140,480例炎症性肠病患者发生流感和流感相关并发症的风险增加

摘要

背景

免疫失调疾病与病毒感染的风险增加有关，其中一些可能是可以预防的。迄今为止，关于炎症性肠病(IBD)患者中流感和相关并发症的发生率和风险的数据非常有限。此外，免疫抑制药物对这种风险的影响尚不清楚。因此，本研究的目的是估计IBD患者中流感感染的发生率和严重程度。此外，我们还专门研究了药物对流感风险的影响。

方法

利用MarketScan数据库(2008年1月至2011年12月)，我们进行了一项回顾性队列研究，以评估IBD患者与非IBD患者的流感发病率和相关并发症的风险。我们采用嵌套病例对照研究设计来评估IBD药物对流感风险的潜在独立影响。

结果

共对140,480名IBD患者和非IBD对照患者进行了研究。2963例流感患者与1941例非ibd受试者相比。炎症性肠病患者与无炎症性肠病患者相比，流感风险增加(发病率比，1.54;95%置信区间[CI]， 1.49-1.63)。较高的住院率(162/2994 [5.4%]vs 36/1941 [1.85%];P< 0.001)。全身皮质类固醇被发现与流感独立相关(优势比，1.22;95%可信区间,1.08 - -1.38)。

结论

炎症性肠病患者与没有炎症性肠病的患者相比，患流感的风险更高，更可能需要住院治疗。类固醇是唯一与流感风险独立相关的药物类别。

介绍

流感是由a型或B型流感病毒引起的主要呼吸道疾病，可导致严重的发病率和死亡率。一些危险因素已被发现与更严重的疾病和相关并发症有关。据美国疾病控制与预防中心(CDC)称，这些危险因素包括5岁以下儿童和50岁及以上的成年人，某些共病疾病，如哮喘、慢性肺病、先天性心脏病、心力衰竭、慢性肾脏病或肝病、糖尿病和体重指数超过40公斤/米的极端肥胖^2，1免疫系统减弱，包括药物(如大剂量或长期使用类固醇，使用不同类型的免疫抑制药物或免疫调节剂)或艾滋病毒感染引起的免疫抑制。^{1 - 3}

溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)是由免疫系统失调引起的慢性疾病，通常需要使用各种形式的免疫抑制药物进行治疗。在这种情况下，患者被证明有几种病毒感染的风险增加，包括那些被认为可以通过疫苗预防的病毒感染。⁴因此，在护理炎症性肠病(IBD)患者时，特别是接受免疫抑制治疗的患者时，要求提供者保持警惕。考虑到这一点，美国胃肠病学协会(AGA)和克罗恩病和结肠炎基金会都将流感疫苗接种纳入了ibd特异性质量指标。⁵在IBD人群中，免疫接种率仍然很低;例如，澳大利亚最近的一项IBD实践回顾性研究表明，在一年多的时间里，只有16%的IBD患者被提醒每年接种流感疫苗。⁶迄今为止，关于炎症性肠病患者中流感和相关并发症的发生率和风险的数据非常有限。此外，免疫抑制药物对这种风险的影响尚不清楚。因此，我们的目的是估计IBD患者的发病率，并探讨与对照组相比流感感染的严重程度。此外，我们还专门研究了药物使用对流感风险的影响。

方法

数据源

我们分析了从2008年1月到2011年12月我们机构可用的MarketScan健康索赔数据库。MarketScan是一个数据库家族，包含来自大型雇主、托管医疗机构和医院的个人级医疗保健和索赔、实验室检测结果、健康风险评估、缺勤、短期残疾、工人补偿和出院信息。MarketScan索赔数据的一个主要优势在于其全面和高质量的编码。主要例子包括全额支付和已裁决的索赔;完整的付款/收费信息，包括患者责任金额;完整的门诊处方药信息，包括患者、共同支付、邮购、注射剂、专业药房、所有分割、手动和电子提交的索赔，以及计划/处方摘要。⁷在提取时，这个商业索赔数据库包含5,000多万参与者(大雇主和健康计划)的住院、门诊和药房数据。

研究设计

我们进行了一项回顾性队列研究，以评估IBD患者与非IBD受试者流感的发生率和风险。我们还采用嵌套病例对照研究设计来评估IBD药物对IBD患者流感风险的潜在独立影响。在评估IBD患者感染风险的其他几项研究中，也采用了类似的设计。^4，8，9

队列研究

病人的选择

所有18岁及以上的成年患者，在队列加入之前和之后至少连续参加6个月的健康计划，都有资格纳入分析。我们采用这种方法是为了获得一致的患者队列，并尽量减少不受重视的退出。值得注意的是，我们还使用队列加入前6个月的最低健康计划登记作为“筛查期”，以评估潜在的混杂因素，特别是那些与卫生保健利用和Charlson共病指数评估的共病相关的混杂因素。¹⁰65岁及以上的患者被包括在内，尽管有些人可能拥有联邦医疗保险的双重资格。个人还被要求有持续的药房覆盖，以便对药物暴露进行全面评估。我们将克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的病例确定为在不同的日子有至少2个卫生保健接触的符合资格的个人，这些人与一级或二级国际疾病分类，第9修订版，临床修改(ICD-9)诊断代码CD (555.xx)或UC (556.xx)相关。对于同时与乳糜泻和结肠炎有医疗接触的患者，诊断被认为是数据库中记录的接触人数最多的诊断。如果UC和乳糜泻的诊断数量相等，则根据最后记录的医疗接触进行诊断。然后，根据年龄、性别和进入队列的日期，将每个IBD患者以1对1的方式与非IBD受试者进行匹配。

队列领先时间和随访

对纳入分析的个体进行随访，直到他们第一次诊断出流感，如果没有，则在队列研究期结束时进行审查。我们评估了在连续登记的6个月“筛查”期间，基于Charlson共病指数的医疗保健利用和共病疾病的潜在混杂变量，这是纳入分析所需的。

结果评估(流感)

流感定义为流感的任何1个主要或次要ICD-9代码(ICD-9代码487)。xx或488. xx)。

结果评估(流感相关并发症)

流感并发症定义为肺炎(480.xx-486.xx)的任何一个ICD-9代码或在流感诊断的30天内住院。尽管一个人可能同时出现肺炎并发症和住院并发症，但对每个患者而言，这些结果的医疗接触只计算一次(如果患者在30天内出现这两种并发症，则优先考虑将住院作为“较困难”的临床结果)。

评估风险

所有暴露评估都发生在队列加入前的6个月“筛查期”。卫生保健利用以连续方式估计在一段时间内至少有一个卫生保健联系人的总天数。在其他评估IBD患者感染风险的研究中，使用该方法进行了测量。⁴采用Charlson共病指数评估共病情况。

统计分析

我们使用描述性分析来总结和比较IBD患者和非IBD患者之间的患者特征。连续变量以均数±标准差或中位数和四分位差(IQR)报告，而分类变量使用百分比。然后，我们计算发病率(每10万人年)和采用95%置信区间(ci)的发病率比(IRRs)，以比较IBD患者与非IBD患者的流感发病率。随后根据年龄(以年为单位)和IBD类型(UC vs CD)对发病率进行分层分析。我们还进行了生存分析，以比较流感风险随时间的变化。生成Kaplan-Meier曲线来估计IBD队列和非IBD队列的生存函数。采用Cox比例风险模型计算IBD队列与非IBD队列流感风险的风险比(HRs)和95%置信区间(ci)，并根据卫生保健利用和共病疾病进行调整。然后重复这个分析，按UC和CD分层。

为了评估潜在的流感相关并发症，我们使用卡方检验比较IBD患者在确诊流感后30天内出现肺炎或住院的比例与非IBD患者的比例。

所有分析均采用SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC)进行。P数值为2面，0.05或以下的数值被认为具有统计学意义。

嵌套病例对照研究

我们接下来进行了一项病例对照研究，评估IBD患者中全身皮质类固醇、硫嘌呤和生物抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)药物使用与流感之间的关系。本研究嵌套在先前定义的IBD患者队列中。

案例和控制的选择

病例是那些被诊断为流感的IBD患者，对照组是那些没有流感的IBD患者。对3名未患流感的IBD患者进行性别、年龄、地理区域、疾病类型(CD或UC)和随访时间的匹配。

结果评估(流感)

结果再次定义为流感的任何1个主要或次要ICD-9代码(ICD-9代码487)。xx或488. xx)。

评估风险

药物使用:主要药物评估包括硫唑嘌呤和巯基嘌呤(硫嘌呤类)、英夫利昔单抗、阿达木单抗和certolizumab pegol(生物抗tnf类)和全身皮质类固醇。在流感确诊前的120天内，至少发生了1起药房索赔，即以“是/否”二元方式定义接触。

潜在的混杂因素

在嵌套的病例-对照研究中，还包括卫生保健利用、共病(Charlson共病指数)和流感疫苗状态等数据作为暴露变量。在流感诊断前的6个月暴露期(或对照组的相应指标日期)对这些变量进行评估。

统计分析

描述性统计用于总结和比较病例和对照组的特征。我们使用条件逻辑回归模型计算与流感结局相关的每种药物类别暴露的比值比(ORs)和95% ci。所有分析均采用SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC)进行。P数值为2面，0.05或以下的数值被认为具有统计学意义。

道德的考虑

由于数据的非识别性，该研究免于宾夕法尼亚州立医学院机构审查委员会的审查。

结果

队列研究

队列研究人群包括140,480名IBD患者。其中68,586人患有UC, 71,894人患有乳糜泻(表1)．在非ibd队列中总共有140,480人。

流感发病率和风险估计

在IBD人群中，共有2963例流感患者，而非IBD人群中为1941例。IBD患者全年流感总发病率为709.5/10万(图1)．在非ibd队列中，总年发病率为459.7/10万。乳糜泻的流感发病率略高于UC(766.2/10万vs 650.2/10万)。

然后按年龄分层评估流感发病率(图2)，在炎症性肠病和非炎症性肠病人群中发病率更高。在IBD患者中，20岁以下患者(1617.9/10万)和20 - 29岁患者(923.3/10万)发病率最高。在随后的几十年里，流感发病率下降，60-69岁患者的发病率最低(347.9/10万)。

IBD队列的流感风险增加(表2)，与非ibd患者相比(IRR, 1.54;95%可信区间,1.46 - -1.63)。CD的IRR为1.61 (95% CI, 1.49-1.73)， UC的IRR为1.47 (95% CI, 1.36-1.60)。

Kaplan-Meier估计显示，随着时间的推移，IBD队列与较高的流感风险相关(图3)．根据考克斯分析的查尔森共病指数对卫生保健利用和共病进行调整后，流感风险仍然增加(表2)与非IBD队列相比(HR, 1.28 95% CI 1.19-1.37)。我们通过在模型中包含时间相关的协变量来评估Cox模型的比例风险假设。IBD的效果与时间成正比。根据Cox模型计算调整后的生存曲线，协变量值设于样本均值(图4)．UC组和CD组的风险估计与各自的对照组相似(CD: HR, 1.30;95%置信区间,1.17 - -1.43;加州大学:人力资源,1.26;95%可信区间,1.13 - -1.40)。

并发症

炎症性肠病患者与未患炎症性肠病的患者相比，在声称患流感后30天内诊断为肺炎的人数更多(80/2994 [2.67%]vs 39/1941 [2.0%];P= 0.139)。IBD患者在30天内的住院率也显著增加(图5)的流感诊断与非ibd个体的比较(162/2994 [5.4%]vs 36/1941 [1.85%];P< 0.001)。

嵌套病例对照研究

在嵌套病例对照研究中，2963例IBD患者与8889例未患流感的IBD患者相匹配。在调整后的分析中，5-ASA的使用与流感索赔无关(OR, 0.96;95%可信区间,0.88 - -1.05)。同样，硫嘌呤的使用(OR, 0.95;95% CI, 0.84-1.06)，生物抗tnf (OR, 1.06;95% CI, 0.88-1.27)，或这两种药物类型的组合(or, 0.93;95% CI, 0.65-1.34)也与流感风险增加无关。然而，全身皮质类固醇的使用被发现与流感独立相关(OR, 1.22;95% CI, 1.08-1.38)，在调整了卫生保健利用、查尔森共病指数和其他IBD药物使用(表3)．

讨论

据我们所知，这是第一项旨在探讨IBD患者流感发病率和药物特异性危险因素的研究。利用美国商业健康声明数据库，我们证明，在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中，这种重要病毒性疾病的发病率似乎显著增加。此外，即使在调整了潜在的混杂因素(包括卫生保健利用和共病)后，IBD患者的流感诊断风险仍增加了约30%。类风湿关节炎(RA)是另一种归因于免疫调节失调的疾病，已发表的流感发病率与之类似。¹¹总的来说，我们关于这一重要病原体的发病率数据增加了支持IBD病毒感染率上升的日益增长的证据基础。^{4，9，12，13}

在进一步分析发病率数据后，我们发现克罗恩病患者发生流感的风险略高于UC患者。这种差异的原因尚不清楚，但可能是乳糜泻患者使用免疫抑制药物较多的结果。⁴另一个有趣的发现是，在60-69岁的患者中，流感诊断的发病率最低。这与先前的几项研究相反，研究表明老年患者患流感的风险增加。^14，15这种差异的原因还不是很明显，但可能是几个因素的结果，包括与年龄相关的接种率的差异，以及在这一特定的商业保险患者群体(与其他老年IBD人群相比)中免疫抑制的使用。还应该注意的是，我们的研究涉及的年份包括2009年H1N1流感大流行，60岁以上的患者似乎受到了不成比例的保护，这是由于接触过类似的过去流感病毒而获得的免疫力。^16，17此外，国家建议老年人接种流感疫苗，他们可能有更高的疫苗接种率，对流感的免疫力增强，这可能反映出在这一IBD人群中流感发病率较低。

炎症性肠病患者发生不同感染的风险较高，尽管使用免疫抑制治疗有助于疾病缓解，但这种策略可能会增加感染的风险。¹⁸然而，目前尚不清楚感染流感的IBD患者是否有更严重的病程。然而，在最近一项针对住院儿童的研究中，患有消化道疾病的儿童需要重症监护的可能性是其他儿童的12倍以上。²此外，Gill等人的一项荟萃分析发现，在门诊护理环境中，免疫抑制组因流感住院的风险显著增加。¹⁹为了具体探讨IBD患者是否有患更严重疾病的风险，我们研究了30天肺炎和住院率作为潜在流感相关并发症的标志。虽然在IBD患者中，确诊为流感后，肺炎的诊断略高，但这在统计学上并不显著。然而，在流感发生后的30天内，IBD患者的住院率非常显著，几乎是对照组的3倍。鉴于今天预防不必要的住院治疗的重要性，其他人复制这些发现将是重要的。疫苗接种是否降低了住院或其他潜在的流感相关并发症的风险还有待观察。随着以雇员和零售药店为基础的疫苗接种工作的出现，使用健康声明方法将很难充分回答这个问题。最后，未来的研究应该探讨感染患者的早期抗病毒治疗是否会影响流感的严重程度。这更多地体现在2017-2018年流感季节的反复流行，以及CDC报告的由于供应短缺而暂时延迟分配抗病毒药物。^20.，21

我们研究中最重要的一个方面是病例对照设计，这使我们能够解决IBD治疗对流感风险的潜在影响。在评估HZV的风险时，该研究设计以前也用于具有类似目的的IBD患者。⁴也许令人惊讶的是，我们发现只有全身皮质类固醇与流感风险的增加有关;5-ASAs、生物抗肿瘤坏死因子药物和免疫调节剂(硫唑嘌呤或巯基嘌呤)不在研究范围内。尽管这些结果与研究一致，表明皮质类固醇的使用是IBD患者感染的一个重要预测因素，其他数据也表明抗tnf和免疫调节剂的风险增加。^4，22，23这种差异的原因尚不完全清楚，但可能与研究设计的性质(如前瞻性vs回顾性，使用大型管理数据库的研究等)、未知的混杂因素或正在调查的特定感染有关。如果未来的研究证实了这些发现，那么可能会有另一个理由寻求及时为IBD患者提供类固醇保留药物。

在解释我们的发现时，考虑几个潜在的局限性是很重要的。

我们的研究利用了一个非常大的国家数据库，它完全包括来自商业健康索赔的信息。尽管MarketScan已用于其他几项涉及IBD患者的重要研究，²⁴我们的研究结果可能不适用于医疗保险、医疗补助或无保险人群。当使用与icd -9相关的索赔数据时，分配的代码并不总是准确反映临床诊断或程序时，也存在这种潜力。尽管在我们的研究中可能是这样的情况，但我们没有理由相信它在我们的IBD队列中比对照组更有可能发生(即，不应该发生差异错误分类)。

虽然我们包括了所有18岁及以上的成年人，但我们的数据库不包括有医疗保险覆盖的患者的信息，这可能会影响65岁以上人群的数据。

在我们的患者选择中，为了优化我们的研究群体，在队列进入之前和之后，所有持续参加健康计划至少6个月的患者都有资格纳入分析。我们采用这种方法是为了获得一致的患者队列，最大限度地减少不受重视的退出;此外，我们还根据患者的共病进行了调整。这种方法已经在过去使用大型数据库的多个其他研究中实践过，以最小化这种限制。⁴

我们设计了我们的研究，以确保队列中包括的所有患者都有持续的医疗保健利用，通过这样做，我们实际上排除了可能因任何原因失去保险计划的患者;这也有可能排除了可能失去保险的严重炎症性肠病患者，但这种排除的程度尚不清楚。尽管这可能是一种限制，但仍需要进行未来的研究，以评估流感感染的风险可能增加及其并发症与IBD严重程度的相关性，以及可能失去医疗保险。

尽管我们对IBD患者临床流感发病率的估计与该主题的其他已发表数据一致，但由于所使用的确切流感定义(即仅临床、实验室证实等)、病例捕获方式(健康声明数据库与积极监测项目的分析)以及所包含数据的年份存在差异，因此适当地比较研究之间的发病率仍然具有挑战性。

理想情况下，关于个人流感疫苗接种状况的数据将具有极端值，但通过使用MarketScan，没有可靠的疫苗接种状况信息;因此，我们无法将这些数据可靠地添加到我们的研究中。此外，通过使用MarketScan，我们无法获取患者的吸烟状况。这可能是我们研究的一个局限性，因为吸烟可能是IBD和肺炎严重程度的一个危险因素。这可能是该领域未来前瞻性队列研究的一个主题。

总的来说，我们关于IBD患者中流感风险和严重程度的新发现将有望引导对这一重要话题的进一步探索。目前，它无疑为照顾IBD患者的提供者提供了有关感染这种重要病原体的潜在风险和影响的重要信息。这些结果也强调了在IBD患者中接种流感(和其他疫苗可预防的感染，包括肺炎球菌性肺炎)疫苗的重要性。尽管国家指南建议年龄在6个月以上的人都接种疫苗，但疫苗接种率往往不够理想，包括那些被视为高风险的人。²⁵特别是在IBD人群中，对各种疫苗接种的适当性和时间的误解似乎很高，特别是那些使用免疫抑制剂的人。^26，27此外，炎症性肠病患者的流感疫苗接种率很低，这突出表明胃肠服务提供者需要改进努力，以确保患者在可能的情况下得到适当保护。²⁸这在年轻的IBD患者中可能尤为重要。如果我们关于风险增加和流感相关并发症的发现在未来的研究中得到证实，当前围绕这一主题的护理质量努力不仅是值得的，而且是极其重要的。

利益冲突:作者证明他们与任何组织或实体没有任何关联或参与任何经济或非经济利益的主题或材料在本文中讨论。

资助机构:未申报资金来源。

参考文献