分割治疗剂量的硫鸟嘌呤可以避免肝脏毒性,是一种有效的治疗严重的炎症性肠病:2观察性队列研究

背景

硫鸟嘌呤(TG)是一种治疗炎症性肠病,但协会再生增生结节性限制它的使用。我们推测,将每日治疗剂量的TG是有效的,应避免肝脏毒性。

方法

我们报道了62例严重的炎症性肠病不应对强的松,传统thiopurines生物制剂或钙调磷酸酶抑制剂。患者处方口服split-daily TG避免个人剂量> 0.3毫克/公斤。伴随药物的数据,为克罗恩病临床疗效Harvey-Bradshaw指数衡量,或简单的临床为溃疡性结肠炎得分/不确定的结肠炎(加州大学),和一些成对的内窥镜检查。安全后在2中心临床和血液。所有患者在英国中心接受了肝脏活组织检查或磁共振成像后6个月。在澳大利亚的中心21患者连续超声波。

结果

在6个月时,病人的19/21与27/38克罗恩氏病和溃疡性结肠炎临床活动有所改善。在研究结束时,53%的患者保持改善临床活动的类固醇。TG时间中位数为8(0.3 -45)个月,平均剂量为0.6毫克/公斤/天(0.3 - 1)。以前thiopurine-related不良反应都没有遇到。29个病人退出因为追踪损失,医疗不良事件或手术。可能早期结节状再生增生肝活检1例患者被发现是杂合子thiopurine甲基转移酶的缺乏;TG剂量降低。TG在结节状再生增生患者停止,伴随antiphospholipid综合症。有1成功怀孕;脐带血和乳汁TG很低。

结论

Split-dose TG似乎耐受性良好和有效的困难炎性肠道疾病患者的回顾性研究。

传统thiopurines,咪唑硫嘌呤和巯嘌呤,仍是首选的口服免疫调节药物对炎症性肠病(IBD)。他们是经济和适度有效的维持缓解溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。^{1,- - - - - -5}他们的剂量可以预测病人的体重和thiopurine甲基转移酶(硫代嘌呤甲基转移酶)活动或基因型。血液和肝脏的副作用可以避免最初的血液学和肝脏生物化学密切监测,并检查这些当病人不适。许多医生建议他们同时使用生物制剂在CD部分防止抗体的发展阻力。⁴使用thiopurine越少,硫鸟嘌呤(TG),行为超过两倍硫唑嘌呤和巯嘌呤,⁶似乎不过敏的副作用,防止thiopurine中止治疗。^{6,- - - - - -10}然而,利用TG与肝静脉阻塞有关疾病(VOD) /正弦阻塞性综合症(SOS)和/或结节状再生增生(NRH)。^{11,- - - - - -13}这些都是相关的,潜在的严重肝血管并发症TG治疗,^12,14这阻止了TG的广泛使用作为炎症性肠病的治疗虽然看起来有效治疗。^{7,- - - - - -9}

作为我们研究的一部分thiopurine-related肝毒性,我们开发了一个小说TG-induced SOS的小鼠模型,提供洞察TG-related SOS的机理以及如何避免它。SOS源自高峰中TG浓度门户循环。在模型中,我们表明,SOS发生,必须有转换TG硫鸟嘌呤核苷酸(TGN)或相关代谢物,没有发生,SOS累积每日一次低剂量的TG和TG的分裂大剂量。¹⁵

虽然有相当多的恐惧对使用TG对炎症性肠病,长期使用低剂量的临床和肝脏生化监测TG已被证明是安全的。在荷兰的一项研究中,肝活检是规定在6个月,TG 20到25 mg / d(0.3毫克/公斤/天)与临床无关重要liver-related病理学当肝脏生化是正常的。¹⁶不幸的是,响应率出现低¹⁷与先前的研究相比,报告更高的每日剂量TG对炎症性肠病(≥40 mg / d)。^{6,- - - - - -8,10,18}我们假设可以使用更高剂量的TG在IBD患者采用口服split-daily安全剂量策略。

在这项研究中,我们报告回顾临床经验从2中心的疗效和安全性,采用TG split-oral剂量,以避免高峰中TG浓度门户循环。

患者和方法

这是从2 IBD临床实践的研究中心,一个给药方案规定于2009年开始对患者TG (Lanvis、山杨、悉尼,澳大利亚),避免任何单剂量> 0.3毫克/公斤。TG剂量在毕业典礼是在0.6毫克/公斤/天,2倍比的每日剂量显示出UC的治疗是安全的。¹⁶每日剂量是向上或向下修正根据医生的评估的临床反应和全血细胞计数端点在后续的诊所访问3 - 8周。维护日常剂量分割使用20毫克剂量为一次,两次,或三次每日剂量的最大剂量1毫克/公斤/天。红细胞硫代嘌呤甲基转移酶活性水平可用于所有的病人因为TG与硫唑嘌呤或巯嘌呤被硫代嘌呤甲基转移酶异化。^{19,- - - - - -22}

我们研究患者2中心被确定使用电子IBD数据库,与前瞻性收集的数据在每个访问。所有患者(表1)炎症性肠病诊断历史超过2个月,内窥镜检查,和横断面影像,活动性疾病的起始治疗所定义的CD和加州大学临床活动指数(Harvey-Bradshaw指数(HBI > 4)和简单的临床结肠炎活动指数(SCCAI > 5])有或没有要求类固醇来控制症状(强的松≥10 mg / d)。临床进展监控每一次访问太阳系时,基线,TG治疗开始后2周,6周,然后在3和6个月,在每个后续之后。改善临床活动被定义为2点或更大下降HBI或SCCAI撤军的类固醇治疗2连续访问。临床缓解期定义为HBI≤3²³或SCCAI≤2²⁴没有类固醇治疗连续2访问。

因为这是一项观察性研究报告常规临床实践的经验,没有特定的协议用于粘膜愈合的评估。然而,内镜、成像和炎症标记物被用作治疗顾问认为必要的每个病人。做之前和之后开始TG 25结肠炎患者。综述了这些内窥镜检查报告和回顾性分未完成,使用Mayo内镜粘膜病的严重程度评分标准与0为严重的粘膜疾病正常增加到3。成对的横断面放射学和纵向粪便calprotectin常规较低(< 3每个中心),所以这些数据没有分析。

全血细胞计数、尿素和电解质和肝脏生化测试是测量每一次访问太阳系时,在所有的病人。符合药物被历史在诊所检查,通过监测TG处方提供的医院药房,和偶尔的代谢物测量(布里斯班)。

所有患者TG超过6个月了肝脏活检在英国中心或如果不接受,然后由磁共振成像(MRI)肝脏成像或三阶段计算机断层摄影被提供。布里斯班中心授权肝脏活组织检查只有在有肝毒性的证据在TG治疗肝毒性被定义为:(1)任何异常原因不明的临床、实验室或放射体检结果证明了这一点(肝脏和脾脏边缘)或肝脏生化或低血小板和(2)改变串行腹部超声发现从基线到6个月,从2011年11月建立。综述了扫描和活组织检查和报告的专家放射科医生和histopathologists。治疗药物监测(红细胞TGN水平)被修改Dervieux测量方法,²⁵在一些患者中,治疗> 3周。

所有患者详细讨论后同意治疗的风险和益处TG和替代治疗干预措施。虽然这是我们的常规实践和患者知情同意提供,伦理审批是寻求并得到了经验的报告母亲健康服务的人类研究伦理委员会(2013年与6-Thioguanine _23分割剂量)。本研究伦理批准放弃英国网站作为数据使用期间被收购常规临床病人护理(英国国家研究伦理服务)。

数据显示为百分比或中位数(范围)。GraphPad棱镜6 (GraphPad软件公司,拉霍亚,CA)是用来计算列统计,非参数比较(Wilcoxon配对试验数据,Mann-Whitney U测试未配对数据)和生成盒须图。SPSS 15.0用于kaplan meier生存曲线。患者失访或不良事件迫使停止TG,或需要手术治疗炎症性肠病,被认为是nonsurvivors。

结果

病人的特点

从布里斯班六十二例(35岁,来自英国27日)开始在“split-dose TG在此期间(2009年至2013年7月)。患者的临床特点和以往的免疫调制剂治疗了表1。TG的迹象是药品不良反应传统thiopurines (N = 60),和活动性疾病尽管类固醇(N = 46)或伴随治疗anti-TNFα疗法(N = 18), vedolizumab (N = 2),甲氨蝶呤(N = 2),或钙调磷酸酶抑制剂(N = 17)在CD和严重UC患者来说,手术不是一个立即可接受的选择。

大部分的登记病人没有容忍thiopurine因为恶心或其他宪法symptoms-fever,肌痛,流感样症状。传统thiopurine治疗6例并发胰腺炎,生化肝毒性3、牙槽炎(1),和心肌炎(1)。两个患者有过敏反应和一个发达mononeuritis多路复用与anti-TNFα疗法。其他15例anti-TNFα治疗不足或失去响应。

疾病严重程度条目

有21个CD。11个患者从布里斯班网站平均HBI条目7;这些病人,9是在日常条目强的松≥10毫克/天。十CD患者来自英国,与中位数HBI 13 (Mann-Whitney U测试P= 0.002);4这些日常类固醇在条目。有41 UC患者或不定结肠炎(IC)。24例从布里斯班SCCAI中值7.5,与21个病人强的松≥10 mg / d;17岁来自英国与中位数SCCAI 9 (Mann-Whitney U测试P= 0.21)12个患者在日常强的松条目。

TG-treated病人的临床结果

后续的平均持续时间(范围)10(0.3 -45)个月。32名患者观察到45个月(图1一个)。TG治疗持续时间的中位数是8(0.3 -45)个月,和中值维护TG剂量为0.6毫克/公斤/天(0.3 - 1)。

在6个月,46岁的59病人到达时间点(注册的所有患者中有78%在6 mo)令人满意的临床反应了类固醇治疗临床活动分数就证明了这一点。以6个月为UC / IC: 27的38例(71%)临床改善活动;11(29%)没有回应充分和在此期间接受了手术治疗。乳糜泻,19岁的21个病人(91%)与TG有改善临床活动协会。

图1 b显示了一部分患者改善临床医疗活动45-month观察期间的学习。

图2 a, B显示所有患者的临床活动分数反应良好的医疗观察期间结束。这些由33例(53%),17与CD和16个加州大学。十八岁的患者(13 CD和5 UC)在临床缓解期(HBI≤3, SCCAI≤2)。HBI中值(范围)从9 (5 - 20)2 (0 - 4)(P< 0.001);中位数SCCAI(范围)9(6 - 15)到2.5 (0 - 5)(P< 0.001)。26患者持续TG,但7例(5 CD和2 UC)后停止了TG值持续时间(6日到24日)8个月的TG治疗。

26患者持续TG有一个令人满意的响应,16日在TG单一疗法(包括患者vedolizumab失败)。十个病人继续伴随immunomodulating治疗,5定期anti-TNFα疗法研究中继续之前的条目和5日环孢霉素或他克莫司。

表2显示了伴随炎症性肠病药物治疗的患者数量。正如上面提到的,能够阻止TG; 7例2是UC患者随后保持定期aminosalicylate药物,2 CD患者继续伴随anti-TNFα治疗停止后TG和3 CD患者停止了所有免疫抑制(最后一个小组由2狭窄患者回肠CD,和最古老的病人在这项研究中,他死于原因与IBD或其治疗)。

成对内窥镜之前和之后的数据4到20个月的TG是可以在25例(5与CD结肠炎,1 IC,加州大学19日)(图3)。7这些病人的手术,但其中一人有严重的结肠炎在内窥镜检查(内镜得分3),没有改善。平均内镜剩余分数的患者在治疗之前TG 2.1(范围1 - 3)和毕业典礼后TG 1.1 (0 - 2) (WilcoxonP= 0.002)。

不良事件

结束的时候观察期间,29个病人(47%)被认为是nonsurvivors因为追踪损失(5),医疗不良事件(2)或手术治疗后应对医疗不足。²²详细的不良事件表3。没有病例的临床或生化胰腺炎,生化肝毒性、肝或脾肿大临床腹部检查。没有例腹水。开发的全血细胞减少症1例UC患者,TG剂量调整后解决。

21布里斯班患者liver-spleen超声波进行连续前处理和后6个月。没有报道超声改变肝脏纹理或门静脉流在21患者监测腹部超声波检查。没有病人在布里斯班中心的规定表明肝脏活检。在英国中心,11个患者肝活检,和2在6个月后肝脏磁共振吸收(100%)。在2例肝脏MRI扫描6个月被报道是正常的。的11个患者肝活检后6个月,8是正常和3异常报告。这3个,1是UC患者发现顺便对活检有原发性硬化性胆管炎。一个病人出现消化道出血42个月。他的肝脏活检显示NRH(组织学报告:“局部增厚生长板与支气管慢性炎症结节性模糊模式”)。他还发现有抗磷脂抗体综合征及严重性门静脉血栓形成,TG开始之前没有对此表示赞赏。 TG was discontinued in this 63-year-old male patient with UC. The other patient with an abnormal liver biopsy was a patient with CD (38 yr old, female) found to have histological changes at 6 months consistent with but not proving early NRH (histology: “minor sinusoidal dilatation”). Her liver function tests were normal, and she had intermediate TPMT activity. TG was continued at a reduced dose (0.3 mg/kg per day), with normal progress liver function tests and liver ultrasound, and second liver biopsy, on follow-up.

有一个成功的怀孕,导致一个健康足月婴儿(详细描述的案例来强调为什么我们相信TG选项可能是一个有用的治疗)。病人在2000年集成电路诊断(年龄,19年)sulphasalazine对待。其过程是复杂恶化需要类固醇治疗的医院。其中一个发作在2008年被复杂的脑静脉血栓形成。她完全康复。血栓形成倾向屏幕是负面的。试图治疗与硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤在2007年到2009年被废弃的由于一个不寻常的复发性急性culture-negative肺炎药物不良反应。虽然只有55公斤,她从不和感应控制结肠炎然后第二每周adalimumab疗法。她有一个在2012年4月英夫利昔单抗过敏反应的反应。她开始在2012年5月,TG和她结肠炎已成功控制与维护TG(0.7毫克/公斤/天)。 In June 2013, she gave birth to a healthy baby boy. Her TGN level at that time was 1740 pmol/8 × 10⁸红细胞。脐带血TGN 95 pmol / 8×10⁸红细胞,母乳TGN 48 pmol /毫升(定量的检测极限20,限制40)。她的弟弟,IC,接受全结肠切除术和回肠袋肛门吻合术手术是在2009年,经历了反复发作严重pouchitis。

TGN水平21患者从布里斯班中心所示图4。TGN中位数为811 (340 - 2678)pmol / 8×10⁸红细胞。水平没有这个小substudy与反应。

讨论

这真实的观察研究TG和其他炎症性肠病治疗的病人是第一个报告的有效性和临床安全性split-dose方案口服TG疗法用于避免任何单一口服剂量大于0.3毫克/公斤。研究对象由成人IBD患者患有严重疾病,没有传统thiopurine治疗和没有接受手术治疗。许多UC患者急性严重的结肠炎,是激素依赖性,在伴随anti-TNFα治疗或钙调磷酸酶抑制剂。在6个月,46名患者中,91%的患者CD患者和71%的加州大学或IC TG处理,改善了临床活动没有任何要求。

医疗反应和split-dose TG在CD从中心尤为令人印象深刻。中位数HBI入境英国高(P= 0.002)。确切原因的区别不是发现,而是可能与使用强的松在布里斯班CD患者(82%和40%在英国)。UC患者有一个贫穷的生存反映疾病的严重程度。剂量/体重不是记录在大多数已发表的研究,但TG的功效在这项研究似乎在一个相似的范围内大多数之前报道的疗效研究使用比较大的每日一次给药方案。^{6,- - - - - -9,26}

我们的提取率医疗不良事件或追踪损失(11%)也类似于先前的研究调查患者TG的宽容不宽容硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤。^6,7,9,10没有遇到例胰腺炎或肝脏生化异常。咪唑、methylated-mercaptopurine和常规thiopurines thioinosine代谢物不TG新陈代谢的产物,^{27,- - - - - -29日}这或许可以解释这一点。

同样,没有看见进展超声波NRH病例^30.或核磁共振。^31日的一个被证明的案例NRH在这项研究涉及antiphospholipid综合症患者,这是诊断的TG在毕业典礼的时候。的病人出现急性出血但不是门静脉高压,发现antiphospholipid综合症的表现,门静脉血栓形成,血清学特征。NRH被肝脏活检确诊。尽管它仍然是一个可能性,NRH TG、门静脉血栓形成和NRH antiphospholipid综合症患者中描述。³²有炎症性肠病的增加血栓形成的风险,和antiphospholipid抗体已被报道的患病率与炎症性肠病有关³³和一些药物。³⁴是有利于测试的存在antiphospholipid IBD治疗开始前综合症。

低剂量的TG的安全性报告^16,18,35反对假设NRH对这种药物是一种特殊的反应。¹²尽管,严重安全隐患对TG和视频点播/ SOS-related疾病和NRH一直成长在成人和儿科患者TG作为血液恶性肿瘤的化疗方案的一部分。^13,36,37,图5显示一个图表NRH /视频点播/ SOS诊断研究中体重依赖型剂量的剂量的TG记录或可以推导出,和NRH的百分比表示相对于研究病人的总数。^{16,18,35,38,- - - - - -41}剂量与TG的关系显然是明显的,当大军团的白血病患者对照试验研究结合IBD患者人群。虽然研究与所有剂量的TG IBD患者报道一个变量NRH患病率和视频点播,在0%和62%之间,⁴²小的数字,可能的选择性偏差,支离破碎的收集和报告这些数据很难解释。然而,我们的研究使用分割剂量符合研究使用低剂量的TG治疗的安全性。

TGN监控患者使用TG从来没有临床验证。然而,TGN被广泛使用修改Dervieux测量方法在我们的一些病人检查合规。TGN水平高与普遍接受的治疗与传统thiopurines范围。⁴³这在意料之中^19,44因为新陈代谢TG的传统thiopurines至关重要的不同。红细胞代谢直接向TGN TG,但必须积累与传统thiopurines TGN从肝脏,因为成熟的红细胞没有肌苷一磷酸脱氢酶(病原反应酶的转换传统thiopurines TGN)。此外,红细胞TGN水平并不平行TGN水平(目标)与传统thiopurines白细胞,而他们与TG治疗。1患者的发生可能的早期NRH报道在我们的研究人群(表2)可能与中间硫代嘌呤甲基转移酶表型和随后高TGN这个病人被曝光。

成功怀孕与TG CD被报道。⁴⁵这是第三例报告文学。婴儿红细胞和孕产妇母乳TGN依然让低水平与孕产妇红细胞TGN相比。

有很多的局限性,这限制了结论,可以从我们的临床研究。首先,这是一个回顾性研究,包括CD和加州大学表型和伴随的IBD治疗不是控制。第二,有缺失数据内镜粘膜愈合和治疗药物监测和操作程序的横断面成像和组织学得分没有预定义的。然而,没有临床明显的迹象NRH定期随访中被发现。还应该指出,NRH是一个困难的诊断和假定组织病理学的预先形成NRH显示低的再现性。postchemotherapy在典型情况下,诊断主要是临床活检主要用来排除其他诊断,但没有接受早期SOS的诊断标准,在变化仅限于正弦扩张发病前可辨认的纤维化和阻塞。¹⁶在英国,肝脏组织学采样在6个月后85%的病人(另2患者MRI肝)。与之前报道NRH / VOD等患病率高达62%,我们希望发现更多NRH / VOD病例肝活检或横截面成像如果有这种类型的肝毒性与分裂的一个重要信号TG的剂量。在布里斯班,21患者前后配对横断面liver-spleen成像,异常的已被证明与临床重大NRH / VOD疾病。^13,46,47第三,患者随访时间的数量超过中位数观察期很小,这样可以减少解释的信心kaplan meier情节在较长时期(图1 b)。需要更长时间随访正确评估split-dose TG对炎症性肠病的疗效和安全性。

总之,剂量TG来防止发生高峰中TG浓度门户循环,同时还确保在理论上TG的治疗剂量。这个队列研究报告良好的疗效和临床耐受性split-dose TG方案在一群IBD患者疾病不控制最大药物治疗包括类固醇,咪唑硫嘌呤/巯嘌呤、生物疗法,和钙调磷酸酶抑制剂。分裂的积极的结果在这个研究首次剂量口服TG避免高TG门户中循环的最大浓度,表明前瞻性对照试验的时候严格规定的端点,正确评估其安全并告知潜在的未来使用TG IBD患者严重,不适合手术。

确认

作者的贡献:p . Pavlidis和a·安萨里起草了手稿,就读英国病人和收集数据,分析数据集和提供知识的输入。我和j . Duley Oancea提供知识的输入以及硫鸟嘌呤核苷酸化验。t .弗罗林构思研究了澳大利亚病人和负责最后的分析,演示的结果,讨论,和文章修改。

引用

作者指出