主要

2020年12月8日,在英国药品和保健产品监管局批准BNT162b2信使RNA (mRNA)疫苗(Pfizer-BioNTech)紧急使用后,英国成为第一个启动COVID-19疫苗接种计划的国家1.此后又批准了其他COVID-19疫苗,包括牛津-阿斯利康腺病毒载体疫苗ChAdOx1 nCOV-19(这里称为ChAdOx1)2最近,Moderna公司开发了一种基于mrna的COVID-19疫苗,mRNA-1273(参考文献)。3.).迄今为止,英国大多数接种疫苗的人都接种了一剂或两剂BNT162b2或ChAdOx1疫苗,这是目前研究的重点疫苗。

最初,养老院的老人、80岁以上的老人以及一线卫生和社会护理工作者是接种疫苗的优先对象4.其次为临床易感人群和≥70岁人群,其余成人按年龄递减顺序依次为。截至4月14日,超过3200万(62%)英国成年人(≥18岁)至少接种了一剂COVID-19疫苗5,大多数患者在延长给药间隔至12周后才接受了一次剂量,以最大限度地扩大初始覆盖率6.英国居民被邀请接种COVID-19疫苗,而无需考虑抗体状况,尽管那些在计划接种疫苗前PCR检测呈阳性的人不得不将预约时间推迟,以将疫苗接种地点爆发疫情的几率降至最低。

大型随机试验估计,两剂ChAdOx1对有症状的实验室确认的COVID-19感染的有效性为70%(95%可信区间(CI) = 55-81%)7两剂BNT162b2后95% (95% CI = 90-98%)8.虽然试验提供了无偏的效果估计,但试验参与者可能在许多方面与一般人群不同,因此必须评估社区的有效性,特别是考虑到现实世界的疫苗部署和许可的给药计划之间的差异。比较疫苗在社区中的有效性也很重要,因为试验使用了不同的结果定义(例如,危险期的开始是14 d(参考文献)。7)与7 d(参考。8(例如,在ChAdOx1疫苗试验中,年龄为> - 55岁的参与者所占比例较小(12%)。7对比BNT162b2疫苗试验(42%)8).

此外,这两项试验主要是在严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)变种B.1.1.7在英国占主导地位之前进行的9.这种变异的传染性更强,可能导致更严重的疾病101112.有人担心,它的一些决定性突变可能会影响疫苗的效力和自然感染衍生的(再)感染免疫13.对最初ChAdOx1试验中的8,534名参与者进行了较长时间的随访,以评估对不同病毒变异的保护作用,但广泛的CI意味着很难得出结论,对B.1.1.7的有效性是否较低(70% (95% CI = 44-85%)比其他谱系(82% (95% CI = 70-89%))14

对不同亚群体中不同疫苗的有效性进行持续评估至关重要,特别是在老年人中,他们在ChAdOx1试验中的代表性不足。现实世界的研究开始出现,来自以色列的一项分析估计,在第二次BNT162b2剂量后≥7 d,对有症状的pcr证实感染的有效性为92% (95% CI = 88-95%)15.一项在英国医护人员中进行的研究发现,第一剂BNT162b2治疗pcr阳性感染21天后的有效性为70% (95% CI = 55-85%),第二剂BNT162b2治疗后的有效性为85% (95% CI = 74-96%)16.另一项评估BNT162b2和ChAdOx1疫苗在英国老年人(≥70岁)中的早期有效性的研究表明,单剂量的两种疫苗对有症状的实验室确认感染的有效性约为60%,对住院治疗的有效性约为80%17.关于抗无症状感染有效性的证据有限,一项针对英国牛津郡13109名医护人员的研究显示,单次BNT162b2或ChAdOx1剂量后,任何SARS-CoV-2 pcr阳性结果降低64% (95% CI = 50-74%)9.另一项针对3950名来自美国的卫生保健工作者、急救人员和其他基本和一线工作人员的研究估计,在接种一剂或两剂BNT162b2或mRNA-1273疫苗14天或更长时间后,疫苗的有效性分别为80% (95% CI = 59-90%)和90% (95% CI = 68-97%)18.最近,一项针对10412名长期护理机构居民的研究显示,在接种ChAdOx1或BNT162b2疫苗28-42天后,对SARS-CoV-2 pcr阳性结果的保护率分别为65%和68%19

然而,现有的研究要么调查了确定的亚群体91819或者依赖症状检测项目的结果1517这可能导致疫苗接种状况的偏见,影响不需要卫生保健的病例寻求检测的行为。缺乏以系统方式进行检测(独立于疫苗接种状况和症状)的大型社区研究。因此,我们利用国家统计局(ONS) COVID-19感染调查——一项对生活在英国各地随机选择的私人家庭中2岁及以上的个体的大型社区调查——来评估在英国实施的BNT162b2和ChAdOx1疫苗对调查中进行的任何SARS-CoV-2 pcr阳性检测的有效性20.在香港,即时聚合酶链反应(RT-PCR)检测按固定时间表进行,而不论其症状、疫苗状况和既往感染情况如何。我们根据RT-PCR的总体阳性评价疫苗的有效性,并根据自我报告的症状、周期阈值(Ct)值(<30 vs≥30;作为病毒载量的替代)和基因阳性模式(是否与B.1.1.7兼容)。

结果

访诊特征和新的PCR阳性纳入分析

从2020年12月1日至2021年5月8日,在2019冠状病毒病感染调查中,来自216,953个家庭的383,812人从鼻和咽喉拭子中提供了1,945,071个RT-PCR结果(中位数(四分位范围(IQR)) = 5(4-6),其中12,826(0.8%)在感染发作中首次呈阳性,1,932,245(99.3%)为阴性。每次就诊时采集这些棉签的特征,因此被纳入分析,见补充表1.纳入随访的中位(IQR)年龄为55岁(40-68岁)。在所有拭子结果中,6%来自报告非白人种族的人,4%来自报告面对病人的卫生/社会护理工作或在养老院工作的人(疫苗接种的高优先群体),27%来自报告长期健康状况的人(疫苗接种的优先群体)。

我们根据疫苗接种情况和既往感染情况对每次来访进行分类(补充表)2),根据首次接种疫苗以来的天数建模,将接种疫苗后的时间作为连续非线性效应进行经验分类(扩展数据图)。1).基线组包括接种疫苗前21 d出现的无感染证据的患者(1012,808次;10721个新的PCR阳性)。另外21442次访问(105次PCR阳性)发生在有感染证据的未接种疫苗的参与者中,从第一次阳性(研究抗体、研究拭子或国家项目中的外部测试)到纳入访问的中位时间为125 d (IQR = 106-161 d)。在每个接种组中,小于4%的访问发生在接种前有感染证据的个人(补充表2),只根据疫苗接种史进行分类。由于没有足够的数据来估计依赖于以前感染状况的疫苗接种的效果,因此我们估计了在英国实施的疫苗接种的有效性。总共有137,575次访问(95次PCR阳性)发生在第二次注射后的中位数16天(IQR = 7-30);在接受第二剂的99267人中,第一剂和第二剂之间的中位数天数为73天(IQR = 63-77 d)。

在新感染病例中,Ct值(与病毒载量成反比)随着第一次疫苗接种时间和剂量的增加而增加(图1)。1和补充表3.).Ct值最高的是那些接种了两剂疫苗的人,其分布与未接种疫苗但之前PCR或抗体呈阳性的人相似。Ct值在未接种疫苗和之前没有PCR或抗体阳性的人群中最低。

图1:按疫苗接种状态划分的新发阳性病例Ct值分布和症状百分比。
图1

一个, Ct值的分布。b,症状百分比。按暴露组划分,阳性检测对小区有贡献的访问数为:10721例(未接种疫苗;没有以前积极;>疫苗接种前21天);643(不接种疫苗;没有以前积极;接种疫苗前1-21天);291例(0-7天前接种);441例(8-20天前接种);530(第一次给药后≥21 d; no second dose); 95 (post-second dose); 76 (not vaccinated; previously positive <4 months ago); and 29 (not vaccinated; previously positive ≥4 months ago). Boxplots inside violin plots in一个显示分布的中值和上下四分位数,须从铰链延伸到最大和最小值,不超过IQR的1.5倍。错误栏b代表独联体的95%。数值在补充表中给出3.

PCR阳性个体自我报告症状的百分比在未接种疫苗且此前PCR或抗体未阳性的人群中最高(接种前21天>时为58%),而在接种两次疫苗的人群中最低(17%),且未接种疫苗但此前PCR或抗体阳性≥4个月前的人群中最低(10%;无花果。1 b).公认的COVID-19症状(咳嗽、发烧和味觉或嗅觉丧失)最常在之前PCR或抗体非阳性的未接种疫苗的个人中报告。

任何COVID-19疫苗接种对新感染的影响

在未经调整的分析中,PCR阳性检测的百分比在接种疫苗后的头20天保持稳定,但从21天开始下降,无论注射了一剂还是两剂(扩展数据图)。2).调整多种潜在混杂因素,与基线组相比,在接种疫苗后8-20 d内,疫苗对新的PCR阳性反应(有或无症状)的有效性((1比)× 100)为56% (95% CI = 51-61%),与0-7 d前接种的组相比,没有证据表明有差异(P= 0.251)。疫苗有效性为64% (95% CI = 59-68%;P< 0.001)在第一次疫苗接种后≥21天无第二剂量的人群中,略高于8-20天前接种的人群(P= 0.066)(图2和补充表4;补充表中各因子的系数5).与基线组相比,第一次接种疫苗前1-21天检测阳性的几率降低到72% (95% CI = 70-75%),接种疫苗后0-7天检测阳性的几率降低到63% (95% CI = 58-68%)。

图2:根据Ct评分、自我报告症状和基因阳性模式,调整了疫苗接种和既往阳性对所有阳性和阳性的影响的优势比。
图2

一个- - - - - -d,调整了所有阳性影响的优势比(一个)和阳性除以Ct值(b)、自我报告症状(c)和基因阳性模式(d).所有的比值比都是从一个具有logit链接的广义线性模型中获得的,该模型将每个类别与参考类别(未接种疫苗;没有以前积极;>疫苗接种前21 d)并使用聚类稳健标准误差。比值比见补充表4.不同结果的模型的访问次数载于补充表8.所有的误差条表示95% ci。

在第二剂疫苗接种后,估计疫苗效力最大(80%;95% ci = 74-84%;P< 0.001),且显著高于此前仅接受一次剂量≥21 d的患者(P< 0.001)。没有证据表明,接种两剂疫苗的人与未接种疫苗但4 m前> PCR或抗体阳性的人检测阳性的几率降低有差异(P= 0.523)(补充表4).

与Ct≥30相比,Ct < 30的感染(作为高水平病毒脱落的证据)接种疫苗的好处要大得多(图。2 b),对Ct < 30的检测呈阳性的疫苗有效性估计为91% (95% CI = 85-94%;P与≥21 d前一次注射后的75%(69-79%)效果相比,第二次注射后的效果更大(P< 0.001),与未接种疫苗但PCR或抗体阳性>4 m前的患者相比,无差异证据(P= 1.00)。同样,对于自我报告的有症状的感染发作,接种疫苗带来的好处要大得多。2摄氏度),估计疫苗对检测呈阳性且自我报告症状的有效性为95%(95%可信区间= 90-97%;P< 0.001)后第二剂量-显著高于≥21 d前的一次剂量(P< 0.001)(补充表4),但同样没有证据表明与那些没有接种疫苗但PCR或抗体阳性的>4 m之前(P= 1.00)。相比之下,疫苗对没有自我报告症状的新感染发作的估计有效性为58% (95% CI = 43-69%;P< 0.001)第二剂量后。虽然有些病例重叠,但Ct < 30的阳性与报告症状的阳性也不同;例如,在所有阳性病例中,有4,731例(37%)Ct < 30且有症状报告,而2,125例(17%)Ct < 30且无症状报告(补充表)3.).疫苗接种对B.1.1.7兼容和不兼容感染的影响似乎相似,但后者组中少量阳性导致估计有很大的不确定性(图1)。二维和补充表4).

疫苗接种类型对新发感染的影响

没有证据表明BNT162b2和ChAdOx1疫苗对新感染的疫苗效果有差异(图1)。3和补充表6),以前是否接种过疫苗0-7天(P= 0.799), 8-20 d以前(P= 1.00),≥21 d以前(P= 0.940)或第二次后剂量(P= 0.709)。在第一次注射后≥21 d, BNT162b2和ChAdOx1疫苗的有效性分别为66% (95% CI = 60-71%)和61% (95% CI = 54-68%)。两次剂量后,有效性分别为80% (95% CI = 73-85%)和79% (95% CI = 65-88%)。此外,也没有证据表明,接种第二针后的BNT162b2疫苗者与未接种但PCR或抗体阳性的>4 m前的接种者在减少新感染的几率方面存在差异(P= 0.704)。对于Ct < 30与≥30的感染,效果相似(图。3 b)或有或无自我报告症状(图。3 c),对于Ct≥30且无自我报告症状的感染,两种疫苗的影响减弱程度相似。

图3:调整后的疫苗接种效果的优势比,按疫苗类型和既往阳性、所有阳性和阳性按Ct值和自我报告症状分割。
图3

一个- - - - - -c,调整了所有阳性影响的优势比(一个)和阳性除以Ct值(b)和自我报告的症状(c).所有的比值比都是从一个具有logit链接的广义线性模型中获得的,该模型将每个类别与参考类别(未接种疫苗;没有以前积极;>疫苗接种前21 d)并使用聚类稳健标准误差。比值比见补充表6.不同结果模型下的参与者数量和访问次数见补充表9.所有的误差条表示95% ci。

子群的潜在影响

有证据表明,在75岁以下和75岁以上的人群中,接种疫苗对新发感染的效果存在差异(所有疫苗接种期限的全球异质性)P= 0.011;无花果。4).这是由自第一次疫苗接种以来≥21 d的患者获得更大的好处所驱动的,在≥75岁的患者中,风险降低了72% (95% CI = 64-78%),在<75岁的患者中,风险降低了60% (95% CI = 54-65%)(相互作用)P= 0.007)。没有证据表明接种疫苗对新感染的影响在报告或未报告长期健康状况的人群之间存在差异(所有接种术语的全球异质性)P= 0.897)。

图4:按年龄和长期健康状况对所有阳性的接种疫苗效果进行调整的优势比。
图4

一个b,调整了所有阳性影响的优势比,除以年龄(一个)和长期健康状况(b).所有的比值比都是从一个具有logit链接的广义线性模型中获得的,该模型将每个类别与参考类别(未接种疫苗;没有以前积极;>疫苗接种前21 d)并使用聚类稳健标准误差。不同分组的参加者人数及参观次数载于补充表10(按年龄,对应于一个)及补充表10 b(由存在或不存在长期健康状况所对应b).异构性P两种疫苗类别的值(由双侧Wald检验确定)为:P= 0.011(年龄)和P= 0.897(长期健康状况)。既往感染暴露组中年龄≥75岁无阳性反应,因此将这些组排除在年龄亚组分析之外。所有的误差条表示95% ci。

敏感性分析

虽然大多数潜在的混杂因素不太可能受到疫苗接种本身的影响,但从理论上讲,工作地点、上班旅行方式和与养老院的接触(包括探亲)都可能是混杂因素,并通过疫苗接种和之前的感染通过风险补偿受到影响。排除这些因素的敏感性分析得出,自第一次接种后21天(64% (95% CI = 59-68%)对60% (95% CI = 54-65%)和第二次接种后(80% (95% CI = 74-83%)对77% (95% CI = 70-82%))疫苗有效性的估计非常相似(补充表)7).

Ct阈值<30与≥30的选择是基于在英国进行PCR检测的实验室在审查低水平阳性的算法中使用的Ct阈值,并将其作为尝试全基因组测序的阈值。我们还对Ct < 25与Ct≥25的任意阈值进行了敏感性分析,发现这增加了疫苗对低Ct和高Ct感染的估计有效性,因为降低该阈值使两组都转向较低的Ct值(更高的病毒载量)。例如,Ct < 25和Ct≥25后≥21 d的估计有效性分别为79% (95% CI = 73-84%)和55% (95% CI = 47-61%),而Ct < 30和Ct≥30的估计有效性分别为75% (95% CI = 69-79%)和50%(41-58%)。

讨论

这项大型社区监测研究的结果表明,接种COVID-19疫苗,无论是ChAdOx1疫苗还是BNT162b2疫苗,都大大降低了新冠病毒感染PCR检测呈阳性的个人的几率,在Ct < 30和自我报告症状的个人以及接种了两剂疫苗的人中,新感染的减少幅度最大。接种疫苗带来的减少与未接种疫苗但4个月前> PCR或抗体阳性的个体相似。在Ct < 30和自我报告症状的感染中,接种疫苗的保护作用更明显。没有证据表明BNT162b2和ChAdOx1疫苗在有效性上有任何差异,在那些有长期健康问题的人身上也没有。我们观察到,与75岁以下的人相比,一次注射后,≥75岁的人新感染的减少更大,但两次注射后,这种差异不明显。

该研究的主要优势在于其设计为从随机选择的私人住宅住户中招募的大规模社区调查,提供了英国普通人口的代表性样本。不管参与者的症状如何,我们都对其进行了测试,这使得我们可以在没有报告症状的情况下额外考虑疫苗对感染的有效性。Ct值的可用性使我们能够比较疫苗对病毒载量的影响,使用Ct作为代理21.定期访问提供了一个无偏的抽样框架,我们利用它进行逻辑回归(而不是必须在研究中使用时间-事件分析来审查最后测试的个体,并假设访问之间的所有感染都被识别)。参与者被问及人口统计学、行为和工作,这使我们能够控制到目前为止在记录关联研究中无法获得的广泛的潜在混杂因素15

研究设计也有局限性,特别是对最初每周和每月访问的个体进行测试。疫苗接种状况是基于北爱尔兰、威尔士和苏格兰的自我报告,这可能导致一些接触错误分类。然而,绝大多数访问对象是生活在英格兰的人,在英格兰,自我报告的疫苗接种数据和行政接种数据之间有很好的一致性(98%的类型和95%的日期)。抗体状态只在研究参与者的子样本中测量,这意味着一些在参加调查前感染的参与者或在调查访问时未被发现的参与者将被错误地归类为之前没有抗体阳性检测。同样,在访问期间发生的任何阳性病例,如果没有被国家检测项目捕获,就会被遗漏,导致未接种疫苗、之前没有PCR或抗体阳性检测的人群受到污染,可能会稀释已观察到的疫苗接种效果。我们仅使用国家检测项目阳性结果进行暴露分类,以避免由于检测行为受疫苗接种和以前感染状况的影响而产生的潜在偏见。然而,由于参与者只能在预定的访问中获得新的积极结果,一些新的积极事件可能在之前的某个时间发生;因此,我们将从接种疫苗开始的时间分层,以减少这种影响。年龄较大的感染可能有较高的Ct值,这可能部分解释Ct值<30与≥30阳性之间的差异,至少在接种疫苗后不久。SARS-CoV-2 PCR检测的不完全敏感性也可能对绝对风险有偏倚,但如果结果错误分类与疫苗接种状态无差异,且所有非病例都正确分类(即特异性100%),则会导致无偏倚的相对风险。 The PCR test specificity was probably very high (>99.99%)1220.;因此,这里的偏差应该很小。由于接种疫苗后感染数量相对较少,在亚组中检测疫苗类型差异和差异疫苗有效性的能力相对较低。

评估疫苗有效性的观察性研究的一个重要潜在问题是,如果个人在过去4周内检测呈阳性,就不应该接种疫苗22在得知自己将很快接种疫苗后,个人可能会减少接触者的数量。我们发现,643人在接种疫苗前1-21天检测呈阳性(由于调查的设计和后勤,他们可能在接种疫苗后才收到检测结果),这表明确保在接种地点保持社交距离仍然很重要。而不是代表一个生物效应,降低风险21 d之前和鹿d后观察到的疫苗接种可能是由于这个反向因果关系(具体来说,行为的变化由于要么接受疫苗接种邀请函,同一年龄或知识,个人风险集团即将接受疫苗接种疫苗接种计划的区域或推迟访问由于积极COVID-19测试前28 d计划免疫接种预约)。在假设的情况下,所有的感染都立即被发现,并完全遵守指导,在接种疫苗前1-21天将观察到零新感染,强调反向因果关系可能产生的巨大临时影响。理论上,一个未测量的混杂因素也可以解释接种疫苗前1-21天的阳性试验比接种疫苗前21天的>试验减少;然而,这需要是一个强大的时变混杂器,最多只能与日历时间有微弱的关联,因为后者被包含在模型中,使用了一个灵活的张量样条,该样条模拟了年龄和日历时间非线性效应之间的相互作用,并且允许根据地区/国家而变化。鉴于此,反向因果关系更有可能是疫苗接种前后较低的阳性检测几率的基础。由于在接种疫苗前一周接触和获得感染的减少也将降低随后一周检测呈阳性的可能性,因此,在未来旨在评估疫苗接种有效性的研究中,仔细构建适当的比较物是很重要的。在本研究中,我们对那些未接种疫苗且接种前≥21 d未呈阳性的患者进行研究访问,作为基线组,以便在估计疫苗接种的影响时克服这些问题。

我们估计两剂疫苗对症状性感染的效果与关键的三期临床试验相似78但略高于其他非随机研究,这些研究考虑了这一结果,但关注的是特定人群,或可能受到与疫苗接种相关的求检行为变化的影响915171819.在养老院的老年人中,接种疫苗后发现的感染Ct值也较高19.我们估计,那些未接种疫苗但4 m前感染>的人出现新的PCR阳性的风险降低(69%)略低于其他地方估计的~80% (95% CI = 75.4-84.5%)23但我们观察到症状(95%)和Ct < 30(91%)感染的减少幅度更大,这表明这可能与寻求检测的行为有关。

与最近的两项研究一致914,我们发现接种疫苗对B.1.1.7变种和非B.1.1.7变种的有效性一样。我们的研究在更广泛的人群中支持这一点,包括未报告症状的个体阳性,以及除ChAdOx1疫苗外的BNT162b2疫苗阳性。我们的研究有很好的能力来估计疫苗对B.1.1.7变异的有效性,因为它是在B.1.1.7在英国占主导地位期间进行的。这一点尤其重要,因为目前已在全球40多个国家发现了这种变体2425而且主要的三期疫苗试验是在该菌株占主导地位之前进行的78.我们观察到,与年龄<75岁的人相比,年龄≥75岁的人接种疫苗后新感染发作的减少略有增加——在第二次注射后,这种效果不再明显,可能是由于前一组人接种疫苗与减少社会接触相结合。我们目前没有证据表明疫苗在老年人中效果较差,而在其他地方的自然再感染中则是如此23尽管我们要注意的是,如上所述,疫苗的有效性还包括非生物行为成分,在行为风险较低的老年人中,生物活性较低可能有补偿作用。

在第一次或第二次接种后,没有证据表明BNT162b2和ChAdOx1疫苗之间的有效性有任何差异。然而,我们不能排除由于不常见的感染而导致的疫苗有效性的微小差异的存在。很少对两种疫苗进行直接的正面比较,特别是在第二次注射后。重要的是,在考虑试验之间的其他差异之前,不要将单独随机试验之间的差异直接归因于疫苗,包括不同的结果定义、人群和正在流行的SARS-CoV-2变体78

和其他研究相似891618我们发现,与一剂疫苗相比,两剂疫苗后新阳性病例的减少更大,特别是在自我报告症状和低Ct/高病毒载量的感染中。在联合王国,疫苗接种间隔延长至12周,以最大限度地扩大初期覆盖率,减少住院和/或死亡。我们的研究结果强调了加强对接受第二剂疫苗的个人的保护的重要性。尽管如此,仅一次接种后阳性反应的大幅下降支持了最大限度地扩大最初疫苗接种覆盖率的决定。

尽管一些感染,特别是Ct≥30的感染,可能代表接种疫苗前感染的历史,考虑到接种疫苗后的时间跨度和既往阴性,一些感染无疑反映了接种疫苗后的新感染。这与其他证据一起表明,接种疫苗并不能完全预防暴露于病毒后的感染,但能最大限度地减少向更严重感染的发展15.事实上,接种疫苗的个人仍然可能被感染,即使主要是病毒负担较低和/或无症状感染,这意味着继续传播的可能性仍然存在,尽管效率较低26.总体而言,约五分之一Ct < 30的感染患者在发病期间没有报告症状。这些感染可能与传播特别相关,因为这些人可能不知道自己的感染状况,尽管病毒载量相对较高。因此,在足够多的人口接种疫苗之前,仍可能需要保持社交距离等措施来控制病毒的传播。

我们还证明,两剂疫苗与以前的自然感染一样有效。这可能是制定关于COVID状态认证或所谓的COVID护照的政策时的一个重要考虑因素,并支持为此考虑以前的PCR或血清学检测和疫苗接种数据27

展望未来,一个关键问题将是免疫接种是否提供对COVID-19的长期保护。最近的一项研究表明,在之前感染过COVID-19的个体中,中和抗体的减弱率和寿命差异很大,并表明,如果在接种疫苗后看到类似的减弱率,或出现使疫苗效力降低的新变体并有效传播(如B.1.351或P.1,这在我们的研究中非常罕见,无法评估),可能需要更频繁地接种疫苗28.总的来说,我们已经证明,COVID-19疫苗接种在减少新冠肺炎感染数量方面是有效的,在两次疫苗接种后,对症状性和高病毒负担感染的效果最大,且BNT162b2和ChAdOx1疫苗之间的有效性没有差异。

方法

研究参与者

英国国家统计局的COVID-19感染调查是一项纵向随访的大型住户调查(ISRCTN21086382;https://www.ndm.ox.ac.uk/covid-19/covid-19-infection-survey/protocol-and-information-sheets)(详情见参考文献。20.).该研究获得了中南部伯克郡B研究伦理委员会的伦理批准(20/SC/0195)。在连续的基础上,从地址列表和以前的调查中随机选择私人家庭,以提供全英国的代表性样本。对于目前的分析,在口头同意参与后,研究人员访问了每个选定的家庭,获取2岁及以上儿童的书面知情同意。2-15岁的儿童由父母或照顾者同意;10-15岁的人还提供了书面同意。所有完成注册访问的参与者都获得了50英镑的代金券,每进一步访问一次,还可获得25英镑的代金券。对于目前的分析,我们只包括了年龄在16岁及以上的有可能有资格接种疫苗的人。

受访者被问及人口统计、行为、工作和疫苗接种情况(https://www.ndm.ox.ac.uk/covid-19/covid-19-infection-survey/case-record-forms).在第一次访问时,参与者被要求(可选)同意在接下来的一个月里每周随访一次,然后在注册后的12个月里每月随访一次。在每次访问中,被登记的家庭成员按照研究人员的指示提供鼻子和喉咙的自拭子。这些检测结果与卫生保健工作者的棉签检测结果相当,甚至更敏感29.随机抽取了10-20%的家庭,邀请16岁或以上的人每月提供血液用于抗体检测。

实验室检测

拭子被直接送到英国国家灯塔实验室(格拉斯哥和米尔顿凯恩斯国家生物中心(至2021年2月8日)),在那里,样本在国家检测计划范围内使用相同的方法进行检测。3个SARS-CoV-2基因的存在(ORF1ab转录核衣壳蛋白(N)和穗蛋白(年代))使用RT-PCR方法识别,使用TaqPath RT-PCR COVID-19试剂盒(赛默飞世尔科学公司),使用UgenTec FastFinder 3.300.5 (TaqMan 2019-nCoV检测试剂盒V2英国NHS ABI 7500 v2.1;UgenTec)。该检测插件包含一种特定于检测的算法和决策机制,允许将定性扩增检测原始数据转换为检测结果,无需人工干预。如果其中任何一种被称为阳性样本NORF1ab或两者都被检测到。的年代基因本身并不被认为是可靠的阳性29但可能伴随其他基因(即一个、两个或三个基因阳性)。

血液样本被直接送往牛津大学,在那里使用一种检测抗三聚穗免疫球蛋白G的酶联免疫吸附试验对其进行SARS-CoV-2抗体检测30..在2021年2月26日之前,检测使用荧光检测,如前所述(阳性阈值为800万单位)3..在此之后,该公司使用了一种商业化的ce标记版本的检测方法,即OmniPATH 384 Combi SARS-CoV-2免疫球蛋白G酶联免疫吸附试验(Thermo Fisher Scientific),具有相同的抗原和比色检测系统(阳性阈值为42 ng ml)−1单克隆抗体单位等价物,从并行运行的3,840个样本中测定)。

纳入和排除标准

该分析包括16岁或以上的参与者(即那些理论上可以接种疫苗的人),以及2020年12月1日至2021年5月8日期间棉签结果为阳性或阴性的所有访问。

免疫状态

参与者在访问时被问及他们的疫苗接种状况,包括类型、剂量和日期。来自英格兰的参与者也与国家免疫管理服务(NIMS)的行政记录相关联。我们使用了NIMS提供的记录。此外,我们使用了来自调查的记录,因为联系是周期性的,NIMS不包含在国外或北爱尔兰、苏格兰和威尔士接种疫苗的信息。在NIMS和调查都有记录的情况下,在±7 d内,对类型的一致性为98%,对日期的一致性为95%。主要分析包括任何类型的COVID-19疫苗,但在按疫苗类型评估结果的分析中,只有足够的数量为ChAdOx1和BNT162b2提供单独的估计,因此其他疫苗被排除在这些分析之外。

SARS-CoV-2感染事件

pcr阳性结果可在感染后多次就诊中获得,因此我们将阳性检测分组为发作。全基因组测序仅适用于小部分阳性样本,而且只有一个子样本每月提供抗体状态的血液样本,因此使用研究PCR结果定义阳性发作。根据世界卫生组织对再感染的定义,再感染是指在原发性感染发病后至少90 d发生的阳性检测31我们将新感染发作的开始定义为:(1)本研究中首次pcr阳性检测(根据定义,在此之前没有任何研究pcr阳性检测);(2)连续4次或4次以上阴性后pcr检测呈阳性;或(3)上一次感染发作开始后至少90 d的pcr检测呈阳性,在此之前有一次或多次检测呈阴性。阳性发作被用于对暴露分组和结果进行分类(见下文)。

曝光

在每次研究访问中,根据参与者当前的疫苗接种状况、研究抗体和PCR检测以及(仅针对接触分类)英国国家检测计划链接的阳性拭子检测,将他们分为8个不同的接触组之一32(参观前),详情如下:

  1. 1.

    来自首次疫苗接种前21天以上的来访,包括目前没有疫苗接种日期,在研究中没有PCR或抗体阳性结果,也没有在国家检测计划中棉签检测阳性(定义如下)(基线组)

  2. 2.

    在第一次接种疫苗前1-21天访问的参与者,在研究中没有PCR或抗体阳性结果,也没有国家检测计划中的棉签检测阳性

  3. 3.

    第一次疫苗接种后0-7天随访

  4. 4.

    第一次疫苗接种后8-20天随访

  5. 5.

    第一次接种后21d或以上(无第二次接种)

  6. 6.

    第一次疫苗接种后≥21天(第二剂后)

  7. 7.

    来自之前在研究中PCR/抗体呈阳性或在国家检测计划中棉签检测呈阳性的参与者的来访;4个月前首次阳性;还有那些(还)没有接种疫苗的人

  8. 8.

    来自之前在研究中PCR/抗体呈阳性或在国家检测计划中棉签检测呈阳性的参与者的来访;首次阳性≥4个月;还有那些(还)没有接种疫苗的人

我们在首次接种疫苗后的天数建模为连续效应时,根据感染发作的几率经验地选择了这些疫苗接种状态类别,并通过使用受限三次样条来考虑非线性(扩展数据图)。1).暴露组2(未接种疫苗;没有以前积极;包括接种前1-21天),因为可能存在一定程度的短暂反向因果关系,即接种前个人避免与他人接触,如果有人在预定的访问前几周检测呈阳性,则必须重新安排接种预约(根据扩展数据图,21天截止日期反映了概率低于0.50的时期。1).未接种疫苗和之前呈阳性的参与者的来访被进一步划分为第一次阳性检测的证据是小于4个月前还是更长时间,因为不是每个人都进行了抗体检测,所以我们对新的阳性发作的定义仅基于PCR阳性。在指数阳性发作后不久的就诊中,由于间歇性长时间运输而导致的更多阳性检测可能会出现,尽管事实是,只有在至少连续4次或以上阴性检测或指数阳性开始后至少90 d,且在新发作前至少有一次阴性研究结果后,个体才被认为有再次出现新的阳性发作的风险。4个月的截止时间是任意的,大约是自第一个阳性证据以来的中位数时间(中位数= 125 d)。由于接种疫苗前的抗体状态不能用于所有参与者,我们将既往阳性定义为参与者在访问前90天>抗体测量呈阳性或既往pcr阳性发作。90 d的选择是随意的,但旨在排除之前被错误归因于当前就诊的持续感染。接种过疫苗的人(3-6组)的来访定义与既往阳性无关(补充表)2而且4)以反映在英国实施疫苗接种的影响(不考虑以前的感染情况)。根据同一参与者每次访问的情况,将其分为不同的组。

结果

分析基于就诊情况,因为就诊与症状无关,因此无偏见。只使用在12月1日之后开始的第一个新的阳性感染发作中的第一次检测阳性访问,删除同一感染发作的所有后续访问和第一次参与者可能被认为有新的阳性发作风险(如上定义)之前的所有阴性访问,以避免分别将持续的PCR阳性归因于访问特征和永久时间偏差。初步分析包括所有首次阳性感染病例。二级分析考虑了感染的严重程度,通过Ct值(<30或≥30)和自我报告症状对阳性进行分类。Ct值30的阈值有些随意,但相当于每毫升约150次拷贝26在英国,它一直被用于许多目的,包括在进行PCR检测的灯塔实验室审查低水平阳性的算法,以及尝试全基因组测序的阈值。对于每个阳性检测,计算单个Ct值作为检测基因的算术平均值(斯皮尔曼相关系数> 0.98),然后在感染发作的阳性病例中取最小值,以反映发作内测量到的最大病毒负担。为了在调查中确定症状前阳性,在每次感染发作的指数阳性后0-35 d内任何就诊时的任何自我报告的症状都被包括在内(每次就诊时引起的过去7 d症状的问题)。最后,阳性感染发作被分类为与B.1.1.7 SARS-CoV-2变体兼容(那些至少一次的阳性ORF1ab+N贯穿整集,永不年代阳性)和不相容的(ORF1ab+N+年代ORF1ab+年代N+年代在这一集里至少有一次)。B.1.1.7在年代基因导致年代基因靶向失败ORF1ab+N从2020年11月中旬开始的全基因组测序结果来看,阳性仍然是B.1.1.7的良好代表33.阳性的地方只有一个N或单ORF1ab将检测到的基因排除在二次分析之外。

混杂因素

以下潜在混杂因素在所有模型中作为获得SARS-CoV-2感染的潜在风险因素进行了调整:地理区域和年龄(按年计算)(见下文);性;种族(白人和非白人人数较少);多重剥夺指数(百分位数,为英国每个国家分别计算)34353637;在养老院工作;在卫生或社会护理方面具有面向病人的作用;存在长期健康问题;家庭规模;各个年代的家庭;城乡分类383940;与医院或护理院直接或间接接触;吸烟状态;上班旅行方式;工作位置;和访问频率。详情见补充表1

统计分析

使用带有logit链接的广义线性模型评估不同接触组和结果(感染发作中第一次检测呈阳性与检测呈阴性)之间的关联。稳健的标准误差被用来解释每个参与者的多次访问。为了调整日历时间和年龄的大量混杂,以及年龄的非线性效应(年龄的非线性效应也因地区而不同),我们将它们作为限制三次样条,在唯一值的20、40、60和80%的百分比处有节,这些样条与地区/国家(地区为英格兰,国家为北爱尔兰、苏格兰和威尔士)之间的相互作用。此外,鉴于以往观察到的不同年龄随时间的不同阳性率20.,我们增加了一个张量样条来模拟年龄和日历时间之间的相互作用,但限制了相互作用不是双非线性的41.我们通过拟合同一模型考虑了接种疫苗年龄对效果的影响,但也考虑了接种疫苗组与年龄<75岁与≥75岁或长期健康状况之间的相互作用。既往感染暴露组中年龄≥75岁的患者无阳性反应,因此根据年龄将这些组排除在亚组分析之外。对暴露组进行两两比较,使用Tukey调整进行两两比较。分析基于完整病例(99%观察结果)(补充表)2).所有的统计分析都是使用以下R包中的标准函数进行的https://cran.r-project.org: ggplot2(版本3.3.2)、rms(版本6.0-1)、dplyr(版本1.0.2)、emmeans(版本1.5.1)、haven(版本2.3.1)、sandwich(版本3.0-0)、ggeffects(版本1.0.1)、broom(版本0.7.2)、multicomp(版本1.4-14)和Epi(版本2.44)。

报告总结

关于研究设计的进一步信息可在自然研究报告摘要链接到本文。