOFMS数据分析。KO, KEGG骨科。gydF4y2BabgydF4y2Ba，用于宏基因组学分析的管道流程图。我们的宏基因组流水线由三部分组成:质量控制、功能分析和分类分析，其中原始读取首先经过质量控制检查，然后用于运行几个分析步骤，最终生成基于KEGG orthology基因的功能和分类分析概要。gydF4y2Ba

图2研究对象的临床资料。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba， 616名宏基因组数据受试者的年龄、性别、BMI、Brinkman指数和酒精消费的分布(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和406名有代谢组数据的受试者(gydF4y2BabgydF4y2Ba)．方框表示25 - 75个百分位，黑线表示中位数，须向1.5×四分位范围内的最大值和最小值延伸，圆点表示异常值。gydF4y2Ba

图3粪便宏基因组中微生物群落结构和人类基因组含量。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba随着结直肠癌的进展，人类基因组reads占原始reads总数的比例的变化。大幅增加(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005;片面Mann-WhitneygydF4y2BaUgydF4y2Ba在MP的粪便中的人类基因组比率(人类基因组的百分比读数)中(gydF4y2BangydF4y2Ba= 67)， s0 (gydF4y2BangydF4y2Ba= 73)， si / ii (gydF4y2BangydF4y2Ba= 111)及SIII/IV (gydF4y2BangydF4y2Ba= 74)组与健康组(H，gydF4y2BangydF4y2Ba= 251)。方框表示25 - 75个百分位，黑线表示中位数，竖线表示1.5×四分位范围内的最大值，圆点表示1.5×四分位范围外的异常值。gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BacgydF4y2Ba， pca属(gydF4y2BangydF4y2Ba= 251) (gydF4y2BabgydF4y2Ba)和代谢物(gydF4y2BangydF4y2Ba= 149) (gydF4y2BacgydF4y2Ba)。gydF4y2BadgydF4y2Ba，拟合Dirichlet多项式混合模型表明粪便宏基因组的最佳分类(gydF4y2BangydF4y2Ba= 616)分成四种社区类型。gydF4y2BaegydF4y2Ba，四个群落类型中各前30个属的组成。gydF4y2BafgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba我gydF4y2Ba、分期分布(健康、MP、S0、SI/II、SIII/IV和HS) (gydF4y2BafgydF4y2Ba)、肿瘤部位(右结肠、左结肠、直肠和双癌或三癌)(gydF4y2BaggydF4y2Ba)、性别(gydF4y2BahgydF4y2Ba)和年龄(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)。社区类型患者分布如下:社区类型1，gydF4y2BangydF4y2Ba= 191;社区类型2，gydF4y2BangydF4y2Ba= 172;社区类型三，gydF4y2BangydF4y2Ba= 129;社区类型4，gydF4y2BangydF4y2Ba= 124。里面的盒子gydF4y2Ba我gydF4y2Ba表示25 - 75个百分位，黑线表示中位数，须延伸到1.5×四分位范围内的最大值和最小值，点表示异常值。gydF4y2Ba

图4宏基因组和代谢组整体结构中肿瘤位置和性别的分布。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba，属剖面的PCA图(gydF4y2BangydF4y2Ba= 616)按肿瘤位置分组(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和性别(gydF4y2BabgydF4y2Ba)．gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba，代谢物谱的PCA图(gydF4y2BangydF4y2Ba= 406)按肿瘤位置分组(gydF4y2BacgydF4y2Ba)和性别(gydF4y2BadgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

图5gydF4y2Ba答:parvulumgydF4y2Ba宏基因组和qPCR分析的丰度。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba，丰富的gydF4y2Ba答:parvulumgydF4y2Ba用全基因组鸟枪宏基因组序列数据估计(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)及用16S rRNA基因拷贝数(gydF4y2BabgydF4y2Ba)，分别来自73例S0型CRCs患者(绿色)和73例健康对照(红色)。gydF4y2BacgydF4y2Ba的斯皮尔曼相关系数gydF4y2Ba答:parvulumgydF4y2Ba计算两种方法之间的丰度gydF4y2BaPgydF4y2Ba-值计算使用渐近逼近。gydF4y2BadgydF4y2Ba的基因数量差异有统计学意义gydF4y2Ba答:parvulumgydF4y2Ba健康对照组与S0型CRCs(单侧曼-惠特尼)患者之间的差异gydF4y2BaUgydF4y2Ba测试)。方框表示25 ~ 75个百分位，黑线表示中位数，胡须延伸到1.5×四分位范围内的最大值和最小值，圆点表示异常值。gydF4y2Ba

图6使用GRiD估计复制速率。gydF4y2Ba

复制率绘制为图中所示的20个物种。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．的gydF4y2BaygydF4y2Ba轴(GRiD)定义为峰值(gydF4y2Ba让奥gydF4y2Ba)及食槽(gydF4y2Ba的怪兽gydF4y2Ba)作为参考细菌基因组。有足够覆盖率的样本被绘制(覆盖率> 0.2)，以便与参考基因组进行映射。样本数量随依赖物种的不同而变化，并在括号中表示。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值的计算采用单边曼-惠特尼法gydF4y2BaUgydF4y2Ba对每个阶段(MP、S0、SI/II、SIII/IV)进行检测，并与健康对照组进行比较。显著升高或耗损表示如下:+++，用gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005;++，海拔与gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01;+，高度与gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05;−−，用gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005;−，用gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01;−，损耗在gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05。方框表示25 ~ 75个百分位，黑线表示中位数，胡须延伸到1.5×四分位范围内的最大值和最小值，圆点表示异常值。gydF4y2Ba

图7结直肠癌分期代谢物的变化。gydF4y2Ba

65个具有统计学意义的代谢物(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005;片面Mann-WhitneygydF4y2BaUgydF4y2Ba测试)在任何阶段(MP，gydF4y2BangydF4y2Ba= 45;S0,gydF4y2BangydF4y2Ba= 30;SI /二世,gydF4y2BangydF4y2Ba= 80;SIII / IV,gydF4y2BangydF4y2Ba与健康对照组相比= 68 (gydF4y2BangydF4y2Ba= 149)对毛细管电泳飞行时间质谱(CE-TOFMS)分析。显著变化(高程和耗竭)表示如下:+++，高程与gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005;++，海拔与gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01;+，高度与gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05;−−，用gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005;−，用gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01;−，损耗在gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05。方框表示25 ~ 75个百分位，黑线表示中位数，胡须延伸到1.5×四分位范围内的最大值和最小值，圆点表示异常值。gydF4y2Ba

图8三羧酸(TCA)途径的代谢组学变化和氨基酸代谢及其他代表性途径的宏基因组学变化。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，与三羧酸(TCA)途径有关的代谢物的定量水平。三种TCA代谢产物琥珀酸、富马酸和苹果酸的含量显著升高gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005;一刀切Mann-WhitneygydF4y2BaUgydF4y2BaS0样品(SIII/IV样品富马酸)(+++，gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005;+ +,gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01;+，gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05)。目前尚不清楚早期结直肠癌患者粪便中积累琥珀酸、富马酸和苹果酸的原因，尽管其他TCA中间体如2-氧戊二酸的浓度极低。已知有些细菌利用琥珀酸脱氢酶的逆反应合成ATP，并产生琥珀酸作为副产品，作为富马酸呼吸作用的一部分，其中富马酸而不是分子氧被用作电子受体。方框表示25 ~ 75个百分位，黑线表示中位数，胡须延伸到1.5×四分位范围内的最大值和最小值，圆点表示异常值。浓度显示在y轴上(nmol ggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)．健康(gydF4y2BangydF4y2Ba= 127)， mp (gydF4y2BangydF4y2Ba= 45)， s0 (gydF4y2BangydF4y2Ba= 30)， si / ii (gydF4y2BangydF4y2Ba= 80)， siii / iv (gydF4y2BangydF4y2Ba= 68)。未检测到和/或未确定。gydF4y2BabgydF4y2Ba，图中省略的代谢类型的通路模块。gydF4y2Ba3 bgydF4y2Ba．这些通路模块是从KEGG通路图“丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢”、“半胱氨酸和蛋氨酸代谢”、“甲烷代谢”和“精氨酸和脯氨酸代谢”修改而来的。“亮氨酸降解”是建立在亮氨酸代谢的基础上gydF4y2Ba艰难梭状芽胞杆菌gydF4y2Ba，因为细菌图谱在KEGG中不可用。对于每个KO基因，柱状图显示了在五个健康组中每个样本的平均KO基因丰度(gydF4y2BangydF4y2Ba= 251)， mp (gydF4y2BangydF4y2Ba= 67)， s0 (gydF4y2BangydF4y2Ba= 73)， si / ii (gydF4y2BangydF4y2Ba= 111)及SIII/IV (gydF4y2BangydF4y2Ba= 74)按从左到右的顺序排列，并根据值的顺序着色。每个KO基因由以圆圈表示的有机体基因组成。圆圈的大小和颜色与生物体基因的相对丰度成正比。生物体的基因被分组成一行，并以生物体的名称表示。健康对照中最丰富的三种生物用三个字母代码表示(例如，ova为gydF4y2BaOscillibacter valericigenesgydF4y2Ba， kpe为gydF4y2Ba肺炎克雷伯菌gydF4y2Ba342)。其他生物名称的缩写可在补充表中找到gydF4y2Ba4gydF4y2Ba．与每个基因相关的基因号列在补充表中gydF4y2Ba5gydF4y2Ba．每条路径上的点代表中间代谢物。道路组件方框的颜色以红色标示显著海拔高度(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005;片面Mann-WhitneygydF4y2BaUgydF4y2Ba在MP、S0、SI/II和SIII/IV阶段，与健康对照组进行比较。gydF4y2Ba

图9宏基因组和代谢组电位作为早期(S0)和晚期(SIII/IV) CRCs的诊断标志物。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba， ROC曲线作为LASSO逻辑回归和随机森林模型的性能评价，并将S0和SIII/IV CRCs患者样本与健康对照组样本区分开来。模型是根据物种(红色)、KO基因(蓝色)或代谢物(黑色)单独设计的，或者根据这三个特征的组合(绿色)设计的。S0分类中，基于种的模型使用29个种，基于KO基因的模型使用16个KO基因，基于代谢物的模型使用24个代谢物。SIII/IV分类中，基于物种的模型使用55个物种，基于KO基因的模型使用5个KO基因，基于代谢物的模型使用62个代谢物。在组合模型中，从个体模型中选择物种、KO基因和代谢物特征。采用10次随机10倍交叉验证试验评估AUC的分类准确性。对于LASSO逻辑回归模型，所有满足丰度阈值的特征都被用来构建个体模型和组合模型。给出了它们之间的判别特征。gydF4y2BabgydF4y2Ba，从LASSO逻辑回归分类器和随机森林分类器识别的鉴别特征，用于区分S0 (gydF4y2BangydF4y2Ba= 27)及SIII/IV (gydF4y2BangydF4y2Ba= 54例健康对照组(gydF4y2BangydF4y2Ba= 127)。盒状图的颜色表示与健康对照组相比，每组细胞凋亡显著增加(红色)和减少(浅蓝色)。gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005;片面Mann-WhitneygydF4y2BaUgydF4y2Ba测试)。深灰色框表示无统计学意义的特征。的gydF4y2BaxgydF4y2Ba轴显示了每个测试中特征对模型的贡献百分比(参见gydF4y2Ba方法gydF4y2Ba)．方框表示25 ~ 75个百分位，黑线表示中位数，胡须延伸到1.5×四分位范围内的最大值和最小值，圆点表示异常值。gydF4y2BacgydF4y2Ba，分析可能影响宏基因组和代谢组分类器的潜在混杂因素。我们分析了年龄、性别、BMI、吸烟和饮酒等因素对auc的影响。吸烟和酒精值分别用布林克曼指数和酒精消费量表示。而患者性别和Brinkman指数在组间差异显著(附表)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)，无论是随机森林模型还是逻辑回归模型都没有达到较高的精度。gydF4y2Ba

图10饮食摄入量与肠道微生物群的相关性。gydF4y2Ba

梭菌属gydF4y2Baspp。gydF4y2BaAkkermansia muciniphilagydF4y2Ba和产硫细菌(gydF4y2Bab . wadsworthiagydF4y2Ba和gydF4y2BaPyramidobacter piscolensgydF4y2Ba)，之前被报道与膳食摄入量有关系，我们检测了与膳食纤维(水溶性、不溶性和总膳食纤维)、膳食蛋白质摄入量(蛋白质和肉类)、膳食脂肪(脂质)、膳食钙(钙)、食用乳制品(牛奶)和能量摄入量(能量)的Spearman相关系数。+++，与gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.005;+，与gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05。缺乏饮食数据的样本在计算相关系数时被忽略。健康的,gydF4y2BangydF4y2Ba= 242;MP,gydF4y2BangydF4y2Ba= 67;S0,gydF4y2BangydF4y2Ba= 72;SI /二世,gydF4y2BangydF4y2Ba= 109;SIII / IV,gydF4y2BangydF4y2Ba= 71。gydF4y2Ba

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南达科他州谷田市、南达科他州水谷市、南达科他州盐roma市。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba宏基因组学和代谢组学分析揭示结肠直肠癌肠道菌群的不同阶段特异性表型。gydF4y2BaNat地中海gydF4y2Ba25gydF4y2Ba， 968-976(2019)。https://doi.org/10.1038/s41591-019-0458-7gydF4y2Ba

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