主要

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)全球传播在过去的一年里,感染免疫天真的人口,导致重大的发病率和死亡率。免疫SARS-CoV-2诱导通过自然感染或免疫接种可以承受一定程度的抵抗再感染和/或减少临床风险显著结果。血清反应阳性的恢复对象估计有89%防止再感染1,和疫苗功效常常从50 - 95%的报告2。然而,保护性免疫的持续时间目前还不清楚,主要的免疫反应是不可避免地下降3,4,5,有持续的传播越来越有关病毒变异可能逃脱控制诱发和康复的免疫反应6

目前的一个关键挑战是确定免疫相关(s)的保护SARS-CoV-2感染,从而预测免疫力将反映在临床结果的变化。定义相关的保护将允许开放经济体的信心和促进快速改进疫苗和免疫疗法。在流感感染,例如,一个血凝抑制效价(海)40被认为提供50%的保护免受流感的感染7(尽管估计范围从1:17一一驳斥,参考文献。8,9)。这个级别成立多年来使用数据从一个标准化的海试验10应用于血清学人类挑战和群组研究样本。这个试验是用来预测疫苗效力和协助年度再形成的季节性流感疫苗。然而,目前很少有标准化的分析评估SARS-CoV-2免疫力,小数据比较敏感和抗性个体的免疫水平,和没有人挑战模式11

当前可用的数据SARS-CoV-2感染包括免疫原性数据从阶段1和2的研究疫苗,保护和数据从初步报告第三阶段研究和血清反应阳性的恢复期的个人(补充表12)。虽然抗病毒T细胞和B细胞记忆当然提供一定程度的保护,强有力的证据保护作用的血清中和抗体的存在。例如,被动转移中和抗体可以防止严重SARS-CoV-2感染多种动物模型,12,13在人类和Regeneron最近报告了类似的数据14。因此我们我们的研究集中在体外病毒中和滴度在接种疫苗的研究报告和康复的同志们。不幸的是,1和2期研究都使用不同的分析测量中和。对恢复期的血清反应正常化标准已经建议提供更大的从不同的化验结果之间的可比性15。尽管所有研究比较接种后免疫反应反应恢复期的个体,恢复期的定义不是标准化的研究。同样,在第三阶段的研究中,学习的时间和感染的病例定义也不同(补充表2)。认识到这些限制,我们的目的是调查疫苗免疫原性和保护之间的关系。

结果

识别中和效价的相关免疫保护

比较中和滴度在研究中,我们确定了平均值和标准偏差(在对数尺度)公布的数据从7中和效价的疫苗研究(mrna - 1273, NVX-CoV2373、BNT162b2 rAd26-S + rAd5-S ChAdOx1 nCoV-19, Ad26.COV2。年代和CoronaVac)和一个康复的研究3,16,17,18,19,20.,21,22(补充表1)。因为每个研究中使用不同的化验,中和滴度归一化到意味着恢复期的效价使用相同的试验在相同的研究中(注意康复期的定义也不是标准化研究和数量可变的恢复期的样本分析了每个研究)。我们然后比较规范化中和水平在每个研究中对相应的保护效力七3期临床试验报告19,23,24,25,26,27,28,29日(详细补充表2)。尽管研究之间的认识不一致,比较规范化中和水平和疫苗功效演示了一个非常强大的非线性关系意味着中和水平和报道在不同的疫苗保护(枪兵r= 0.905;P= 0.0046)(图1)。

图1:了解中和和保护之间的关系。
图1

一个,从SARS-CoV-2感染中和水平和保护之间的关系。报道意味着中和级别1和2期试验和七的三期临床试验疫苗的保护效果,以及保护观察血清反应阳性的恢复期的队列,所示(数据源补充表中给出的细节12)。95%的独联体作为垂直和水平胡须表示。红色实线表示的最适合的物流模式和红色阴影表示模型的95%的预测区间。均值中和水平和Covaxin疫苗的保护效果表示作为一个绿色圆圈(数据从这个研究只提供建模完成后,没有导致配件)。b确定物流方法的示意图说明,保护性中和水平。每个研究包括的数据分布的测量体外中和效价与SARS-CoV-2接种疫苗或康复的主题(平均效价的比例在恢复期的科目(虚线))(蓝色/红色的钟形曲线),伴随着一定程度的保护功效相同的方案。功效是说明了钟形曲线的比例“保护”(蓝色)和“敏感”(红色)为个人研究。建模符合最优50%保护性中和级别(蓝色实线,阴影区域表示95% CI)最佳估计正确的保护水平观察到在不同的研究。c分析的预测分析。建模是重复多次使用所有潜在的七集疫苗研究和康复的研究来预测第八的疗效研究。对角线虚线表明1:1相关的位置(即。如果模型的关系完全准确)。水平须显示95%独联体和垂直胡须表示95%的预测区间。

估计对COVID-19保护性中和水平

进一步剖析在SARS-CoV-2免疫原性和保护之间的关系,我们考虑了与之前的相似之处的方法估算一个保护性的效价50%的流感感染。这些历史研究在流感比较海滴度在感染和未感染的受试者(人类挑战自然感染或研究)和使用物流或接受者操作特征的方法来识别一个海效价提供保护7,8,9,30.,31日。我们采用这些方法来分析现有的数据报告的平均中和面在不同的研究和观察到的保护级别从感染(方法)提供了统计方法的细节。

我们首先安装一个物流模型来估计50%的保护性中和水平的(在所有研究)最能预测观察到的保护作用在每一个研究(符合逻辑函数模型的使用保护流感血清学研究30.,31日)。我们发现这个模型提供了一个好的解释之间的关系意味着中和水平和保护研究和确定,估计50%保护性中和水平为20.2%(95%可信区间(CI) = 14.4 -28.4%)的意思是康复的水平(图。1 a, b)。鉴于不同的中和试验被用于研究11(见上图和补充表1),50%的保护性中和水平相当于平均效价的20%康复的对象相当于测量体外中和效价1:10 - 1:30在大多数的化验报告(尽管1:200在一个试验),或者我们估计大约54国际单位(IU) /毫升(95% CI 30 - 96国际单位/毫升)(补充表4)。考虑到模型依赖于均值和中和的分布水平,我们也估计这些使用不同的方法,导致类似的估计(见方法和扩展数据图。1)。

放松假设中和水平通常分布在上面的模型中,我们也估计防护级别使用传播变为免费方法和应用这个原始数据对个人中和水平的研究报道。我们称之为“保护性中和分类模型”。虽然在应用这种方法可能有点不切实际的或未受截止以二进制的方式(不像物流方法),它的优点是独立于任何假设的中和滴度的分布。使用这种分类方法保护阈值大约为28.6% (95% CI = 19.2 -29.2%)的意思是康复的水平。正如所料,使用分类方法估计防护水平略高于50%的防护水平估计使用物流方法,鉴于分类方法本质上估计100%的保护级别,而不是50%的保护。

这一分析表明,平均体外中和疫苗接种后测量早期预测水平的3期临床试验的后续保护效果测量中,和估计,50%为SARS-CoV-2中和水平大约是20%的康复的效价。测试的潜在效用在预测未知的疫苗的保护效果,我们重复使用分析方法分析。我们重复我们的分析通过删除一个数据集和拟合模型的其余七疫苗或康复的研究。然后我们使用从这个拟合获得的参数来预测数据集第八(删除)的疗效。我们重复这一次通过删除每个数据集。图1 c显示了使用物流模型的保护的结果来预测每个疫苗的效力从其他7的结果。此外,模型拟合后的数据8疫苗或康复的研究,另一个的三期疗效结果疫苗(BBV152)在一次新闻发布会上公布了2021年3月3日(ref。32)。使用观察中和水平(平均79.2%的康复的效价的研究33(补充表1),新疫苗的疗效预测为79.6%(95%的预测区间:76.2 -83.0%),这是在非常接近协议的报道疗效80.6% (ref。32),显示良好的模型的预测价值(图。1)。

建模在疫苗接种后免疫保护的持续时间

最近的研究已经确定了中和效价下降随着时间长达8个月后SARS-CoV-2感染3,4,5。一个主要问题是诱发的反应可能会更耐用比感染后测量。有限的研究分析了疫苗接种后的轨迹中和效价34。比较衰变在中和效价我们安装一个模型等效时间的指数衰减数据从康复的3或信使核糖核酸疫苗接种34军团。比较中和滴度测定26 - 115 d(最长的时间用于疫苗接种)后要么mRNA-based接种疫苗34或为感染后血清出现症状3,我们发现类似的半衰期(分别为65和58 d;P= 0.88,似然比检验;扩展的数据图。2)。虽然这比较依赖于有限的数据,这表明衰变后诱发的中和类似观察自然SARS-CoV-2感染。

如果中和水平和保护之间的关系,我们观察横向比较不同疫苗维持随着时间的推移,我们可以用观察到的中和与保护之间的关系来预测如何观察中和滴度可能会影响疫苗的效果减弱。重要警告这个建模,(1)它假定中和是一个主要的保护机制(或保护的机制仍然是随着时间的推移与中和),虽然记忆B细胞和T细胞反应可能更耐用3,4,5,35并可能发挥更大的作用后,感染或免疫接种;(2)适用的衰败中和在康复期的疫苗数据;和(3)它假定效价的衰变是相同的初始启动效价(而不管他人建议要么更快36或慢37较高的初始水平的衰变)。尽管这些限制,我们分析了中和效价的半衰期使用公布的数据从一个康复的研究对象在感染后8个月(与审查使用mixed-effects模型)和估计中和效价衰变的半衰期是108 d在此期间(扩展数据图。2 b)5。我们也尝试bi-exponential衰变等替代衰变模型(符合快速早期随时间衰减放缓),但是发现这些没有提供一个更好的适合可用的数据。然后我们使用的衰变半衰期为108 d模型中和和保护在疫苗接种后的第一个250 d(无花果。2)。我们的模型预测,即使中和效价的减弱是相同的不同的疫苗,这衰减非线性影响从SARS-CoV-2感染的保护级别,根据初始疫苗功效。例如,疫苗从最初的95%预计将保持77%的功效效力到250年。然而,70%的响应从最初的功效将是250 d后预计将降至33%的功效。这个分析也可以用来估计需要多长时间响应给定初始疗效下降到50%(或70%)功效,这可能是有用的在预测所需的时间,直到增加维持最低水平的功效(无花果。2 b)。显然,从生成的数据标准化化验需要跟踪的长期衰退接种后免疫反应及其与临床的关系的保护。然而,这个模型提供了一个框架,可以作为进一步适应预测结果免疫和保护数据变得可用。事实上,如果脱节的衰败中和效价和保护是观察到,这可能是一个直接指向non-neutralizing反应保护的作用。

图2:保护减弱中和效价的影响。
图2

一个,预测中和效价下降的影响。假设观察中和水平和保护之间的关系是一致的,我们估计疫苗有效性的下降与不同程度的初步疗效。模型假定一个半衰期中和效价的108 d / 250 d(观察康复的队列5)。b功效、建模的时间降至70%(红色线)或50%(蓝线)的场景与不同初始功效。例如,对于一组从最初的保护效果为90%,该模型预测,70%的功效后将达到201 d和50%的效果将不会在250年之前达到d。c,估计病毒抗原变异的影响疫苗效果。体外研究表明,中和抗体有些SARS-CoV-2变异减少而对野生型病毒滴度。如果中和和保护之间的关系保持不变,我们可以预测防护功效与野生型的差异和变种病毒中和不同的水平。虚线表示平等保护与野生型菌株和变体。的细节中提供的数据和建模方法。

建模的影响病毒变异的免疫保护

除了中和效价下降的影响随着时间的推移,减少中和滴度和减少疫苗功效不同的病毒变种也被观察到6,38,39,40,41。例如,据报道,对接种疫苗的个体B.1.351变体的中和效价低7.6倍和9倍之间与早期相比Wuhan-related维多利亚变体42。我们的模型预测,中和效价较低的变体问题将有更大的影响对野生型病毒疫苗的保护效果较低(图2摄氏度)。例如,中和效价低五倍预计效果从95%减少到77%高效疫苗,但从70%到32%的疫苗较低的初始功效。

估计50%的防护水平严重感染

上面的分析调查疫苗(和康复的)保护SARS-CoV-2感染症状(使用提供的定义在不同阶段3和康复的研究,补充表2)。然而,人们认为严重感染的免疫反应可能会提供更多的保护比从轻微感染。调查,我们也分析了观测数据的保护级别从严重感染时,这些都是可用的。重要的是要注意,与有症状感染、严重感染的定义并不一致的研究(补充表中每个研究详细的定义3)。鉴于有100严重感染所有组合的三期临床试验的报告,95%的置信区间上的保护水平严重感染是广泛的。中和水平为50%的保护严重感染的3.0%意味着恢复期的水平(95% CI = 0.71 -13%),这是远远低于20%的水平需要保护从任何感染症状(P= 0.00039,似然比检验、补充表5)(图。3)。这种分析的一个重要的警告是隐式假设中和效价本身赋予保护严重感染。然而,它是可能的,T细胞反应或召回记忆B细胞反应也可能是重要的保护严重的疾病43,44,45,46

图3:防止严重感染。
图3

一个,预测效果之间的关系对任何症状SARS-CoV-2感染和预防严重感染的效果。黑线表示最适合模型保护反对任何与严重的SARS-CoV-2感染之间的关系。图中阴影区域显示95%的CIs。功效与严重感染是计算使用一个阈值,低于0.15倍轻度感染(95% CI = 0.036 - -0.65)(见方法和补充表5)。b,推断中和滴度随时间的衰减。这个模型使用的半衰期估计SARS-CoV-2中和效价在恢复期的科目108 d / 250 d5后,线性衰减减少,直到达到10年半衰期(符合长期稳定其他疫苗后出现的抗体反应47,48)。我们模拟三个场景,衰变的中和1年(蓝色虚线),1.5年(紫色虚线)或2年(红色虚线)将放缓至10年半衰期。对不同起始水平衰减的模型项目中和效价在随后1000 d(灰色阴影区域表示预测超出当前可用的数据)。低于50%的紫色阴影区域表示任何SARS-CoV-2感染症状,保护效价和橙色阴影区域表示被严重低于50%保护效价SARS-CoV-2感染。模型说明,根据初始中和水平,个人不得维持保护严重感染而变得容易受到轻微的感染(即中和水平保持在紫色的阴影区域)。c外推的轨迹保护团体与不同级别的保护。该模型使用相同的假设中讨论免疫衰变的速度b。250 d(灰色阴影区域)以外的预测依赖于一个假设的衰变在SARS-CoV-2中和效价将会放缓。此外,建模项目只有腐烂在中和将如何影响的保护。其他的免疫保护机制可能扮演了一个重要的角色在提供长期保护不被模拟。

预测潜在的长期保护

估计为防止严重感染中和水平大约是6倍低于保护从任何症状感染所需的水平。因此,更高层次的保护严重感染预计对于任何给定水平的疫苗功效对轻度SARS-CoV-2感染。假设这种关系随着时间的推移保持不变,似乎可能严重感染的免疫力可能比整体更持久的免疫任何感染。长期研究的抗体反应痘苗病毒、麻疹、腮腺炎和风疹表明这些反应一般稳定的半衰期> 10年47,48。因此我们预计之外的报道SARS-CoV-2衰变反应(8个月后感染5感染后8个月后),假设衰变速度会慢下来。我们建模中和效价的衰变率,假设它放缓线性10年期半衰期超过1.5或2年(细节方法)。这种分析预测,即使没有提高免疫力,很大一部分人可能保持长期的保护严重感染的抗原相似的压力,尽管他们可能变得容易感染轻微(无花果。3 b, c)。

讨论

了解测量免疫之间的关系和临床保护SARS-CoV-2感染是迫切需要计划的下一步COVID-19疫苗计划。安慰剂对照疫苗研究可能不太可能发展的新一代疫苗,因此相关免疫将变得越来越重要的助推剂疫苗计划,优先考虑下一代疫苗开发和驱动效果研究49。我们的工作使用可用的免疫反应和保护数据模型保护效价和SARS-CoV-2免疫力的长期行为。它表明,中和效价将疫苗有效性的一个重要预测在未来新疫苗出现。模型还预测,防止感染的免疫效果随着时间的推移可能会减弱中和水平下降,在一年内,可能需要加强免疫。然而,防止严重感染可能更耐用,低水平的响应可能需要或替代的反应(如细胞免疫反应)可能会发挥更重要的作用。

正如上面所讨论的,有一个重要的警告我们的估计的相对保护性的抗体水平SARS-CoV-2感染是它包含的数据聚合收集来自不同中和试验和临床试验设计(补充表12)。希望在未来的一个标准化的中和试验可能被开发和利用,这将允许直接比较中和滴度和进一步细化的分析11。此外,标准化试验和病例定义的发展是必要的,考虑到不同的分类(尤其是严重疾病)可能是重要的(补充表3)。中和在这些研究与保护协会并不能证明中和抗体在中介保护必然是机械的。可能中和与其他免疫反应,导致一个明显的协会(一直在建议使用海效价流感50,51,52)。因此,这将是重要的研究T细胞反应等反应或记忆B细胞反应作为附加保护的潜在关联。这种方法的另一个重要改进是有标准化的措施的其他血清学和细胞对感染的反应,来确定如果这些比中和提供更好的预测价值。然而,尽管有这些限制,我们的工作确定了中和抗体的免疫相关保护和提供了一个定量预测的中和抗体水平之间的联系和临床保护基于来自临床试验的证据和康复的队列研究。这并不是一个重要因素探讨在这一分析的角色是时代在免疫原性,耐久性的中和反应,和在临床保护,因为疫苗的研究倾向于排除老年人。

我们的方法估算COVID-19保护性中和效价之前使用一个非常相似的建模方法,用于估计保护效价流感感染7,8,9,30.,31日。然而,一个主要的区别是使用的数据模型。我们的方法利用广泛的免疫原性和保护效果在不同的疫苗来估计50%的保护性的效价。相比之下,在流感感染的研究使用数据从个别科目的海效价及其随后的感染风险群体或人类挑战研究估计的保护7,8,9,30.,31日。这将是重要的前瞻性验证我们的结果使用一个类似的分析个人COVID-19感染风险在未来的研究。

我们的结果是一致的流感和季节性的冠状病毒感染的研究,再感染有可能1年在最初感染,尽管它通常会导致轻微的感染53,54。同样,流感病毒疫苗接种后,保护效果被认为每月下降约7%55。我们的建模和预测是基于一些假设的机制和利率失去免疫力。重要的优先领域标准化的分析测量的发展中和和其他免疫反应,以及标准化的临床试验协议。这些数据将允许进一步测试和验证其他潜在免疫相关的保护。然而,我们的研究开发集成建模框架可用,如果不完善,数据从疫苗接种和康复的研究提供一个预测SARS-CoV-2免疫力的不确定的未来的工具。

方法

数据提取

在可能的情况下,数据值被用作直接在出版物。此外,在必要时,原始数据直接从原始出版物使用在线数字化仪提取工具(https://automeris.io/WebPlotDigitizer/,4.4版本)。所有来源的数据补充描述表1- - - - - -3

统计方法

估计中和滴度的标准偏差

中和滴度提取每个研究(如上所述),并用于确定日志的标准偏差10转化为每个研究中和滴度。标准差为每个研究中必须考虑的一些测量中和效价低于检测的极限(LOD)的研究试验(LOD变化对于每一个研究,补充表4)。去除效果的LOD审查标准偏差的估计中和滴度我们使用审查回归模型以适应每个研究中和滴度的分布。的似然函数

$ ${\卡尔{L}} ({\ boldsymbol {D}} _ {\ boldsymbol{年代}}| \μ_{岑}\σ_{岑},L_s) = \ mathop{\促使}\ limits_ {n_i \在{\ boldsymbol {D}} _ {\ boldsymbol{年代}}}f \离开({n_i | \μ_{岑}\σ_{岑}}\右)^ {1 - I_i} f \离开({L_s | \μ_{岑}\σ_{岑}}\右)^ {I_i} $ $
(1)

在哪里D年代是一个向量的所有日志吗10中和滴度,n研究,年代。这个函数f是一个正态分布的概率函数的意思吗μ和标准偏差σ,F相同的累积密度函数分布。的LOD的试验研究年代是由l年代。该指数变量是1的时候nl年代和0。的负对数似然函数最小化在R使用内置的优化器nlm估计均值和标准偏差的日志10保理的LOD后改变了中和滴度。当没有LOD报道或所有的值高于LOD时,l年代将负无穷(−正无穷)。

池标准偏差

鉴于不同样本大小的每个研究中,中和数据估计的准确性的标准偏差为每个研究大大不同。因此,尽管找到一些有限的证据表明标准差之间的差异研究(P= 0.049,Fligner-Killeen测试),我们结合所有提取数据和计算标准差的数据池。一个正常的测试表明,该池中和数据符合正态分布(P= 0.26,Shapiro-Wilk测试)。估计一个合用的标准差,我们首先集中的每个研究中和数据意味着中和滴度的研究报道。为每个给定的LOD研究也以相同的方式调整。这提供了一个数据集的中和滴度的研究相结合,安装,使用的可能性模型方程(1),汇集数据产生一个标准差的估计汇集的数据。补充表中所有估计标准偏差报告4

建模中和和保护之间的关系

在上面的部分中,我们将使用中和效价信息从每个疫苗和康复的个人估计为每个研究中和滴度的分布。然而,随着讨论的主要内容,由于化验的多样性用于评估在每个研究(补充表中和1),从这里开始我们规范化中和滴度的均值在每个研究中和效价在相应的康复的人同样的研究。另外,下面的分析中我们使用日志10变换的规范化中和滴度。为简单起见,在本文的其余部分,我们把这些日志10改变了规范化中和滴度“中和水平”。

物流方法

模型之间的关系中和接种疫苗后抗体水平收集来自个人(或在康复期)和保护从COVID-19我们假设之间的物流关系中和水平和防护功效,,

$ $ E_I \离开({n | n_ {50}, k} \右)= \压裂{1}{{1 + e ^ {- k (n - n_) {50}}}}, $ $
(2)

在哪里E是一个人的保护效果的中和水平n(注意中和级别以上)的定义。的参数n50是中和水平的个体将有50%的保护效果(也就是说,一半的被感染的机会与一个未接种疫苗的人)。陡度的保护效果和中和水平之间的关系是由参数决定的k

我们假设一种疫苗(或之前曝光)将导致(正常)中和水平分布(n)在人群中有些意思μ年代和标准偏差σ年代。意味着中和水平为每一个研究中,μ年代日志的区别10改变意味着中和滴度为接种疫苗和康复的个人研究。标准偏差,σ年代接种疫苗的个体的标准偏差,只有学习。(注意,中和水平的分布对康复的个人平均零的定义(即日志的意思是康复的个体规范化本身中和滴度))。因此,研究接种人群的比例,年代,那将会得到保护

$ $ P \离开({n_ {50}, k, \μ_ \σ_}\右)= \ mathop {\ smallint} \ limits_ {- \ infty} ^ \ infty E_I \离开({n | n_ {50}, k} \右)f (nμ_ | \ \σ_)dn, $ $
(3)

在哪里f是一个正态分布的概率密度函数和E逻辑函数的方程(2)。上述积分是所谓的正态积分和的均值logit-normal分布,没有分析的解决方案56。因此,我们使用一个简单的数值近似(左黎曼和)。

物流模型的拟合和置信区间

上述模型的保护数据安装在疫苗的保护效果从3级(康复的个人的和另一个大型队列研究)。为每个疫苗和康复研究的数量控制(未接种疫苗或安慰剂或天真的)个人注册(c \ \ (N_s ^)),控制个人感染的数量(c \ \ (I_s ^)),接种疫苗的数量(先前暴露)个人注册(\ \ (N_s ^ v)),接种者感染的数量(\ \ (I_s ^ v))被用于模型的拟合。观察的可能性感染者的数量控制和接种组为每一个研究中,鉴于一些参数,

数组$ $ \开始{}{1}{\卡尔{l}} _ \离开({N_s ^ c, I_s ^ c, N_s ^ v, I_s ^ v, \μ_ \σ_ | n_ {50}, k, b_s} \右)= Bi \离开({N_s ^ c, I_s ^ c, b_s} \) \ \ Bi \离开({N_s ^ v, I_s ^ v, b_s \离开({1 - P (n_ {50}, k, \μ_ \σ_)}\右)}\右),\{数组}$ $
(4)

在哪里b年代未接种疫苗控制个人感染的概率是在学习吗年代(基线风险),\ (b_s \离开({1 - P (n_ {50}, k, \μ_ \σ_)}\)\)感染的概率是疫苗接种组(见方程吗3),Bi(N,K,p)二项概率质量函数的概率K事件从一个样本的大小N,每个事件都有一个概率p的发生。然而,我们希望同时适合所有的研究,所以总在所有研究观察数据的可能性,给出一些参数,

数组$ $ \开始{}{1}{\卡尔{l}} \离开({{\ boldsymbol {N}} ^ {\ boldsymbol {c}}, {\ boldsymbol{我}}^ {\ boldsymbol {c}}, {\ boldsymbol {N}} ^ {\ boldsymbol {v}}, {\ boldsymbol{我}}^ {\ boldsymbol {v}}, {\ boldsymbol{\μ}},{\ boldsymbol{\σ}}| n_ {50}, k, {\ boldsymbol {b}}} \右)= \ mathop{\促使}\ limits_{\尽管年代}Bi \离开({N_s ^ c, I_s ^ c, b_s} \) \ \ Bi \离开({N_s ^ v, I_s ^ v, b_s \离开({1 - P (n_ {50}, k, \μ_ \σ_)}\右)}\右),\{数组}$ $
(5)

在哪里Nc,c,Nv,v,μ,σ是向量包含数据\ (N_s ^ c, I_s ^ c, N_s ^ v, I_s ^ v, \μ_ \σ_ \)为每一个研究年代,b是一个向量的基线风险参数b年代为每一个研究。最佳拟合参数n50,kb被发现使用R中的nlm优化器通过最小化日志\ \(- \离开({\卡尔{L}} \) \)。这些估计的标准误差(东南部)。据估计使用麻绳H这个函数的输出和公式\ ({\ mathrm{东南部。}}= \√6 {{\ mathrm{诊断接头}}(H ^ {- 1})} \)。独联体被95%±1.95×王新宏。估计的参数。

的变量μ年代是平均中和面,它可以以两种方式计算;首先,几何平均数除以中和滴度接种疫苗的个体的几何平均数中和效价在恢复期的个体在同一研究中。在大多数情况下,这两个值的比例直接报告的免疫原性研究。然而,这种方法不考虑情况下,中和试验中和滴度低于LOD,因此我们也用第二个方法中,我们估计这个值通过提取出中和滴度的数据在每个免疫原性研究(补充表1接种疫苗)和计算均值中和效价和康复的人在每一个研究使用审查回归方程1)。此外,虽然原则上可以计算中和水平的标准差为每个研究(如上所述),这些似乎有些困惑的不同数量的个体之间的研究,因此我们使用(1)安装上述模型标准差估计为每一个研究中,从一个更大的研究(2)一个标准差,我们直接访问原始数据3(也就是说,不需要手工数据提取),和(3)估计标准偏差的所有研究汇集在一起。估计的两种不同的方法意味着中和学习为每个类别和估计的三种方法的标准差中和水平产生上述六个版本的模型。所有这些版本的模型拟合,估计和保护水平(扩展数据图非常相似。1)。

保护性中和分类模型

上述建模方法假定中和水平正态分布。在这里,我们提出一个方法来确定保护阈值是免费的关于中和水平的分布假设。这个模型假定有一个保护性中和水平,T,上面的人会受感染和个人将受到以下。3期临床试验的防护功效观察接种个人(和康复的个人的另一个大型队列研究1;补充表2),用E年代。这些代表个体的比例在每个研究中,年代,谁应该具备中和水平高于保护阈值。它遵循那个人保护阈值以上的数量研究年代是一个函数的T,我们表示K年代(T)。因此,观察的概率K年代(T)个人防护阈值以上,考虑到有N年代个体的免疫原性研究(远小于3期研究),是由

$ $ P (K_s (T) | N_s, T) = Bi (N_s, K_s (T) E_s), $ $
(6)

在哪里Bi是一个二项分布。请注意,

$ $ K_s \左(T \右)= \ mathop{总和\}\ limits_ {n_i \在{\ boldsymbol {D}} _} H (n_i - T), $ $
(7)

N年代= |D年代|,H是有点偏胖的阶跃函数的值1什么时候nT> 0,或者0,否则,|D年代|表示集合的大小D年代(即中和水平测量的数量)。确定一个保护阈值使用所有功效研究本文的结果,我们构造一个似然函数

$ ${\卡尔{L}} \离开({{\ boldsymbol {D}} | T} \右)= \ mathop{\促使}\ limits_ {{\ boldsymbol {D}} _ {\ boldsymbol{年代}}\在{\ boldsymbol {D}}} Bi (N_s, K_s (T) E_s), $ $
(8)

在哪里D的向量的集合是中和从每个研究水平。注意,这个似然函数不连续的阈值T是多种多样的。因此,我们计算似然函数的阈值T设置等于所有观察到的中和水平n在所有的研究中,并找到的价值T这个可能性最大化(扩展数据图。3)。这种方法确定防护水平的患者的比例中和水平高于阈值与观察到的最大的协议保护效果的疫苗。

方程(8)时应采用的似然函数中和LOD测量不受影响。对于一些中和水平低于LOD,似然函数调整如下:

$ ${\卡尔{L}} \离开({{\ boldsymbol {D}} | T} \右)= \ mathop{\促使}\ limits_ {{\ boldsymbol {D}} _ {\ boldsymbol{年代}}\在{\ boldsymbol {D}}} Bi \离开({N_s, K_s \离开(T \右)E_s} \右)^ {1 - J_s}问\ \倍左({N_s C_s, 1 - E_s} \右)^ {J_s}, $ $
(9)

在哪里J年代是一个索引,值1的LOD研究年代高于阈值T和至少一个值是审查,或0。C年代研究审查的数量值年代累积二项分布函数。后来项认为多达的所有审查的概率值低于给定的阈值T的保护效果研究E年代

确定估计的95% CIs保护性中和水平,引导方法的使用中和水平重新取样1000次随机替换。进行重采样,以保持在每个研究中和水平的总数。这些随机生成的原始数据样本被安装在上面描述的一样,生成1000相应的保护性中和水平的估计。计算95%置信区间为2.5和97.5百分点保护性中和这些1000年估计的水平。

评估模型的预测能力

确定的能力模型来预测疫苗的有效性,我们进行了分析分析,系统地排除的疫苗研究(或康复的研究)和上述相同model-fitting程序执行。使用模型拟合的子集研究然后我们估计的疫苗的功效从拟合模型。这对所有版本的分析分析物流模型(也就是说,使用的六个方法估计上述意思中和水平和标准偏差)。每个疫苗和恢复期的疗效预测获得报告的研究策划反对而无花果的功效。1 c。此外,50%的防护水平,估计每次研究被排除的分析提供了一种度量模型的灵敏度将每个研究。注意,排除任何研究没有大大影响50%的防护水平的估计(扩展数据图。1)。

误差和地区疗效和中和

在无花果。1还有两个水平和垂直误差拟合模型的预测区间为95%。垂直误差表明独联体95%功效估计为每一个研究中,这些都是计算使用Katz-log方法补充表1规定的裁判。57。独联体水平误差表明95%的均值的差异(日志10)中和滴度为接种疫苗和康复的人在每一个研究。也就是说,这些代表

大概{$ $ 1.96下午\ \ * \ \压裂{{\σ_v ^ 2}} {{n_v}} + \压裂{{\σ_c ^ 2}} {{n_c}}}, $ $
(10)

在哪里σvσc标准差在日志吗10中和滴度的接种和康复的个人,分别估计中所述估计的标准偏差中和滴度以上。nvnc接种疫苗的数量和康复的人包括为每一个研究中,分别。图中的95%预测区间。1计算使用三角洲方法58

比较温和的保护水平和严重的感染

我们还测试了如果保护性中和水平被拟合不同轻微和严重感染合并后的数据集和两个不同的数学模型。最简单的模型假定我们可以使用相同的保护水平严重和轻微的感染(即共享陡度参数(k)和50%的保护级别(n50)在逻辑模型(上图));和替代模型使用不同的保护级别参数而我们有相同的约束模型k在严重和轻微的感染(方程3)。我们使用Akaike信息标准和似然比检验,以确定哪些模型提供数据集的最适合严重COVID-19病例和所有COVID-19病例报告(补充表5)。

建模中和的衰变和抗原变异的影响

比较恢复期和疫苗接种的衰变

许多研究分析了衰变中和效价在恢复期的科目。这些研究通常表现出早期快速衰减,随时间慢3,4,5,59,60。我们确定一个研究Widge等。34的时间进程中和效价mRNA疫苗接种后能够进行分析。研究测量的衰败中和效价115 d。比较衰变的半衰期中和效价的疫苗接种和康复的军团我们分析了衰变疫苗研究与先前发表的研究中康复的中和效价3,限制恢复期的数据收集的数据在115 d(扩展数据图。2一个)。

我们比较了使用线性mixed-effects建模和审查值衰减率低于LOD61年通过治疗的疫苗接种组(接种疫苗或康复的)转换成一个二进制变量。统计学意义的“疫苗接种组”作为协变量(是否明显不同于零)计算似然比检验使用。注意,这限制了康复的时间进程使用只有这样我们才能在疫苗接种和恢复期比较衰变在同样的时间(由疫苗接种有时限的数据)。

中和滴度的半衰期在恢复期的受试者在较长时间的估计240 d使用相同的mixed-effects上述建模方法,但应用于中和数据报告的丹et al。5他们的论文的补充数据文件1。这个估计是用于预测模型在无花果。23

预测疗效的损失随着中和消退,由于变异

功效的衰变时间(无花果。2 a, b建模)是通过减少中和水平速度对应的半衰期为108 d,重新计算中和的效果给这个新分布的水平,使用方程(3)。的功效与SARS-CoV-2变体,一个相关的减少中和(无花果。2摄氏度计算),通过减少意味着中和水平的2倍,5或10和使用方程(3)。功效对严重感染同样计算上面一样使用相同的方法,但是使用50%的保护水平与严重的阈值(补充表5),这是一个0.15倍低于轻度感染(95% CI = 0.036 - -0.65)(无花果。3 a, b)。我们也推断的衰变中和水平超出了当前数据,假设中和水平衰变半衰期为108 d到250 d,这衰变速率减慢线性10年期半衰期超过1.5或2年(图。3 c)。

道德声明

悉尼新南威尔士大学的这项工作是通过人类研究伦理委员会(HC200242批准)。

报告总结

进一步研究信息设计是可用的自然研究报告摘要与这篇文章有关。