加拿大安大略省炎症性肠病的年龄人口统计学变化:一项基于人群的流行病学趋势队列研究

背景

国际队列研究报告了近年来炎症性肠病(IBD)发病率的增加，加拿大是世界上IBD发病率最高的国家之一。本研究评估了加拿大人口最多的省份安大略省IBD的发病率和患病率，以确定发病年龄的变化趋势。

方法

我们使用了基于人群的队列，这些队列来自于经过验证的健康管理数据，包括1999年至2008年所有患有IBD的安大略省居民。我们使用泊松回归分析确定了随时间变化的趋势，评估了10岁年龄组、儿童、成人和老年人的发病率。

结果

2008年，12738350人中有68,071人患有IBD(标准化患病率为每10万人534.3人)。1999年至2008年间，标准化IBD发病率从每10万人21.3上升到26.2(每年2.3%)。P< 0.0001)。克罗恩病的发病率从9.6 / 10万增加到12.1 / 10万(1.9% /年)。P< 0.0001)。溃疡性结肠炎发病率从10.7 / 10万增加到12.1 / 10万(2.0% /年)。P< 0.0001)。对于IBD, 10岁以下人群的发病率显著增加(每年9.7%，P< 0.0001)， 10至19岁(每年3.8%，P< 0.0001)， 30至39岁(1.8% /年，P= 0.0006)， 40至49岁(每年2.8%，P= 0.0001)，以及50至59岁(每年2.8%，P< 0.0001)。65岁以上患者诊断时发病率稳定(- 0.1% /年;P= 0.73)。虽然在20 - 29岁的成年人中，IBD的发病率没有随着时间的推移而发生显著变化，但在这一年龄组中，IBD的发病率达到了峰值。

结论

安大略省是世界上IBD患病率最高的地区之一。在1999年至2008年期间，IBD发病率增加，原因是儿童和成人发病率增加，老年人发病率稳定。这些发现证明了加拿大安大略省的年龄人口结构的变化和IBD负担的增加。

炎症性肠病(IBD)的发病率和患病率在全球范围内呈上升趋势¹；然而，欧洲的一些研究表明，一些高发国家的发病率趋于稳定。^2，3.加拿大是世界上IBD患病率最高的国家之一。^1，4安大略省是加拿大人口最多的省份，2011年人口为1340万，占加拿大人口的近40%。安大略省克罗恩病和结肠炎队列(OCCC)是一个基于人群的监测队列，它使用健康管理数据来识别和跟踪安大略省所有IBD患者。我们之前使用OCCC来描述儿童发病IBD发病率的显著增加。⁵这一增加归因于10岁以下儿童的诊断频率更高，而10至18岁儿童的发病率保持稳定。⁵我们之前也描述了安大略省儿科胃肠病学家数量的增加。⁶当时，OCCC中没有成人发病率和流行率的数据，因此我们无法确定儿童发病率的增加是由于IBD总体发病率的真正变化，还是由于获得护理的改善和早期诊断。

为了解决这个问题，我们将OCCC扩展到成年患者。在这项研究中，我们评估了成人IBD的发病率和患病率是否也在发生变化。我们确定了1999年至2008年间安大略省IBD的总体流行病学和患者人口统计学特征的变化。

方法

管理数据源

我们利用安大略省临床评价科学研究所(Toronto, ON, Canada)提供的健康管理数据库进行了一项基于人群的回顾性队列研究。这项研究得到了安大略东部儿童医院和渥太华医院的研究伦理委员会的批准。截至1991年4月1日，安大略省可获得完整的管理数据。该省所有有资格享受全民保健的居民都包含在这些数据库中。在出生时或作为合法移民到达该省3个月后开始参加省保健计划，因此行政数据包含了安大略省99%的人口。⁷本研究使用的数据库包括:强制从所有医院收集并报告给加拿大健康信息研究所的出院摘要数据，安大略省健康保险计划提供的所有医生服务的账单索赔，安大略省药物福利数据库的药物处方数据(针对65岁以上的老年患者)，以及注册人员数据库(包括出生日期和居住地区在内的人口统计数据)。2002年以前的医院数据和所有医生声明都使用来自《国际疾病分类》第九版（ICD-9)．⁸2002年以后住院治疗使用icd -代码。⁹

OCCC使用经过验证的算法来根据年龄组识别IBD患者。这些算法中的每一个都在安大略省、应用于特定年龄组、多个队列、医疗实践类型和地区进行了验证。对于18岁以下的儿童，算法由他们是否接受结肠镜检查或乙状结肠镜检查来定义。如果他们接受了内窥镜检查，儿童在3年内需要4次门诊医生接触或2次IBD住院治疗。如果没有进行内窥镜检查，儿童在3年内需要7次门诊医生接触或3次IBD住院治疗。诊断时小于6个月的儿童因可能误诊或误诊为过敏性小肠结肠炎而被排除。该算法正确识别IBD患儿的敏感性为89.6% ~ 91.1%，特异性为99.5% ~ 99.9%，阳性预测值(PPV)为59.2% ~ 76.0%，阴性预测值(NPV)为99.9%。⁵对于在18岁生日之后但65岁生日之前被诊断为IBD的成年人，患者需要在4年内接触5次医生或住院治疗才能被归类为IBD。该方法正确识别成人IBD，敏感性为76.8% ~ 92.3%，特异性为96.2% ~ 99.1%，PPV为81.4%，NPV为95.0%。¹⁰对于65岁以后确诊的老年患者，我们使用与成人队列相同的算法;然而，患者还需要一份ibd相关药物的处方声明。老年患者的敏感性为59.3% ~ 78.3%，特异性为98.2% ~ 99.0%，PPV为71.1%，NPV为98.3%。¹⁰

有效的回顾期应用于患者，以区分事件和流行病例。要被视为一个意外病例，在构成识别算法的代码集群中的第一个代码出现之前，患者不可能有任何医疗接触。在这些情况下，群集中的第一个代码被指定为诊断日期。对于儿科IBD，验证了3年的回顾期。对于成人和老年发病的IBD，有必要进行8年的回顾期，因此从1999年起就有了偶发病例。这两种发病都与流行病例相区别，准确率为95%。^5，10如果回顾标准不满足，但患者满足识别算法的标准，则认为他们是普遍病例，而不是偶然病例。此外，使用验证算法来确定受试者的最新诊断是否为克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)。对于儿科患者，我们根据门诊就诊时分配的最后可用的7个编码来定义IBD类型。如果儿童最近7个门诊代码中有5个与疾病相关，则定义为患有乳糜泻ICD-9/icd -如果他们最近的7个诊断代码中有5个是UC，他们就被归类为UC。否则，他们被标记为无法分类的IBD型。该算法将CD与UC患者区分开来，其接收工作特征曲线下的面积为0.9618，敏感性为95.1%，特异性为86.0%，PPV为92.0%，NPV为91.2%。⁵对于成人和老年发病的患者，我们以最近9次CD或UC就诊来定义IBD类型。如果最近9个门诊索赔中有5个是乳糜泻，则95.6%的时间通过图表提取准确地将患者诊断为乳糜泻。如果最后9个索赔中的5个是UC，则患者被分配为UC诊断，其正确率为87.1%。否则，他们被标记为无法分类的IBD型。这导致分配正确的IBD亚型的总体准确性为91.1%。¹⁰

统计分析

描述性统计报告为具有标准差的平均值，具有四分位范围的中位数，或适当的比例。我们通过方差分析确定1999年至2008年诊断年龄是否发生了变化P值<0.05为显著值。确定1999-2008财政年度(FY, 4月1日至3月31日)性别和年龄调整后的每10万人的年度患病率和发病率，并根据Gamma分布计算相应的95%置信区间(CI)。¹¹对于所研究的整个时期的总体估计，我们确定了可用随访数据的年人均比率(PY)。所有年份的总体发病率仅以性别为标准，随着研究期间年龄的变化而变化。10岁年龄组和3个主要年龄组(<18岁、18 - 64岁和≥65岁)的年发病率和总发病率仅按性别标准化，分母人群由适当年龄组内的高危人群组成。发病率随时间的变化趋势报告为1999年至2008年每年的百分比变化，方法是对性别调整泊松回归的Beta指数并减去1 (exp (β) -1)。该泊松模型还用于评估发病率随时间变化趋势的统计显著性，并按年龄类别与年龄适当的分母人群分层。我们使用泊松回归确定95% ci的相对发病率，并使用加权线性回归确定最佳拟合线。患病率估计数是在财政年度结束时(下一个日历年的3月31日)计算的。我们使用1996年、2001年和2006年的加拿大人口普查来计算每年两次人口普查之间的人口估计数。¹²在报告特定年龄组的发病率和患病率时，我们使用了反映该年龄组的标准化人群。所有统计分析均使用SAS版本9.3 (SAS Institute Inc.， Cary, NC)进行。

结果

在安大略省，研究期间有74,817名IBD患者，其中68,071名患者在2008财年末还活着并生活在安大略省。队列的描述特征在表1．诊断为IBD的中位年龄从1999年的37岁(四分位数范围，24-53岁)变为2008年的39岁(四分位数范围，24-54岁)(P= 0.002)。事件病例的性别分布报告表格，补充数字内容，http://links.lww.com/IBD/A502．

发病率

安大略省IBD的总体标准化发病率为每10万PYs 21.6 (95% CI, 21.4-21.9)。IBD的标准化发病率从1999年的每10万PYs 21.5 (95% CI, 20.7-22.4)增加到2008年的每10万PYs 26.1 (95% CI, 25.2-27.0)(每年增加2.3%，P< 0.0001)。新确诊病例由1999年的2444例增至2008年的3342例。各年龄组IBD发病率的趋势显示在图1；图2；而且表2．18岁以下儿童的发病率增加(每年增加5.8%，P< 0.0001)，以及18至65岁的成年人(每年增长2.0%，P< 0.0001)，但在65岁以上的老年患者中稳定(每年下降0.1%，P= 0.73)。如在图2， 10岁以下儿童的IBD发病率显著增加(每年增加9.7%，P< 0.0001)和10 - 19.9岁(每年增加3.8%，P< 0.0001)，以及30至39岁的成年人(每年1.8%，P= 0.0006)， 40至49岁(每年2.8%，P= 0.0001)，以及50至59岁(每年2.8%，P< 0.0001)。虽然IBD的发病率在所有其他年龄组中都有所增加，但趋势没有统计学意义。3个主要年龄组的相对发病率为图3．

安大略省CD的标准化发病率为10.1 (9.9-10.3)/ 100,000 PYs。CD的标准化发病率从1999年的9.7 (95% CI, 9.1-10.3) / 10万人增加到2008年的12.2 (95% CI, 11.6-12.8) / 10万人(每年增加1.9%)。P< 0.0001) (图，补充数字内容，http://links.lww.com/IBD/A503)．10岁至19.9岁儿童的发病率增加(每年增加3.8%，P= 0.0001)， 40至50岁的成年人(每年2.8%，P= 0.004)，以及60至70岁(每年5.4%，P= 0.001)， 20岁至29.9岁的成年人减少(每年减少0.5%，P= 0.004)，其他年龄组的趋势不显著(表2)．UC的总体发病率为10.4 (95% CI, 10.2-10.6) / 100,000 PYs。发病率从1999年的10.7 (95% CI, 10.1-11.3) / 10万人增加到2008年的12.1 (95% CI, 11.5-12.8) / 10万人(每年增加2.0%)。P< 0.0001) (图，补充数字内容，http://links.lww.com/IBD/A504)．10岁以下儿童的发病率显著增加(13.2% /年)。P= 0.0007)和10至19.9年(每年4.6%，P= 0.0002)，以及30至39岁的成年人(每年1.7%，P= 0.008)， 40至40年(每年2.1%，P= 0.008)，以及50至59岁(2.4% /年，P= 0.005)。老年患者和20 - 29岁成人的变化未达到统计学意义(表2)．

患病率

安大略省患有IBD的居民数量从1999年的41,509人上升到2008年的68,071人。这代表着64.0%的增长，而安大略省的总人口在同一时期增长了16.3%。2008年，1844名18岁以下的儿童(占IBD人口的2.7%，1999年为3.3%)，55100名18岁至64.9岁的成年人(80.9%，1999年为82.9%)，11,127名65岁以上的老年患者(16.3%，1999年为13.8%)患有IBD。2008年，这相当于安大略省总人口的粗患病率为0.53%(1999年为0.36%)，18岁以下儿童为0.07%，20岁至64.9岁成年人为0.67%，65岁以上老年人为0.63%图4．总体而言，标准化患病率显著增加，从1999年的363.2 (95% CI, 359.7-366.8) / 10万人增加到2008年的523.6 (95% CI, 519.6-527.6) / 10万人(每年增加4.3%，P< 0.0001)。18岁以下患者的患病率也显著增加(3.1% /年)。P< 0.0001)年龄在18岁至64.9岁之间(每年3.9%，P< 0.0001)，年龄大于65岁(每年5.2%，P< 0.0001)。按年龄划分的流行趋势显示在表3安大略省患有乳糜泻的居民人数从1999年的20,716人增加到2008年的32,440人。CD的标准化患病率从1999年的每10万人181.4 (95% CI, 178.9-183.9)增加到2008年的每10万人255.2 (95% CI, 252.4-258.0)(每年增加3.8%，P< 0.0001)。患有结肠炎的人数由1999年的19,563人增加至2008年的32,990人。UC的标准化患病率从1999年的每10万人171.5 (95% CI, 169.1-173.9)增加到2008年的每10万人259.7 (95% CI, 256.9-262.5)(每年增加4.7%，P< 0.0001) (表3)．

讨论

我们已经证明了1999年至2008年间加拿大安大略省IBD发病率和患病率的增加。18岁以下儿童和18 - 64岁成人的发病率增加，但65岁以上老年人的发病率稳定。儿童的相对发病率高于成人和老年人，而老年人的相对发病率则低于成人。据我们所知，这是迄今为止规模最大的IBD流行病学研究，并表明在加拿大的高发环境中IBD持续增加。我们的发现与最近的一项系统综述一致，该综述表明75%的CD研究和60%的UC研究报告了成人人群中发病率的增加。¹在这项基于人群的研究综述中，只有6%的研究报告了UC发病率的下降，而没有研究报告了CD发病率的下降。¹

IBD、CD和UC的发病率在10岁以下儿童中增长最快，在儿科人群中相对发病率也在上升。这些发现与我们之前安大略的报告(只报告了2005年的发病率)是一致的。⁵并且与儿科文献的系统回顾相一致。⁴虽然发病率在儿童中增长最快，但20至40岁的发病率仍然最高。事实上，20至29岁组的发病率几乎是10至19岁组的2倍。因此，在发病率最高的群体中实现显著变化可能更加困难。诊断时的中位年龄从37岁增加到39岁，可能继发于普通人群的老龄化。安大略省的年龄中位数从2001年的37.6岁增加到2011年的40.4岁。^13，14儿童发病率的增加可能是由于儿童对IBD作为一种疾病的认识的提高和儿科胃肠病学医生的改善。我们之前证明了安大略省儿科胃肠病学家的供应增加，由儿科亚专科医生为患有IBD的儿童提供更多的IBD相关护理。⁶然而，先前的研究表明，儿童CD的诊断滞后时间为7.1个月，儿童UC的诊断滞后时间为6.7个月。¹⁵在儿童和青少年中，直肠出血是UC最常见的表现。¹⁶这不会是一个容易被忽视的临床表现，即使面对有限的儿科胃肠病学家。因此，诊断延迟的减少并不能解释10岁以下患者的发病率上升，而10岁至19岁患者的发病率也在上升。据报道，环境暴露和不断变化的人口趋势可能是早发疾病的原因。例如，抗生素使用率的增加、安大略婴儿剖腹产、饮食的变化或其他药物的使用都可能导致安大略儿童微生物群的变化和早发型疾病。¹⁷

这项来自加拿大人口最多的省份的研究证实，加拿大是世界上IBD发病率和患病率最高的省份之一，与加拿大其他5个省份的研究结果相似。¹⁸我们的发病率和患病率估计与该研究中显示的相似，该研究也使用了管理数据，但使用了不同的算法来识别IBD患者。然而，这是加拿大第一个证明发病率随时间变化趋势的研究，也是第一个回顾不同年龄组IBD发病率的研究。来自加拿大新斯科舍省、魁北克省和阿尔伯塔省的报告显示，IBD的发病率正在下降。^{19，- - - - - -21}加拿大各省之间存在差异的原因可能包括环境风险因素、遗传背景差异(包括常住人口中的移民模式和种族)或获得医疗保健的差异。此外，使用行政数据库创建队列方法的方法差异可能也起了作用。我们使用了一种经过验证的识别算法，该算法需要一系列的医疗保健联系人来确定患者是否患有真正的IBD诊断。儿童识别算法需要至少4个健康接触者(或2个住院)超过3年，而成人和老年人算法需要至少5个健康接触者超过4年。因此，我们只能报告截至2008年的发病率;在撰写本文时，完整的安大略省数据截至2012年底。如果可获得的数据年份更少，那么在研究的后期，发病率似乎会降低，这可能会导致发病率随着时间的推移在统计上明显下降。在使用卫生行政数据确定慢性疾病的发病率时，应特别注意回顾期(以将事件与流行病例区分开)、展望期(以确定为病例)的有效性，以及数据的可用性。

安大略省的IBD患病率为每200人中有1人，这与加拿大其他5个省的早期报告中得出的估计数相似。¹⁸尽管发病率略有增加，但患病率在1999年至2008年期间继续迅速上升。这可能是由许多因素造成的。首先，寿命变长，人口老龄化。加拿大男性出生时的预期寿命从1990-1992年的75岁增加到2007-2009年的79岁。²²同样，加拿大女性的预期寿命从1990-1992年的81岁增加到2007-2009年的83岁。²²此外，2007-2009年65岁的安大略省居民预计平均寿命为20.3年。²³因为每年的患病率包括以前诊断的病例以及当年诊断的新病例，除非IBD患者的死亡速度比新诊断的IBD患者快，否则患病率不会下降。我们可能观察到，由于采用了确定病例的方法，患病率增加了。由于识别算法是基于编码簇的，如果新的流行病例符合算法的标准(即在疾病爆发时)，就可以识别出来。我们对成人/老年患者进行了8年的回顾期，对儿童进行了3年的回顾期，以区分偶发病例和流行病例。要符合事件病例的资格，患者必须具有由算法定义的健康接触群集，并且在群集中的第一个代码之前的回溯期内没有IBD的健康接触。这一事件与流行病例有95%的区别。^5，10因此，我们预计大约5%的患病率增加可能是由于将流行病例(1991年至1998年8年间没有健康接触者)错误分类为事件病例。这是任何纵向流行病学研究的局限性，因为没有无限的回顾性数据。

本研究还受到其他限制。与所有使用卫生管理数据的研究一样，错误分类偏差对我们发现的准确性有风险。²⁴我们试图通过验证算法来识别安大略省的IBD事件病例，并在儿童、成人和老年人群体中验证了特定的算法，从而最大限度地减少这种偏差。此外，我们验证了一个回顾期来区分事件和流行病例，以及其他算法来区分CD和UC患者。然而，算法在不同的环境下可能会有不同的功能。例如，与成人算法相比，老年人算法(需要对ibd相关药物的声明)敏感度较低，但同样具有特异性。这可能导致了对老年人发病率的低估。最后，卫生管理数据收集与卫生系统的接触人和接触的原因。然而，我们无法确定疾病的发病日期、严重程度或表型。因此，我们能够描述安大略省的流行病学趋势，但不能明确地解释它们。尽管如此，我们的发现对卫生系统的规划是有用的，产生了关于年龄人口变化的有趣假设，并代表了迄今为止最大的IBD流行病学研究。

我们证实，加拿大是世界上IBD患病率最高的国家之一，每200名安大略省居民中就有1人受到影响。在该省，发病率和流行率的增长速度超过了人口增长的速度，儿童和青少年的增长速度最快。然而，成年患者的发病率也在增加，而老年患者的发病率则保持稳定。IBD的患病率在所有年龄组中急剧上升，表明这种慢性疾病的负担正在增加。鉴于IBD在加拿大的发病率，卫生政策制定者和临床医生应该继续努力解决IBD患者和治疗他们的卫生系统的需求。

致谢

作者要感谢Jun Guan和Steven Hawken(临床评估科学研究所[ICES])对队列创建和分析所涉及的代码的审查。这项研究是由美国消化病学学院的初级教师发展基金资助的。这项工作是在安大略卫生和长期护理部支助下进行的，该机构得到安大略卫生和长期护理部的资助。研究结果和结论均为作者所得;不应推断卫生部的官方认可。

参考文献

作者指出