总结
克罗恩氏病是一个异构的实体。先前的分类主要依据疾病的解剖位置和行为。然而,还没有统一的患者亚组的定义实现广泛的接受。本国际工作组的目的是开发一个简单的分类基于目标变量的克罗恩病。八outcome-related变量与克罗恩病相关识别和逐步评估413年连续情况下,数据库调查,临床考虑。分配的变量进行定义的克罗恩病人口来自欧洲和北美。交叉表分析是由卡方测试。三个变量终于当选:诊断年龄低于40年(A1)等于或超过40年(A2)],位置(回肠末端(L1),结肠(L2) ileocolon (L3),上消化道(L4)],和行为(nonstricturing非穿透(B1),狭窄(B2),穿透(B3)]。病人的分配这些24子组被证明是可行的,导致特定疾病集群。交叉表分析显示年龄在诊断和位置之间的联系,和之间的行为和位置(p < 0.001)。 The Vienna classification of Crohn's disease provides distinct definitions to categorize Crohn's patients into 24 subgroups. Operational guidelines should be used for the characterization of patients in clinical trials as well as for correlation of particular phenotypes with putative biologic markers or environmental factors.
介绍
临床研究在过去的十年里已经表明,克罗恩病(CD)是一个异构的实体本身,需要个人的方法管理,所显示的巨大差异影响的肠和参与的不同内镜表达式(1)。首次尝试将CD患者疾病的解剖位置的基础上,提出了农民和他的同事在1975年(2)。这些解剖区别意义证明对治疗(3)、手术适应症(4在童年(),术后复发的风险5),他们经受住了时间的考验。此外,特定疾病的位置与血清学或遗传标记如antineutrophil抗体(6,7)。
最近,格林斯坦等人提出,射孔和nonperforating首次手术适应症患者单独CD到两个不同的临床形式(8)。的确,术后复发疾病往往是相同的临床模式作为主要的疾病,和病人切除对射孔迹象(瘘、脓肿或射孔孔眼)似乎也需要再次手术速度比nonperforating适应症的患者(阻塞,医疗难驾驭,出血,或有毒的扩张)。这两种类型与肠道IL-1β和il - 1受体拮抗剂mRNA表达的差异(9)。的能力,术前术后复发的疾病行为预测模式在其他的研究已经确认(10,11)。
这些表型特征进一步完善发展的“罗马分类”(12)。旁边的位置(胃/十二指肠、空肠、回肠、结肠直肠,anal-perianal)和行为(主要是炎症或主要fistulizing或主要fibrostenotic)罗马分类包括疾病的严重程度(局部或弥漫性)和手术史(主或复发性)。这种分类理论上可以导致多达756 CD。尽管组件的子组,特别是位置和行为,已经被用于广泛的修改,定义疾病的行为类型只是一个公平不足interobserver协议(13)。因此,它没有被广泛采用的原始形式。因此,本国际工作组的目的是开发一个简单的分类基于客观的和可再生的临床变量的CD。
材料和方法
工作组
五个国际会议举行在1996年10月和1998年5月之间。工作组第一次会议上提出,疾病特征可以被描述为常数(与潜在影响长期结果)或波动(不同期间的疾病),自脉动参数(例如,症状)是为测量提供更相关的疾病活动,在恒定的参数(例如,位置)更适合疾病表型。工作组决定专注于常数变量(位置、程度和行为),虽然对类固醇也被认为是第一个测试表(华盛顿草案)。在1997年夏天,工作组成员测试了这个草案在413个连续的患者在10中心前瞻性评估分类的可行性。
到1997年12月,当工作组会议在巴黎召开,来自华盛顿的评估结果草案进行了讨论,和专家组评估其先前选择的变量。它提出了小型和大型肠每个细分成三部分,从而消除需要一个单独的变量范围。位置被记录在疾病过程中三个预定义的点(在诊断、随访(第一次切除前),和第一次手术后)。术语“穿孔”取代“穿透”和疾病行为层次结构建立了为了避免组合。变量响应类固醇被证明是波动,很难定义,无关从未收到过糖皮质激素的患者的17%,因此也省略了。这是进一步同意,物品通常敏感干预应避免。会议结束,正在积极考虑以下变量:在发病年龄、炎症性肠病家族史,位置,行为,Extraintestinal表现巴黎(草案)》。
巧合的是,项目组对疾病定量(D.B.S.主持)的国际研究组织炎症性肠病(IOIBD)正考虑潜在的开发标准化IBD数据库和分类协助基因研究和临床试验。1998年1月,IOIBD与美国克罗恩氏和结肠炎基金会赞助的一个会议在纽约市。C.G.被邀请,确保与工作组的协调努力。在会议上的变量年龄增加了诊断和位置是扩大到10子组。微小的变化也在Extraintestinal表现。纽约然后草案作为数据库的基础调查。
评估纽约草案
克罗恩病登记从哥本哈根(丹麦;n = 373)、奥斯陆(挪威,n = 232)、多伦多(加拿大,n = 1411)、纽约(美国,n = 516)和芝加哥(美国,n = 2600)被包含在这个调查。在这五个数据集,基于两个人口(哥本哈根、奥斯陆)和三个来自转诊中心(医疗:芝加哥大学,纽约西奈山医院;外科:多伦多西奈山医院)。
发病年龄/诊断年龄
发病年龄和年龄在诊断高度相关(皮尔森的r= 0.97)。更多的数据诊断年龄(平均82%,范围77 - 100%)比发病年龄(平均58%,0 - 99.5%)。
家族病史
数据可以从四个中心。炎症性肠病的一级亲属中17%(11 - 30%范围)和其他亲戚与炎症性肠病(范围3 - 15%)11%。家庭的可用性数据中心和国家之间的不同和家庭数据通常是未经证实的准确性。
位置
纽约草案收集的数据在四个时间点:在诊断、随访期间,切除,切除后。大部分数据是只有“诊断”和“在随访中。“大约有一半的患者经历了切除(中值55%,15 - 56%)。尽管所有注册中心收集的数据位置,是不可能比较数据中心之间有以下原因:首先,解剖网站记录中心之间的不同;第二,不同的定义被用于特定的网站(例如,一些疾病如ileocolonic中心记录回盲肠的疾病,其他纯回肠疾病);第三,一些注册信息仅在最近有关疾病的网站。然而,它可以显示,参与的程度目前诊断时可能进步(多伦多)或回归(奥斯陆)随访中。
行为
纽约草案要求数据从三个点的疾病。一个中心(奥斯陆)收集的数据根据这个协议,另一个数据只有在手术的时候(多伦多)。狭窄或穿透性疾病患者的比例很小的时候诊断(10.2%),但增加的人口接受手术(97%(奥斯陆)或58%(多伦多))。
Extraintestinal表现
所有中心信息按器官参与总值(即排序。疾病、关节、皮肤、眼)没有进一步规范(多伦多除外)。关节的患者参与的比例是18%(11 - 33%)、皮肤(5 - 19%),7%和3%的眼睛(0 - 9%)。
验证的分类
内部验证之前进行最后的分类展示工作组共识在维也纳,1998年9月。人群从欧洲[丹麦哥本哈根县,n = 368 (14);挪威,奥斯陆(挪威县东南)n = 232 (15)和北美(奥姆斯特德县,明尼苏达州,n = 225 (16)是使用三个变量和24组分类。数据显示病人的总数的百分比从这些人群提供数据用于分类(变量)之间的不同。交叉表分析通过卡方测试寻找CD人群的三个变量之间的关联。多个测试是由Bonferroni-Holm校正过程(17)。进一步汇总病人的比例在每个子群,数据分别从CD注册应用(外科手术推荐:加拿大多伦多;医疗转诊:纽约、美国;见上文)。
结果
克罗恩病的维也纳分类
在最后的会议上决定减少该变量和子组从纽约草案允许不超过40互斥的子组。在评估的数据从数据库中审判最终同意定义病人的三个变量提供一个潜在的子组(共24表1):
诊断:年龄低于40年(A1),等于或超过40年(A2)
地点:回肠末端(L1),结肠(L2) ileocolon (L3),上层G1 (L4)
行为:nonstricturing非穿透(B1),狭窄(B2),穿透(B3)
为了不失去重要的信息从纽约草案,但是,它是不会同意收集这些变量分类的一部分在一个单独的章节“进一步的数据收集。“除了病人识别数据,本节最后包括性别(女性/男性),种族(白人/黑色/亚洲/其他),犹太人(yes / no /部分),炎症性肠病家族史(一级亲属/其他/没有),Extraintestinal (yes / no)表现。
操作指南
年龄时代定义的诊断是诊断CD是首次明确了放射学,内窥镜检查,病理或手术。
位置被定义为疾病的最大程度的参与在任何时间第一次切除。最低参与一个位置的存在任何口疮的病变或溃疡。粘膜红斑和水肿还远远不够。至少在分类小肠和大肠检查是必需的。四个互斥的位置是:(L1)末端回肠:疾病局限于低三分之一的小肠有或没有蔓延到盲肠;(L2)冒号:盲肠之间的任何位置结肠和直肠没有小肠或上消化道(GI)参与;(L3) Ileocolon:疾病的回肠末端和升结肠和直肠之间的任何位置;(L4)上消化道:任何疾病位置近端末端回肠(不含口)有或没有额外的回肠末端或结肠的参与。
以来最可靠的数据对复杂疾病可用从手术或切除后病理报告,没有特定限制的疾病将定义行为。术语Nonstricturing非穿透疾病留给简单炎性疾病没有狭窄或穿透疾病的证据。狭窄疾病被定义为常数腔的狭窄的发生证明了放射,内镜或手术检查结合prestenotic扩张和/或阻塞性症状但没有穿透疾病的证据。穿透被定义为疾病的发生腹部或肛周瘘管,炎症,在任何时间和/或脓肿的疾病。尽管肛周溃疡是包含在定义,术后腹部并发症和肛周皮肤标记被排除在外。介入成功(例如,通过药物治疗)不允许降级位置或行为。
内部验证
内分布变量
从CD人口,821名患者在诊断年龄数据:69.9%的人分为A1(低于40年),30.1%为A2(等于或超过40年)。克罗恩氏之间的特定分配不同数量和转诊数据库(p < 0.001) (图1)。合适的病人分配给791人的位置是可能的:26.1%的人归类为L1(回肠末端),35.8% L2(结肠),23.3%为L3 (ileocolon), 14.7% L4(上消化道)。L3 L4疾病的比率在奥姆斯特德逆的其他人群进行调查并推荐数据库(图2)。除了推荐注册,行为数据可以从奥斯陆和奥姆斯特德(n = 401)。B1 (nonstricturing非穿透)被发现在52.4%;B2(狭窄)的21.7%和B3(渗透)在25.9%的病人(图3)。B3-rated患者的高数在奥姆斯特德县人口与奥斯陆最有可能反映了这些种群之间的平均随访时间的差异(13.4年和5.5年)。
分配的患者在诊断年龄变量。克罗恩氏人口来自欧洲(哥本哈根、奥斯陆)和北美(奥姆斯特德)按年龄分类诊断(A1:低于40年;A2:等于或超过40年)。在这三个人口中,69.9%是分类A1和A2 30.1%。相比与克罗恩病的患者转诊中心(医疗:纽约,美国;外科:加拿大多伦多),分配非常不同。数据显示患者的总数的百分比数据分类。
病人分配变量的位置。克罗恩氏人口来自欧洲(哥本哈根、奥斯陆)和北美(奥姆斯特德)按地理位置分类(L1:回肠末端;L2:结肠;L3 ileocolon;L4:上消化道)。完全在这三个人群,26.1%是归类为L1, L2 35.8%, 23.3%, L3, 14.7%为L4。不同的分配之间存在特定的人群(哥本哈根,奥姆斯特德)和之间的转诊中心(医疗:纽约,美国;外科:加拿大多伦多)。数据显示患者的总数的百分比数据分类。
病人的变量分配的行为。克罗恩氏人口来自欧洲(奥斯陆)和北美(奥姆斯特德)是由行为分类(B1: nonstricturing非穿透;B2:狭窄;B3:渗透)。在这些人群中,B1被发现在52.4%;B2在21.7%,在25.9%的病人和B3。分配是高度不同取决于人口研究。数据显示患者的总数的百分比数据分类。* B2上没有数据。
分配到所有子组
病人(n = 401)被分配给所有子组24所示表2。有一个小组(A1L2B2),不包括任何病人,另一个小组表明集群与20.4%的患者(A1L2B1)。这个观察可能是由于相对较低的病人总数的研究。的确,可以从多伦多注册表的数据显示1.3%的患者在前子群(A1L2B2)。集群(A1L2B1)充满了9%(纽约)和15%(多伦多),分别。
交叉表分析
变量之间的关联诊断年龄和位置被发现(p < 0.001;n = 741) (表3)。结果表明L2的优势在A2(结肠)患者(诊断年龄等于或超过40年)。并行关联了关于行为和位置的变量(p < 0.001;n = 401) (表4)。这证明了L2(结肠)的优势B1 (nonstricturing非穿透)组和L1(末端回肠)和L3 (ileocolon) B2(狭窄)组。第三分析诊断和年龄行为之间没有完全达到显著性水平(p = 0.091;n = 401) (表5)。
讨论
目前没有绝对的金标准诊断、鉴别诊断、分类和炎症性肠病(12,18)。我们的工作组试图取得进一步进展的分类CD患者。这种分类的目标是标准化的描述研究人口在临床试验和援助在关联假定的病原学的(遗传或环境)因素与特定临床表型。记住这些目标,工作小组寻求一种基于教条的临床和病理分类系统变量包含一个可管理的一些可能的子组。很明显,实现这一目标需要妥协,最终导致了排除潜在有价值的分类变量从当前分类系统。
候选人变量从纽约草案,发病年龄和年龄在诊断被认为是相关的和可再生的。因为这两个变量是高度相关的,数据更可靠和更容易获得诊断年龄,工作组决定只使用年龄在最后的诊断分类。讨论了可能减少人口为三个子组(低于20年,20到39年,40岁及以上)。然而,CD山峰的发病率在人生的第三个十年,而40岁后,它显示了一个平稳定曲线(14)甚至第二个峰(15,16)。因此最终同意平分这个变量在40岁。童年不打开一个特定子群的另一个原因是为了限制潜在总(这将增加到36)。
位置变量的讨论,关注的问题的四个时间点是最相关的疾病分类(在诊断、随访期间,在切除或手术后)。最一致的时间点位置时被认为是诊断。然而,许多患者可能没有一个完整的诊断检查的诊断。另一方面,数据切除术切除后,甚至只有一半的病人,除了可能反映外科干预的影响超过潜在的自发的疾病表型。工作组终于决定分类位置疾病的最大程度的参与在任何时间第一次切除。从实用的观点,认为大多数乳糜泻患者都有一个完整的检查之前切除。这将提供一个精确的分类,还可以避免外科手术本身的影响。对于不能切除的患者疾病的最大程度在任何时候被认为合适的。
疾病的行为也被认为是一个重要的变量中包含分类。一个建议是,肛周的参与反映了更多的疾病行为(即。,穿透)比一个特定疾病的位置。因此决定肛周疾病的分类变量的行为。肛周的和腹部瘘管穿透行为可能是最实质性的修改从以前的分类(主要用于“穿孔”一词)。然而,尽管在CD瘘管的临床相关性,只有很少有研究关注瘘形成的病理学。没有数据显示致病的或肛周的生物区别和腹部瘘管。这支持我们结合这两种类型的瘘管,穿透表型(B3)。这个组合已经成为相关疗法(即。,immunosuppressives) and has been previously applied in clinical trials (19)。我们也打算独立主瘘管的疾病(独立于狭窄的形成)与瘘管继发于狭窄组。然而,这是省略了因为没有精确的区别已经被测试发现在一系列的病人(华盛顿草案)。
决定把性别,种族,炎症性肠病家族史,Extraintestinal表现部分进一步数据收集经验和根据需要完成系统中限制子组的总数。炎症性肠病家族史被认为是很难验证,很多患者都不知道他们的家庭的历史和它也是很难确认阳性家族史。除了这个变量的大小取决于个人家庭、病人的年龄,可以明显改变随着时间的流逝。一个分类,包括Extraintestinal表现被认为是,但具体Extraintestinal表现太少见,会随着时间变化而波动。当一些表现将集中在一起(器官,与疾病活动,甚至作为一个集群)他们不会进一步代表同质组。
维也纳的三个变量分类疾病可能模仿不同的维度。分类诊断年龄(或开始)是用于各种无性生殖的遗传疾病。早期诊断是更常与蛋白质的主要基因异常,完全丧失活性。晚发型患者疾病发生在小突变和剩余活动。因此,变量在诊断年龄代表了某种程度上的遗传组成部分CD。位置,当然,勾勒出疾病解剖学、另一个维度,和行为描述疾病的生物学发生的特定的病理特征。
为了验证这种分类,记录病人在三个定义良好的数量和分配在两个转诊中心的数据库中24子组。分配证明是可行的,与每个24组包括某些情况下。集群高达总人口的20%也在场。进一步澄清任何关系关于诊断年龄和行为的变量,每个变量的影响在位置进行了测试。交叉表分析表明,A1(诊断年龄低于40年)组相比有不同的模式位置与A2组(诊断年龄等于或超过40年)。子类型相同的显示了不同的行为。我们得出诊断年龄和行为都与不同的疾病有关的位置,因此有意义的变量。内部验证结果确认以前的工作(20.),并证明这些观察当伴随着明显的一致性和具体定义。
有两个潜在的有用的应用程序的表型分类。首先,它可以帮助定义临床试验的合格标准,可以用来描述更多的同质分组统计分析和报告。标准化病人子组描述应有助于解释一个特定的试验和比较与其他试验。第二,相关性与生物标记(例如,HLA单,细胞因子多态性,antineutrophil cytoplasmatic抗体,antisaccharomyces酵母抗体等)和环境因素(如吸烟、饮食、压力,儿童感染,等等)可以更清楚地识别关联与特定疾病表型。在一项小型研究人口的情况下,只有一个或两个变量的分类系统可能被应用以减少子组的总。
维也纳分类是否有预后和治疗相关性还有待确定。在其他疾病环境中,表型分类系统被证明是有用的。例如,非霍奇金淋巴瘤患者,大量的潜在疾病亚型似乎生物的基础上具有独特的预后和治疗的影响。同样,与实体肿瘤TNM分类系统具有预后和治疗的影响。似乎不可避免,在更好地了解病因学的机制,未来需要修改维也纳分类。在此期间,我们鼓励医生在世界范围内使用这个简单的系统分类的节段性回肠炎患者。
确认
作者感谢下列人员提供数据集:Bjorn哀恸Morten湖,奥斯陆,挪威;Ebbe Langholz Pia Munkholm,哥本哈根,丹麦;黛布拉Kaul罗切斯特、锰、美国;Rupesh Patel,芝加哥,美国;Eric Goldstein和丹尼尔,纽约,纽约,美国;罗宾·s·麦克劳德,加拿大多伦多。统计分析是请由托马斯•Waldhoer奥地利的维也纳。我们也感谢Anke Gasche关键讨论和评审的手稿和西尔维亚女士为她bako协助数据管理和管理工作组。
工作组收到该组织资助全世界范围的de Gastro-Enterologie (OMGE),国际组织炎症性肠病的研究,和美国的克罗恩氏和结肠炎基金会。
引用
