主要

过去20年最重要的医学发现之一是，免疫系统和炎症过程不仅涉及少数精选的疾病，还涉及各种各样的精神和身体健康问题，这些问题在当今世界范围内主导着发病率和死亡率1，2，3.，4．事实上，慢性炎症性疾病已被公认为当今世界最重要的死亡原因，50%以上的死亡可归因于与炎症相关的疾病，如缺血性心脏病、中风、癌症、糖尿病、慢性肾病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以及自身免疫和神经退行性疾病5．越来越多的证据表明，发生慢性炎症的风险可以追溯到早期发育，目前已知其影响会持续整个生命周期，影响成年期的健康和死亡风险6，7，8．从这个角度来看，我们描述了这些影响，并概述了未来研究和干预的一些有希望的途径。

炎症

炎症是一种进化上保守的过程，其特征是激活免疫和非免疫细胞，通过消除病原体和促进组织修复和恢复来保护宿主免受细菌、病毒、毒素和感染2，9．根据炎症反应的程度和程度，包括是全身的还是局部的，代谢和神经内分泌的变化可以发生，以保存代谢能量，并将更多的营养物质分配给激活的免疫系统9，10，11，12．因此，炎症的特定生物行为影响包括一系列通常被称为“疾病行为”的节能行为，如悲伤、快感缺乏、疲劳、性欲和食物摄入量降低、睡眠改变和社会行为退缩，以及血压升高、胰岛素抵抗和血脂异常10，13这些行为变化对于在身体受伤和微生物威胁时的生存至关重要14．

正常的炎症反应的特征是，当威胁存在时，炎症活动会出现短暂的限制性上调，一旦威胁过去，炎症活动就会消失9，13，15．然而，某些社会、心理、环境和生物因素的存在与预防急性炎症的解决有关，反过来，促进低级别、非感染性(即“无菌”)系统性慢性炎症(SCI)的状态，其特征是激活免疫成分，这些免疫成分通常与急性免疫反应期间参与的免疫成分不同13，16．

炎症反应从短期到长期的转变会导致免疫耐受的崩溃9，15并导致所有组织和器官以及正常细胞生理的重大改变，从而增加年轻人和老年人患各种非传染性疾病的风险1，9，10，11，15，17，18，19，20.，21．脊髓损伤还会损害正常的免疫功能，导致对感染和肿瘤的易感性增加，对疫苗的反应不良22，23，24，25．此外，妊娠期和儿童期脊髓损伤可造成严重的发育后果，包括在整个生命周期中增加非传染性疾病的风险7，8，26，27．

系统性慢性炎症与非传染性疾病风险

尽管它们有一些共同的机制，但急性炎症反应不同于SCI(表2)1)．最值得注意的是，急性炎症反应通常是在感染期间通过先天免疫细胞上表达的模式识别受体和病原体上进化保守结构之间的相互作用开始的，称为病原体相关分子模式(PAMPs)。急性炎症反应也可以被损伤相关分子模式(DAMPs)激活，DAMPs是在细胞应激或损伤期间对物理、化学或代谢有害刺激(即“无菌”剂)做出反应而释放的2．感染后，脂素、抗炎素、乳脂素和保护素等分子的产生有助于炎症的消退28，29．

表1急性炎症与全身慢性炎症
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相反，SCI通常是由DAMPs在缺乏急性感染性损伤或PAMPs激活的情况下触发的30.，31，32．脊髓损伤常随年龄增长而增加30.，有研究表明，老年人的细胞因子、趋化因子和急性期蛋白的循环水平更高，炎症相关基因的表达也更高1，19，30.．此外，SCI是低级别和持久性的(顾名思义)，并最终导致组织和器官的附带损害，如诱导氧化应激1，4，9，19．

sci驱动损伤的临床后果可能是严重的，包括代谢综合征的风险增加，代谢综合征包括高血压、高血糖和血脂异常三联征33，34；2型糖尿病33；非酒精性脂肪肝33，35；高血压1；心血管疾病18，19；慢性肾病19；各种类型的癌症17；抑郁症21；神经退行性和自身免疫疾病4，12，20.；骨质疏松症11，36和sarcopenia19(无花果。1)．经验证据表明，炎症在疾病发生或进展中发挥作用，在代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病中作用最强。事实上，人们早就知道，以全身炎症为特征的自身免疫性疾病(如类风湿关节炎)患者有胰岛素抵抗、血脂异常和高血压，并且他们有更高的代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病(特别是缺血性心脏病和中风)的发病率。10，12，37，38，39．此外，炎症生物标志物高敏c反应蛋白(CRP)是男性和女性心血管事件的预测因子40．在最近的一项荟萃分析中，54项长期前瞻性研究中超过160,000人的数据显示，较高水平的循环CRP与冠心病和心血管疾病死亡率的相对增加相关41．

图1:低级别全身慢性炎症的原因和后果。
图1

低级别系统性慢性炎症(SCI)的几种原因及其后果已被确定。如左图所示，SCI最常见的诱因(逆时针方向)包括慢性感染、缺乏运动、(内脏)肥胖、肠道生态失调、饮食、社会隔离、心理压力、睡眠紊乱和昼夜节律紊乱，以及暴露于空气污染物、危险废物、工业化学品和吸烟等异种生物物质。如图右所示，SCI的后果(顺时针方向)包括代谢综合征、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、癌症、抑郁症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、肌肉减少症、骨质疏松症和免疫衰老。

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关于SCI与疾病风险之间关联的最令人信服的证据来自随机对照试验(rct)，这些试验测试了靶向特定促炎细胞因子的药物或生物制剂，如白细胞介素(IL)-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α。在最近的一项包括260名参与者的8项随机对照试验的荟萃分析中，发现抗tnf -α抑制剂治疗可显著降低类风湿性关节炎患者的胰岛素抵抗，并改善他们的胰岛素敏感性42．在使用TNF-α抑制剂依那西普治疗的类风湿性关节炎患者中，患阿尔茨海默病的风险也显著降低43．此外，最近一项IL-1β抑制剂canakinumab的双盲随机对照试验评估了1万多名有心肌梗死史和循环CRP水平升高的成年人，结果显示，与安慰剂治疗的患者相比，每3个月接受canakinumab皮下治疗的患者的非致死性心肌梗死、非致死性卒中和CVD死亡率较低，尽管LDL胆固醇没有变化，而LDL胆固醇是CVD的危险因素。在这项试验中，canakinumab治疗的患者也表现出较低的不稳定心绞痛导致紧急血运重建的可能性44．

与此类似，最近一项来自北格拉斯哥的超过16万人的研究发现，炎症标志物CRP (>10 mg/L;2.71人力资源,P< 0.001)，白蛋白(>35 mg/L;3.68人力资源,P< 0.001)和中性粒细胞计数(HR 2.18，P< 0.001)预测了8年内的全因死亡率，此外还有癌症、心脑血管疾病导致的死亡率45．

系统性慢性炎症的生物标志物

尽管有证据表明脊髓损伤与疾病风险和死亡率有关45在美国，目前还没有标准的生物标志物来表明损害健康的慢性炎症的存在。研究表明，在横断面和纵向研究中，急性炎症的典型生物标志物可以预测发病率和死亡率，因此可以用于指数与年龄相关的SCI46．不过，这种方法有明显的局限性。例如，Roubenoff及其同事的早期工作表明，在来自活动个体的单核细胞中，IL-6和IL-1Ra(但不包括IL-1β或TNF-α)水平随着年龄的增长而增加47．然而，在严格控制老年人健康状况的情况下，未发现年轻人和老年人之间IL-1和IL-6的表达有差异48，49．

此外，最近的一项研究在41名不同年龄的健康志愿者中检测了18种内源性和体外刺激的炎症标志物的水平。结果显示，未受刺激的女性IL-12p70水平和男性CRP水平与年龄有关，而IL-1β、IFN-α或TNF-α未发现影响50．因此，有证据表明，更大的炎症活动与年龄的增长有关，但并非所有炎症标志物都是如此，这些关联可能至少部分是由于慢性疾病和虚弱的增加，这些疾病和虚弱通常与年龄有关，而不是与生物衰老本身有关。

为了解决与仅评估少数选择的炎症生物标志物相关的局限性，一些研究人员采用了一种多维方法，包括分析大量炎症标志物，然后将这些标志物组合成更可靠的指标，代表炎症活性增强。在一项这样的研究中，研究人员使用主成分分析来确定亲和抗炎标记物以及先天免疫反应，这些标记物显著预测了多种慢性疾病(心血管疾病、肾脏疾病和糖尿病)的风险，以及死亡率51．

最近，一种多组学方法被应用于研究SCI和疾病风险之间的联系。研究人员纵向跟踪了135名成年人，并对参与者的全血基因表达进行了深度分子分析，称为转录组;免疫蛋白——例如细胞因子和趋化因子——被称为免疫组;以及细胞子集频率，如CD8+T细胞亚群，单核细胞，自然杀伤细胞(NK细胞)，B细胞和CD4+T细胞亚群。这使得研究人员能够构建一个高维的免疫衰老轨迹(IMM-AGE)，该轨迹比实际年龄更好地描述了个体的免疫功能。这一新指标反过来又准确地预测了全因死亡率，确立了其在临床环境中识别高危患者的潜在未来用途52．这些类型的综合，多层次的方法来表征SCI是有希望的，但这项工作仍处于起步阶段，需要更多的研究来确定选择和分析SCI相关生物标志物的最佳实践，以便产生最有用的预测信息来量化与年龄相关的疾病风险。

系统性慢性炎症的来源

老年人的SCI状态被认为部分是由称为细胞衰老的复杂过程引起的，其特征是细胞增殖的停滞和衰老相关分泌表型(SASP)的发展。53．这种表型的一个突出特征是细胞促炎细胞因子、趋化因子和其他促炎分子的分泌增加53．表达这种表型的衰老细胞可以反过来促进多种慢性健康状况和疾病，包括胰岛素抵抗、心血管疾病、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、阿尔茨海默病和帕金森病、黄斑变性、骨关节炎和癌症54，55．

衰老细胞如何获得SASP尚不完全清楚，但现有研究指出，这是内源性和非内源性社会、环境和生活方式风险因素的结合。这种表型的已知内源性原因包括DNA损伤、端粒功能失调、表观基因组破坏、有丝分裂信号和氧化应激56．非内源性因素被认为包括慢性感染57生活方式导致的肥胖58，微生物群落失调59、饮食60社会和文化的变化61，62以及环境和工业毒物63．事实上，老年人表现SCI的程度存在差异52，64被认为表明了暴露于这些和其他相关促炎因子的个体间差异，尽管记录这些危险因子与SCI之间的人内关联的研究有限。

然而，与SCI相关的非传染性疾病在不同文化和国家之间的差异是明显的。最突出的是，生活在工业化国家的遵循西方生活方式的老年人和年轻人中，sci相关疾病的发病率急剧增加，但在非西方化人群中，那些坚持饮食、生活方式和生态位的个体相对罕见，这些饮食、生活方式和生态位更接近于人类进化的大部分时期65，66，67，68，69，70，71．此外，饮食和生活习惯，以及暴露于各种不同的污染物，可增加氧化应激，上调有丝分裂信号通路，并引起基因组和表观基因组扰动8，60，62，63可以诱发SASP一项针对210名8岁至82岁健康双胞胎的研究进一步证明了生活方式在慢性炎症发展中的作用，该研究发现，非遗传因素是个体间慢性炎症差异的最大因素72暴露于被统称为暴露体的环境因素是SCI的主要驱动因素。简单地说，暴露期是指一个人从出生前开始终身接触物理、化学和生物元素的时间73．

慢性感染

巨细胞病毒、eb病毒、丙型肝炎病毒等感染性病原体引起的终生感染对脊髓损伤和免疫失调的影响仍存在争议74，75，76，77，78．在衰老方面，巨细胞病毒慢性感染与所谓的免疫风险表型有关，在几项纵向研究中，免疫风险表型是早期死亡的预测因素79．此外，慢性感染艾滋病毒会导致免疫系统过早老化，并与早期心血管和骨骼变化有关57，这种效应在很大程度上归因于衰老CD8的积累+T细胞产生促炎介质水平的增加80．

尽管有几项研究报告了慢性感染与自身免疫性疾病、某些癌症、神经退行性疾病和心血管疾病之间的关联，但慢性感染似乎与环境和遗传因素协同作用，影响这些健康结果76，77，81．事实上，人类与各种病毒、细菌和其他微生物共同进化82虽然慢性感染似乎有助于SCI，但它们不太可能是主要的驱动因素。例如，狩猎采集者和其他现存的非工业化社会，如厄瓜多尔亚马逊地区的舒阿尔狩猎采集者83，84， Tsimané玻利维亚的觅食园艺学家68来自坦桑尼亚的哈扎族狩猎采集者67他是来自加纳农村的自给农业学家85基塔瓦(巴布亚新几内亚)的传统园艺学家86所有这些人都很少接触工业化环境，但大量接触各种微生物，表现出非常低的炎症相关慢性疾病发病率，炎症标志物的大幅波动不随年龄增长而增加65，67，68，83，86．

生活方式，社会和物理环境

上述人群中的个体平均预期寿命相对较短，这意味着一些人在表现出老年化迹象之前就去世了。然而，在这些人群中相对没有sci相关的健康问题，并没有被归因于遗传或预期寿命较短，而是由于生活方式因素以及人们所居住的社会和物理环境66．例如，他们的生活方式以更高水平的体育活动为特征67，71，87，饮食主要由新鲜或最低程度加工的食物来源组成66，88，89以及较少接触环境污染物66．此外，生活在这些环境中的人通常有昼夜节律，与阳光照射的昼夜波动更密切同步90他们所经历的社会压力与工业化环境中通常存在的压力不同91．

这些社会和环境特征被认为在人类进化史的大部分时间里占主导地位，直到工业化66，82，89．工业化带来了许多好处，包括社会稳定;减轻身体创伤;获得现代医疗技术;改善公共卫生措施，如卫生、检疫政策和疫苗接种，所有这些都大大降低了婴儿死亡率，提高了平均预期寿命66．然而，最近，这些变化也导致了饮食和生活方式的根本转变，导致生活环境与在进化过程中塑造人类生理机能的环境截然不同。这被认为造成了人类进化上的不匹配——特征是与生态位越来越分离——这种不匹配反过来被假设为SCI的主要原因65，66，82，89，92．

体育活动

工业化被认为导致了身体活动的显著整体减少。一项研究表明，在世界范围内，31%的人被认为缺乏体育活动——即没有达到国际上最低的定期体育活动建议——高收入国家的缺乏体育活动水平高于中低收入国家93．在美国，这些数字甚至更高，大约50%的美国成年人被认为缺乏体育锻炼94．

骨骼肌是一种内分泌器官，它产生和释放细胞因子和其他小蛋白质，称为肌素，进入血液。这尤其发生在肌肉收缩期间，可以有系统性减少炎症的效果95．因此，低体力活动已被发现与合成代谢抵抗力的增加直接相关96以及健康人体内c反应蛋白和促炎细胞因子的水平97以及乳腺癌幸存者98还有2型糖尿病患者99．这些影响可以反过来促进几种炎症相关的病理生理改变，包括胰岛素抵抗、血脂异常、内皮功能障碍、高血压和肌肉质量损失(肌肉减少症)。One hundred.研究发现，长期不运动的人患多种疾病的风险会增加，包括心血管疾病、2型糖尿病、NAFLD、骨质疏松症、各种癌症、抑郁症、痴呆症和阿尔茨海默病95，One hundred.．

与这些影响相一致的是，有强有力的证据表明，缺乏体育锻炼与年龄相关疾病和死亡风险增加之间存在关联。最近对来自欧洲、美国和世界其他地区的1,683,693名参与者的研究进行的荟萃分析发现，在平均12.8年的随访期间，从不运动到达到推荐的每周150分钟中等强度有氧运动，与心血管疾病死亡率降低23%、心血管疾病发病率降低17%和2型糖尿病发病率降低26%相关101．此外，来自多个前瞻性队列研究的144万参与者的数据显示，与表现出高水平休闲体育活动(≥90百分位)的人相比，那些不运动的人(≤10百分位)患多种癌症的风险更大(>20%)，包括食管腺癌;肝、肺、肾、贲门和子宫内膜癌;以及髓系白血病，即使在调整了肥胖和吸烟状况等多种主要危险因素后(肺癌除外)102．同样，一项对10项研究和23345名老年人(70至80岁)进行了3.9-31年跟踪调查的荟萃分析发现，与缺乏体育锻炼的人相比，符合最低国际体育锻炼建议的人患阿尔茨海默病的风险降低了40%103．

最后，缺乏体育锻炼会增加个人患各种非传染性疾病的风险，因为它与肥胖有关One hundred.特别是过多的内脏脂肪组织(VAT)，这是炎症的重要触发因素104，105，106．VAT是一种活跃的内分泌、免疫和代谢器官，由多种细胞(包括免疫细胞，如常驻巨噬细胞)组成，主要通过脂肪细胞肥大扩张，可导致缺氧区甚至细胞死亡，导致缺氧诱导因子-1α激活，活性氧产生增加，DAMPs(如游离DNA)释放。这些事件可诱导脂肪细胞、内皮细胞和脂肪组织免疫细胞(如巨噬细胞)分泌大量促炎分子，包括脂肪因子、细胞因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α)和趋化因子(特别是单核细胞趋化蛋白-1)。105，106，107，108．这反过来又导致VAT中各种免疫细胞的浸润，包括单核细胞、中性粒细胞、树突状细胞、B细胞、T细胞和NK淋巴细胞，以及T调节细胞的减少，从而放大炎症，最终可能在某些个体中成为长期性和全身性的106，107，108，109．

此外，TNF-α和其他分子可引起脂肪细胞胰岛素抵抗，从而增加脂肪分解，从而导致脂质溢出到其他器官，如胰腺和肝脏，在那里它们可导致β细胞功能障碍，肝脏胰岛素抵抗和脂肪肝106．因此，内脏肥胖会加速衰老，增加心脏代谢、神经退行性和自身免疫性疾病以及几种癌症的风险19，104，106，110，111，112．这些动态已知会发生在成年人身上，并会增加与年龄相关的疾病风险，但它们首先出现在儿童时期26．因此，儿童肥胖流行病可能在全球范围内促进炎症和与年龄相关的疾病风险方面发挥关键作用113．

肠道菌群失调

肥胖也可能通过肠道微生物群介导的机制导致脊髓损伤114．例如，对没有糖尿病的中度肥胖的丹麦人进行的研究115以及严重肥胖的法国女性116发现肠道菌群组成和微生物基因丰富度的变化与脂肪量增加、促炎生物标志物和胰岛素抵抗相关。此外，在老年人中，肠道菌群的变化似乎影响多种炎症途径的结果59．

肥胖与肠道微生物组的变化密切相关，也与肠道细胞旁通透性增加和内毒素血症有关114，117．此外，后者被怀疑是通过激活免疫细胞中的模式识别受体(如toll样受体)和炎症介导的代谢条件(如胰岛素抵抗)引起炎症的原因118．有趣的是，在肥胖儿童和成人中，佐努林(一种增加肠道通透性的蛋白质)的血清浓度似乎升高了117，119，以及2型糖尿病患者118、NAFLD、冠心病、多囊卵巢综合征、自身免疫性疾病和癌症117．最近，人们发现血清佐唑啉浓度升高可预测炎症和身体虚弱120．

更广泛地说，有人假设肠道生态系统中存在一种复杂的平衡，如果这种平衡被破坏，可能会损害其功能和完整性，进而导致低级别SCI59．因此，确定生态失调和肠道高通透性的可能触发因素可能很重要，这可能包括抗生素、非甾体抗炎药和质子泵抑制剂的过度使用121，122；过度卫生导致微生物暴露不足，与动物和自然土壤的接触减少，这是人类进化史上一个很新的现象82，123；和饮食123(见下文)。

饮食

在过去40年里，许多国家广泛采用的典型饮食是水果、蔬菜和其他富含纤维和益生元的食物的相对较少66，123，124，125多吃精制谷物124、酒精126超加工食品125，特别是含有乳化剂的127．这些饮食因素可以改变肠道菌群的组成和功能123，127，128，129，130并与肠道渗透性增加有关129，130，131以及免疫系统的表观遗传变化129最终导致低度内毒素血症和脊髓损伤129，130，131．然而，饮食对炎症的影响并不局限于这些影响。例如，经口吸收的晚期糖基化和脂氧化最终产物是在食物加工过程中形成的，或在高温和低湿条件下烹饪食物时形成的，会增加食欲，与营养过剩有关，因此会导致肥胖和炎症132．此外，高血糖负荷的食物，如分离糖和精制谷物，是大多数超加工食品中的常见成分，会导致氧化应激增加，激活炎症基因133．

其他被认为影响炎症的饮食成分包括反式脂肪酸134还有膳食盐。例如，盐已被证明会使巨噬细胞偏向一种促炎表型，其特征是幼稚CD4细胞的分化增加+T细胞转化为辅助性T细胞(TH)-17细胞，这些细胞具有高度炎症性，T调节细胞的表达和抗炎活性降低135．此外，高盐摄入可导致肠道菌群组成的不良变化，如减少乳酸菌在食用高盐饮食的动物和人类中观察到的人群135．这一特定人群对健康至关重要，因为它调节T病毒H17细胞，增强肠上皮屏障的完整性，从而减少全身炎症135．与食用反式脂肪和盐含量高的食物对健康的预期损害一致，最近一项对44,551名法国成年人进行的队列研究发现，超加工食品消费比例每增加10%，全因死亡风险就会增加14%136．

其他一些营养因素也可以促进炎症，并可能导致SCI的发展。这些因素包括缺乏微量营养素，包括锌137和镁138这是由于食用维生素和矿物质含量低的加工或精制食品，以及omega-3脂肪酸水平不佳造成的139这会影响炎症的消退阶段。长链ω -3脂肪酸——尤其是二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸——调节代谢和炎症相关基因的表达139．更重要的是，它们是与炎症消退有关的resolvins、maresin和protectin等分子的前体28，29．全球范围内omega-3脂肪酸含量低的主要原因是鱼的摄入量低，而亚油酸含量高的植物油摄入量高，亚油酸会取代细胞膜磷脂中的omega-3脂肪酸140，141．反过来，各种随机对照试验表明，补充omega-3脂肪酸可以减少炎症142，143，144因此可能有促进健康的作用141，142，143，144．

饮食和死亡率之间的联系有着强有力的证据。例如，对美国国家卫生统计中心具有全国代表性的健康调查和特定疾病死亡率统计数据的分析表明，2005年与美国成年人死亡率最高相关的饮食风险因素是高膳食反式脂肪酸、低膳食ω -3脂肪酸和高膳食盐145．此外，最近一项对来自195个不同国家的饮食数据的系统分析发现，2017年，不良饮食是导致死亡的主要风险因素，超过一半的饮食相关死亡是由过量摄入钠造成的146．

最后，如果再加上低体力活动，食用高脂肪、高糖、高盐和高香料添加剂的超美味加工食品147是否会引起细胞代谢的重大变化，并导致功能失调的细胞器如线粒体的产量增加(和处理缺陷)，以及内源性分子的错位、错误折叠和氧化30.，60，148．这些改变的分子随着年龄的增长而增加19，30.它们可以被先天免疫细胞识别为DAMPs，进而激活炎症小体机制，放大炎症反应1，30.，60并导致一种被称为“炎症”的生物状态，定义为“先天免疫系统的慢性生理刺激的长期结果”，在晚年发生30.．如前所述，炎症涉及许多器官系统的变化，如大脑、肠道、肝脏、肾脏、脂肪组织和肌肉19它是由各种与分子年龄相关的机制驱动的，这些机制被称为“衰老的七大支柱”。55-即适应应激，表观遗传学，炎症，大分子损伤，代谢，蛋白质平衡和干细胞和再生。

社会文化变迁

除了缺乏运动和饮食之外，工业革命和现代时代也带来了社会互动和睡眠质量的变化59，91可以促进SCI149，150以及胰岛素抵抗151从而增加肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和全因死亡率的风险150，151，152，153，154．此外，在一些当代工作环境中持续存在的心理压力源，例如那些以高工作要求和低控制为特征的环境，可以引起生理变化155由于皮质醇的慢性升高导致敏感性降低，从而破坏了糖皮质激素有效下调炎症活动的能力，进而导致脊髓损伤和健康状况不佳156．

人类进化史上最近出现的现代社会的另一个核心特征是，在非典型生物时期，越来越多地暴露在人造光下，尤其是蓝色光谱下157，158，159．暴露在蓝光下，尤其是在日落之后，会增加夜间的觉醒和警觉性，从而导致昼夜节律紊乱158，159这反过来又会促进炎症160，并可能引发多种炎症相关疾病157，159．例如，夜班工作已被发现会增加代谢综合征的风险，并被怀疑是肥胖、2型糖尿病和心血管疾病，以及乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌和胰腺癌的致病因素157．

环境和工业毒物

过去200年里城市化的快速发展8随之而来的是人类暴露于各种异种生物的前所未有的增加，包括空气污染物、有害废物和促进SCI的工业化学品8，161．据估计，每年有2000种新的化学物质被引入到人们日常使用或摄入的物品中，包括食品、个人护理产品、处方药、家用清洁剂和草坪护理产品(见第2页)https://ntp.niehs.nih.gov)．环境化学品对人类疾病负担的估计贡献随之增加162已经促使人们转向使用高通量筛查来生成数据，以调查工业毒物对细胞通路的影响，这已经得到了美国联邦Tox21计划等倡议的支持，以及采用转化系统-毒理学方法来整合不同的数据流，以更好地了解化学物质如何影响人类健康和疾病结果163．Tox21项目已经使用1600多项化验对9000多种化学物质进行了测试，并证明人们经常接触的许多化学物质极大地改变了炎症和炎症相关疾病风险的分子信号通路164．这些化学品包括邻苯二甲酸盐、全氟烷基和多氟烷基物质、双酚、多环芳烃和阻燃剂165．

这些化合物和其他化合物通过多种机制促进炎症活动。例如，它们可能具有细胞毒性8，162导致氧化应激或作为内分泌干扰物，从子宫开始8．因此，这些化学物质被怀疑在激素依赖性癌症、代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、过敏和哮喘以及自身免疫和神经退行性疾病中发挥因果作用8，162，166．吸烟仍然是一个世界性的健康问题，是与各种炎症相关疾病有关的异种生物制剂的另一个来源167．

系统性慢性炎症的发育起源

SCI的起源也可以从发展的角度来看待。例如，众所周知，童年环境对以后的代谢和免疫反应有显著影响，这反过来又促进了成年期的脊髓损伤8，26，27，168，169．例如，儿童肥胖与脂肪组织的重大变化和代谢功能障碍密切相关，这些变化会导致代谢相关的sci，或所谓的元炎症26．因为肥胖的儿童往往会变成肥胖的青少年和成年人26在美国，儿童时期肥胖的人出现促炎表型的风险也经常持续到成年。

脊髓损伤受早期生活环境影响的另一个例子来自流行病学研究，该研究表明，婴儿时期更多的微生物接触与成年期慢性炎症风险降低有关8，168，正如“卫生假说”或“老朋友假说”所预测的那样82．此外，有证据表明，在生命早期暴露于心理压力——例如，以虐待、忽视、虐待、欺凌或生活在低社会经济环境的形式——可以增强神经对威胁的反应，从而上调炎症活动170，改变免疫能力并导致整个生命周期的SCI27，169．

进一步回顾发育轨迹，有数据表明免疫系统在产前就已经被规划好了171并且在宫内生活甚至受孕前，受母体环境暴露(例如，感染因子、饮食、心理压力和异种生物)诱导的表观遗传变化的影响，此时父亲因素也可能具有表观遗传效应26，128，171．总之，这些影响创造了SCI风险代际传递的潜力。在这个模型中(图;2)， SCI和疾病风险被假设为代代相传。总之，孕期母体炎症172，173被认为通过表观遗传修饰将炎症“密码”传递给后代，后代在童年和成年时表现出更高的SCI风险，因此更有可能遭受各种与炎症相关的健康问题，包括肥胖7,心血管疾病7、癌症174以及神经系统疾病175等等，结果又把这种风险传给了自己的后代。

图2:母体暴露体和低度全身慢性炎症。
图2

母亲的生活方式和环境暴露——统称为暴露物——包括饮食、身体活动、心理压力和暴露于各种异种生物物质，如在宫内生活期间的污染物和吸烟。这些因素反过来又会影响后代免疫系统的编程，可能会导致在以后的生活中出现更促炎症的表型。相关因素，包括环境因素，如难以获得健康食品、住房不安全、心理压力和污染的空气，导致母亲生下具有表观遗传标记的胎儿，增加孩子在青春期和成年期患肥胖、低级别SCI及其相关后果的风险。

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慢性炎症和对急性挑战的免疫反应

尽管观察到脊髓损伤通常随着年龄的增长而增加，但大多数老年人经历了免疫反应成分的下调，导致对病毒感染的易感性增加和对疫苗的反应减弱。这个明显的悖论(图;3.)可以用几种机制来解释。

图3:免疫衰老与慢性疾病的炎症模型。
图3

该模型将升高的基线磷酸化信号蛋白(例如，磷酸化的STAT (pSTAT)水平)与细胞无反应性和慢性炎症活性升高联系起来。该模型涉及基线pSTAT水平的升高及其与免疫衰老的标志现象、促炎环境的增加、无反应细胞和对免疫反应的临床影响的关联。(经引用允许改编。22爱思唯尔)。

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具体而言，SCI升高可导致各种信号通路的基础低级别组成性激活，例如白细胞中的Janus激酶/信号转导器和转录激活物(JAK-STAT)系统，这导致患有慢性炎症的老年人的免疫细胞对多种刺激的急性反应减弱，这是由于细胞刺激后这些蛋白的磷酸化水平减少了倍增22．SCI升高也被证明可以预测人类对乙型肝炎疫苗的低反应性24．此外，有证据表明，某些炎症生物标志物，如CRP，与老年人对其他疫苗(如带状疱疹疫苗)的反应呈负相关23．有趣的是，这似乎也适用于年轻人。例如，在青少年中，那些对伤寒疫苗接种反应良好的人在成年后比没有反应的人表现出更低的c反应蛋白浓度25．总而言之，这项研究有助于解释随着个人年龄增长而发生的促炎/抗病毒倾向。这项工作还表明，在生命早期暴露于炎症环境是个体成年后免疫表型多个方面的重要决定因素。

未来的发展方向

综合考虑，这一研究机构提供了越来越多的证据，证明SCI与发展各种慢性疾病的风险增加有关，这些疾病在当今全球发病率和死亡率中占主导地位，并造成巨大的人类痛苦。与此同时，有几个关键途径可以帮助加强这项工作，并将这项研究转化为改善人类健康的有效战略。

首先，显然需要进行更多的研究，收集影响SCI的多个因素的数据，以形成一个更全面的图景，了解在不同分析水平上确定的暴露和经历是如何联合影响SCI和炎症相关疾病风险的。其次，该领域迫切需要稳健的SCI综合生物标志物，而不仅仅是结合一些典型的急性炎症生物标志物。现有的生物标志物，主要包括CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α，已用于证明炎症活动与疾病和死亡风险相关，但这些标志物仅提供有限的机制信息(考虑到炎症反应的巨大复杂性)，并且它们没有涉及可能也与影响炎症相关疾病风险相关的抗炎调节途径。因此，未来的研究应该集中在已经发现在个体之间具有显著变异性的其他生物标志物上，如CD8+T细胞亚群，单核细胞，NK细胞，B细胞和CD4+T细胞亚群176．这项工作还应包括SCI的分子、转录和蛋白质组学标记，迄今为止，这些标记的检测方法有限177．构建生物标志物，整合来自各种不同数据源和分析水平的信息，以代表炎症活动、免疫调节和调节异常，以及应用多组学方法、计算建模和人工智能来研究sci相关机制如何改变和预测个体在一生中临床状态的变化，将特别有用178．

第三，考虑到通过实验控制影响炎症的因素(如饮食、睡眠和压力水平)的难度，迄今为止进行的大多数研究都是在免疫系统不受挑战的基础条件下收集炎症生物标志物数据。这是一个合理的起点，但这样的研究没有提供任何关于生物反应或恢复(例如，从感染或心理或生理压力)的信息，这可能最终对理解炎症相关疾病风险的个体差异最有用3.，179．最后，尽管我们在此描述的许多促进SCI的因素至少在一定程度上是可以改变的——包括缺乏体育锻炼、不良饮食、夜间蓝光照射、吸烟、环境和工业毒物暴露以及心理压力——但成功针对这些风险因素并显示相应降低SCI水平的研究数量有限。尽管炎症和慢性疾病之间的联系现在已经被广泛认识到，而且由于治疗全球范围内因sci相关慢性健康问题而负担沉重的人口的巨大成本，医疗保健系统正在崩溃，但这种情况还是发生了。因此，现在是开始认真研究如何预防和治疗儿童和成人sci相关疾病风险的时候了。

总之，在完全理解SCI在疾病风险、生物衰老和死亡率中所起的作用之前，我们还有很长的路要走。例如，迄今为止，没有一项研究评估了整个发育轨迹上的整个人类接触，从子宫开始(例如，通过测量产妇接触、分娩类型和生命早期营养)，一直到成年(例如，通过评估社会和文化过程、异种生物接触、个人生活习惯、终生抗生素使用、疫苗接种、传染病和社会心理压力源)。此外，只有少数研究调查了修改sci相关过程如何有益于人类健康或寿命。因此，尽管SCI在原则上是一个高度可修改的过程，但在我们充分认识到靶向炎症以改善人类健康的潜在好处之前，还需要进一步的研究、倡议和投资。