部分与克罗恩病排除肠内营养饮食是有效的诱导缓解与克罗恩病的儿童和年轻人

背景

独家肠内营养是有效的诱导缓解的积极小儿克罗恩氏病。部分肠内营养(笔)提供免费饮食诱导缓解是无效的,这表明机制取决于排除免费饮食。我们开发了基于笔的排斥另一种饮食饮食组件假设影响微生物或肠道通透性。

方法

儿童和年轻人与活动性疾病定义为小儿克罗恩病活动指数> 7.5或Harvey-Bradshaw指数≥4收到六周结构化克罗恩病排除饮食,允许访问特定的食物和限制暴露于其他食物,和高达50%的饮食热量从聚合公式。缓解、c反应protien和红细胞沉降率是评估在6周。在6周定义为主要终点是缓解Harvey-Bradshaw指数≤3为所有患者和儿童克罗恩病儿童活动指数< 7.5。

结果

我们对47例(平均年龄16.1±5.6年;34岁的孩子)。应对和缓解了37个(78.7%)和33例(70.2%)患者,分别。意思是小儿克罗恩病活动指数从27.7±9.4下降至5.4±8 (P< 0.001),Harvey-Bradshaw指数从6.4±2.7,1.8±2.9 (P< 0.001)。缓解了在70%的儿童和69%的成年人。正常化之前CRP升高发生在21日的30例(70%)患者在缓解期。七个病人使用的饮食没有笔;6 7获得缓解。

结论

饮食疗法包括钢笔不排斥的饮食似乎导致早期轻度到中度高缓解率腔的克罗恩病在儿童和年轻人。

克罗恩病(CD)是由环境和遗传因素的组合,和微生物群的主要角色一直被假设在疾病的发病机理。¹

尽管已经取得了进展确定易感性的遗传和免疫基础疾病,了解潜在的环境风险因素的贡献一直是困难的。^{2,- - - - - -5}所有当前治疗是针对下游事件,即干预针对宿主炎性反应。

另一种环境因素,在人类尚未充分探讨主题,饮食对CD的影响。饮食会影响肠道微生物的组成和肠道免疫功能。^{5,- - - - - -7}我们以前提出,CD可能出现从一系列事件涉及微生物的变化、肠道通透性导致细菌粘附或上皮细胞的渗透,以及随后的刺激适应性免疫反应导致组织损伤。^{8,- - - - - -11}我们称为这个序列细菌渗透周期假说。¹²

最重要的证据表明饮食CD来自饮食干预儿童积极的CD。^{12,- - - - - -16}独家肠内营养(甚至)是一个证据充分的治疗方法。它涉及到把孩子放在一个严格的饮食只由单一聚合物组成公式,为在6到8周内唯一的营养来源。使用这种治疗方法,在疾病的早期,结果在50%到80%的儿童在临床缓解第八周,没有额外的药物治疗。^{12,- - - - - -16}先前的研究和临床经验表明,部分肠内营养(笔)和50%的热量与自由饮食是无效的诱导公式完全缓解或减少急性期反应物,表明即使似乎依赖的影响,至少在一定程度上排除免费饮食。¹⁷此外,由于反应的机理或引发食物是未知的,没有证据表明遵循基于战略,以防止复发后再次接触正常饮食。因此是至关重要的,试图评估甚至负责排除饮食组件的影响,允许过渡到一个安全的食品。

我们报告一个膳食干预涉及全食但减少暴露于饮食组件已被证明诱发炎症,改变微生物,影响黏液层,提高IP或依从性和啮齿动物的细菌易位或细胞系模型。^{18,- - - - - -24}

我们的经验从2开始的青少年很难持续甚至尽管最初的临床反应,它们被放置在这个结构化饲料只有50%的热量来自Modulen(瑞士雀巢公司),和进入完全缓解急性期反应物正常化。饮食随后成为实践的标准腔的简单的轻度到中度疾病患者甚至不愿意使用。我们报告我们的经验与单独使用50%笔CD或CD作为诱导缓解的主要方法在儿童和年轻成人轻度到中度活跃的CD。

材料和方法

这是一份报告的经验,结合笔与CD或CD,由资深作者(A.L.)活跃的CD门诊儿童(≤18)和年轻的成年人。患者接受饮食2011年5月至2013年12月在小儿炎症性肠病中心和胃肠病学门诊中心。当前报告包括所有病人的时间提交并不是基于计算样本大小。证实了CD标准建立基于临床、放射学、内窥镜和组织病理学结果。^25,26疾病和疾病行为的位置被定义为宏观参与使用巴黎分类。¹⁸在基线,病人被要求执行一个完整的血细胞计数、c反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)和白蛋白。所有的病人可以安排同一周预约,如果他们的情况恶化。

入选标准包括儿童和年轻人与活跃的CD,定义为一个小儿克罗恩氏疾病活动指数(PCDAI)≥10²⁷在儿童或Harvey-Bradshaw指数(HBI) > 3,²⁸活动性疾病的证据如c反应蛋白升高,ESR,或活动性疾病通过结肠镜检查或胶囊内窥镜,疾病活动的基线和可用的数据和在前六周的随访中访问。从2012年1月,PCDAI和HBI常规计算基线和周6和12。回顾性研究是经医院伦理委员会批准。

患者被排除在外(图1)(n = 4, 3缓解和1失败),如果病人的图表并不可用,如果他们穿透疾病,主动肛周疾病或主动extraintestinal疾病,高热,或如果他们收到任何其他药物诱导缓解除了饮食如抗生素,类固醇或5-ASA。

患者狭窄和活跃的炎症的证据并不排除在外。所有患者的饮食,现在有一种免疫调制剂使用甚至时因为这是标准的临床实践在我们的机构。并发稳定剂量维持疗法与免疫调制剂如thiopurines和甲氨蝶呤是允许的,就像开始thiopurines发作或抓捕非法访问的营养治疗,因为这是使用甚至在儿童的标准临床实践,在活动性疾病和thiopurines不诱导缓解我们的端点在6周的时间。病人并发诱导缓解药物如类固醇,5-ASA,甲氨蝶呤,或抗生素被排除在外,因为患者接受诱导剂量的生物。患者在稳定的生物治疗前3后没有治疗的剂量或失去响应包括只要没有生物剂量或进度发生变化。

所有成年患者纳入本研究成年人没有以前的医学治疗和曾经寻求资深作者的饮食治疗。所有患者饮食,符合纳入排除标准和可用的数据,包括在这项研究中。

饮食干预

所有患者都以相同的方式对待同样的饮食,和所有被认为在基线,在第6周,那些在第12周再次回应。中度或严重疾病的孩子也有一个后续的访问已经在星期3。所有患者接受相同的饮食格式,用于6周,然后降压饮食额外6段(共12周)。第一阶段涉及限制饮食(缩写的饮食附录)。所有患者接受3页讲义指示关于饮食,和准备的食物,包括允许和不允许食品和产品的列表,以及烹饪技巧。一个解释关于原则给所有的病人由营养师或医生之一。所有患者提供1 2的聚合物配方包含1千卡/ mL,要么Modulen(雀巢,韦威,瑞士)或类似Pediasure(雅培帐面价值,Hoofddorp, Netherlands) irrespective of age, after tasting the formula, according to preference, with a volume calculated to provide 50% of calories from the formula based on current weight, not to exceed 1250 kcal/d. Specific spices and herbs were also allowed, whereas all other condiments and sauces were not allowed. Specifically, gluten, dairy products, gluten-free baked goods and breads, animal fat, processed meats, products containing emulsifiers, canned goods, and all packaged products with a due date were not allowed. The diet allows up to 18 to 20 g of fiber per day. In the second 6-week period formula to supply only 25% of calories was continued, a fixed portion of whole grain bread was allowed as were small amounts of nuts fruits legumes and vegetables. Patients with strictures continued quantitative restriction of fruits and vegetables on an individual basis. Individuals who refused to drink the formula could take the diet without supplementation; however, this was discouraged by the team because the formula was the primary source of calcium. Children were asked to return after 3 weeks to determine response and compliance, and all patients were asked to return after 6 weeks. From January 2012, a specific dietary team answered all questions regarding the diet. Two research dieticians (R.S-B. and T. P-G.) were available for questions and cooking tips 5 days a week, and from 2013, a hot line was instituted to take calls in addition to office visits. Patients responsive to dietary therapy and entering remission were then educated about suspected dietary factors and asked to practice self-restriction by reducing dietary exposure to these products after week 12, but no structured specific diet was supplied after week 12.

端点

我们的主要终点是缓解一个意图治疗原则治疗6周后由HBI定义为所有的病人。缓解由PCDAI儿科患者单独计算只有(定义为没有高度的PCDAI < 7.5项^29日或HBI≤3)。²⁸

二级端点CRP正常化(定义为≤0.5 mg / dL),反应定义为儿童PCDAI至少下降12.5点或HBI下降至少2点,改变特定的血从基线测试如血红蛋白、白蛋白、ESR、CRP。

数据分析

数据存储在电子表格和分析SPSS(版本21;IBM公司)。连续变量的分布为正常使用Kolmogorov-Smirnov测试评估(截止P< 0.01)。连续变量的分布明显偏离正常的被描述为中值(最小最大),而那些近似正态分布均值±SD。连续变量比较使用t以及成对样品或魏克森讯号等级测试。二分变量随着时间的推移使用McNemar检验法进行对比测试。此外,反应者与他人比较使用t以及独立样本或Mann-Whitney U测试(合适的)。名义变量被响应类型相比,使用卡方检验,准确适当的。所有测试是双面的,被认为是重要的P< 0.05。

结果

患者数据

47个病人会议所有包含和排除标准(34个孩子,13个成年人;平均年龄为16.1±5.6年;意味着疾病持续时间,2.1±3.4年;范围,6-32年)被用于分析。四个患者被排除在外(图1),因为病人的数据从基线或第6周访问没有可用(n = 4, 3缓解和1失败),和2被排除在外,因为他们收到了并发抗生素。基线数据,提出了分层发病的年龄表1。关于HBI成人没有不同于儿童,疾病位置,基线急性期反应物或白蛋白。虽然疾病是长在成人(意思是,3.9±4.9和1.45±2.1岁)不重要,有一个无意义的趋势更多的雌性成年集团(P= 0.09)。

疾病包括疾病发病时间13年的疾病。在14个病人,这是第一个治疗提供诊断后。在所有其他人,因为提供的治疗前治疗复发或缺乏反应。七个病人复发在笔支持性疗法,开始与cd笔。六个患者狭窄活动性炎症、4患者远端回肠狭窄(1/3缓解),1有一个狭窄的升结肠(缓解)和1有3个小肠狭窄(缓解),其余有炎性疾病(B1)。除3例包括有一个c反应蛋白升高或ESR基线,其他人粪便calprotectin升高和结肠镜检查(n = 2)或胶囊内镜(n = 1)显示病变。

反应第6周

反应得到37/47例(78.7%),和缓解了33/47例(70.6%)。儿童,缓解了在18/24(75%)的患者轻微的疾病,5/7(71%)与温和的疾病,1/3(33.3%)患有严重疾病。表2提出了数据之前和之后的治疗疾病活动和严重程度。五个病人不兼容(2没有执行饮食指示,由于生活方式,并未能改善),和3履行大部分但允许偶尔的产品不允许(2/3完全缓解)。此外,7拒绝采取任何公式,但符合cd。其余的病人饮食指示用于前几周没有看到改善,除非他们与其他药物治疗。

34例18岁或更年轻(缓解24/34,70.1%),13个成年人年龄在19岁到32年(9/13缓解,69.2%),从而缓解率在儿童和成人类似。新发病患者(n = 12),缓解了在6/10(60%)的儿童和成人2/2。患者复发,缓解了在18/24(75%)的孩子,7/11(63.6%)的成年人。

正常化c反应蛋白(CRP≤0.5 mg / dL)出现在21/30以前升高的CRP在缓解患者(70%)。反应中,CRP < 1 mg / dL发生在31/34(90%)与先前CRP升高的反应。一个明显下降(P< 0.001)周6是意味着PCDAI, HBI、ESR、CRP,而白蛋白和体重的变化在这个时间点未达到统计上的显著水平,但被第12周显著。周0和6 c反应蛋白之间的变化和对个体病人PCDAI描述图2 a, B。

在6周的因素预测的反应

唯一重要的预测反应是基线儿童疾病严重程度。平均PCDAI没有组件的高度进入缓解期为26.1±9和32±9失败(P= 0.013)。然而,意味着整个队列HBI没有明显不同(表1)。之间没有区别患者获得缓解和那些没有获得完全缓解炎症生物标记物或使用免疫调制剂(分别为61.7%和60%;P= 0.66)。但是7病人的反应都是在一个稳定剂量免疫调制剂、生物或第6周之前未接受免疫调节。

五个病人开始饮食后未能达到缓解的生物或损失后应对生物制剂(英夫利昔单抗,n = 3;英夫利昔单抗+甲氨蝶呤,n = 1;失去响应adalimumab和英夫利昔单抗,n = 1);其中,3 5得到缓解的饮食和2失败了。七个病人的饮食没有任何公式由于不耐受或味道的问题,6 7与整个食品饮食本身获得缓解。

更改后第6周

表3描绘成对比较0到12周为整个群体没有药物治疗后与后续变化和重新引入有限的面包和自由接触水果蔬菜和坚果(除非狭窄在场)。因为HBI结果的异常分布,HBI也描绘成与区间中值表3。显著改善与基线相比在场PCDAI和HBI CRP, ESR白蛋白以及体重增加和提高。

在第12周,27/32(84%)的患者在缓解期后续还在缓解降压阶段后,28/32的反复急性期反应物。三个患者复发的第12周进行第一阶段的饮食又2/3恢复了缓解。两个必需的其他疗法。

目前,我们有数据稳定治疗15例患者仍没有改变在药物和饮食限制,对粘膜愈合(14后续结肠镜检查,1绝笔+ calprotectin,射程6 mo-2年治疗后)。11个病人的免疫调制剂和4饮食本身没有药物。11这15个患者完整的粘膜愈合或正常与正常calprotectin绝笔,包括饮食本身4、3有活动性疾病,1之前的广泛的疾病患者完整的愈合在大多数领域,但残余地在一个狭窄的部分肠道活动性疾病。

讨论

即使是非常有效的诱导缓解轻度到中度最近出现小儿CD。然而,缓解率在儿科的研究已经从40%变化到80%。^14,16,17,30.偏见类型的分析(每协议或意向治疗)和病人报告可能存在。因此,只在每个协议分析包括患者完成甚至从荷兰,缓解率为71%,而在2与意图治疗其他的研究,分析在疾病发作变化从75%降至80%。^16,30.,31日结果从成人研究更多的变量,但类似的缓解率是在一些小型研究报告。^32,33成人一个随机对照研究表明,21/30的病人耐火类固醇进入缓解肠内营养。³³

虽然即使的机制还没有完全证实,,然而,证据就是现在的行数。^{6,- - - - - -8,12}目前还不清楚如果机制取决于特定养分的供应或排除饮食因素。最大的缺点是难以实现独家单调的液体饮食6到8周。我们以前提出机制可能排除饮食产品,可能会影响肠道通透性,提高细菌易位或依从性上皮或促进促炎的微生物在动物模型和细胞系。¹²

我们已经表明,膳食干预轻度到中度的疾病,基于50%的钢笔和一个结构化的饮食,不包括这些产品能引起临床缓解炎症标记物的减少。cd,避免或减少暴露于动物脂肪,乳制品,面筋,和乳化剂,使接触纤维从水果和蔬菜导致70%的患者缓解,主要在早期轻度到中度疾病患者。此外,这个饮食伴随着显著降低CRP和ESR、CRP正常化大约70%的患者进入缓解期。先前的研究表明,50%的笔免费饮食诱导缓解只有15%的患者和没有减少炎症标记物,¹⁷所以很可能更高的缓解率和显著降低CRP所示我们的研究很可能由于饮食因素的排除。¹⁷这是进一步7患者积极支持的事实,尽管目前对笔和笔与cd,而不是笔免费饮食。此外,病人的饮食似乎有效甚至没有采取任何补充公式(没有笔),事实证明了,6/7的病人只是用cd没有任何公式输入完全缓解。这很重要,因为cd允许访问特定的食物来改善适口性,允许患者营养治疗,否则拒绝使用类固醇和生物制剂的替代品的诱导缓解轻度到中度的疾病。此外,在这个小群体中,年轻人的反应以及儿童和青少年。这可能允许广泛使用的营养治疗的成年人。

尽管我们无法比较肉搏战功效,缓解率在我们的研究中(70%)类似于75%使用口服甚至疗法缓解率在一个大型法国学习。¹⁶虽然我们有限的数据对粘膜愈合的患者达到缓解用饮食疗法是非常鼓舞人心的,大多数的病人与完整的粘膜愈合(10/14)收到了维持治疗的免疫调制剂,不允许我们了解的饮食维护缓解的效果。

类似于所有先前的研究涉及饮食疗法,^13,14,16,17人口调查是一个选择性的人口主要涉及儿童和年轻成人与复杂疾病的持续时间相对较短。我们的病人主要是小肠或ileocolonic疾病有轻度到中度的腔的疾病,虽然5例严重疾病患者治疗,因此包含在这个报告。我们研究了孤立的结肠疾病患者很少,所有这些病人在我们的队列的患者先前失败的类固醇或生物。在我们选定的人口、疾病严重程度是唯一重要的预测的反应,这可能是适用于大多数治疗方法。然而,目前基于疾病活动程度分数可能会误导人,因为饮食中成功地获得缓解3/5的患者未能达到缓解或失去应对生物制剂。

研究在动物模型和细胞系提供了我们环境因素可能允许候选人刺激的适应性免疫反应腔的细菌。¹²细菌粘附和易位是被黏液层,上皮的完整性和选择性渗透,细菌清除机制。加工或工业化食品含有大量的组合产品,可能会影响肠道内腔的含有细菌的能力。罗伯茨等人²³表明附着入侵的易位大肠杆菌(AIEC)肠道M细胞和派尔集合淋巴结补丁是增加了暴露在低水平的一种常用的乳化剂(聚山梨酯80)常用于冰淇淋、鞭打面霜、甜点配料和调味品。这种乳化剂莳萝泡菜。羧甲基纤维素(E 466),乳化剂和增稠剂常用于乳制品、肉制品、和面包会让细菌迁移和坚持上皮,可能通过影响黏液层。²²微生物显然改变了饮食。⁶牛奶脂肪和动物脂肪的出现提升了IP和改变微生物。²¹马丁内斯等¹⁹相比CEABAC10老鼠有或没有AIEC与WT老鼠有或没有AIEC;两组被喂以西方饮食富含脂肪和单糖或普通食物。西方饮食促进mucin-degrading细菌增加AIEC计数和肠道通透性增加。¹⁹醇溶蛋白与谷蛋白诱发zonulin小肠释放,提高IP剂量依赖性的方式。³⁴促进麦芽糖糊精被发现AIEC生物膜,提高附着力AIEC上皮细胞和巨噬细胞。³⁵麦芽糊精是一种增厚和粘合剂在早餐麦片和阿斯巴甜、三氯蔗糖,常用人工甜味剂。

尽管在动物模型的研究已经帮助识别特定的嫌疑犯^{19,- - - - - -23,35}并允许合理整合这些因素为发病机理模型,^12,36只有人类研究可以证实这些组件的实际作用引发炎症。

我们显然需要更多的研究进一步发展这一主题;然而,它可能是难以评估单个组件的隔离,因为食物是如此的复杂,这些产品可能协同作用。因此,我们选择评估的概念消除多个可疑食物疗法和相信我们的研究可能有助于开发额外的治疗方案来增强我们目前的治疗策略。显然是需要一个随机对照试验增加证据级别和比较该方法的临床效用甚至,尽管我们认为,鉴于这两种方法的缓解率,任何这样的审判会遇到困难与样本大小和困难证明非自卑。在此期间,我们相信笔cd可能有用的轻度到中度疾病患者即使作为替代。

引用

缩写cd 6周

作者指出