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摘要
客观的研究29年期间质子泵抑制剂(PPI)和组胺-2受体拮抗剂(H2RA)的处方模式，通过量化每年的患病率和随时间变化的处方强度。
设计以人群为基础的横断面研究。
设置超过700个全科医生向英国临床实践研究数据链(CPRD)提供数据。
参与者在CPRD注册的14 242 329名患者队列中，从1990年1月1日至2018年12月31日，3 027 383名患者被开出至少一种PPI或H2RA。
主要和次要结果测量用开PPI或H2RA的患者人数除以CPRD总人数来估计年度处方率。使用负二项回归计算处方强度的变化(每年处方数量除以随访人年)。
结果从1990年至2018年，21.3%的CPRD人群接触过至少一种抑酸药物。在此期间，PPI患病率从0.2%上升至14.2%，而H2RA患病率保持在较低水平(范围:1.2%-3.4%)。PPIs的年处方强度在研究期的前15年有所增加，但在研究期的其余时间保持相对稳定。相比之下，H2RAs的年处方强度从1990年到2009年有所下降，但在过去5年开始略有增加。
结论尽管PPI的患病率随着时间的推移一直在增加，但其处方强度最近已趋于稳定。尽管PPIs具有疗效，但它与一些不属于H2RAs的不良反应相关，其处方强度已开始增加。因此，H2RAs仍然是胃病患者有价值的治疗选择。
- 流行病学
- 胃十二指肠疾病的
- 初级护理
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来自Altmetric.com的统计
本研究的优势和局限性
迄今为止最大和最全面的研究描述了在29年期间的酸抑制剂药物处方趋势。
大样本量可按年龄组、性别和指征详细描述趋势。
临床实践研究数据链中的处方是由全科医生开具的，因此不可能评估患者的依从性。
我们没有医院、专家或非处方药的处方记录数据。
简介
质子泵抑制剂(PPIs)和组胺2受体拮抗剂(H2RAs)是用于胃病治疗的抑酸药物，包括消化性溃疡和胃食管反流病。1 21976年，第一个H2RA，西咪替丁，在英国被批准使用，而奥美拉唑，PPI，后来在1989年被批准。3 4虽然这两类药物已经使用了30多年，但PPIs在减少胃酸方面的效果优于H2RAs1和因此更有利地使用。尽管如此，这两种药物都在英国医院最常用的25种药物之列。5
近年来，随着新出现的证据表明，在没有循证适应症的情况下，给个人开PPIs的处方或服用的时间超过必要的时间，人们对PPIs越来越多的使用感到担忧。6 - 10事实上，自1989年引入PPIs以来，使用PPIs的人数显著增加。11仅在英格兰，2015年就有超过5000万张PPI处方被开出。3.相比之下，近年来关于较老的药物类H2RAs的处方模式的信息有限。H2RAs是否也以类似于PPIs的方式被过度使用，这一点也不太清楚。
虽然PPIs通常具有良好的耐受性和良好的安全性，1 9最近的证据表明，长期使用，超过大多数情况下建议的4-8周的持续时间，可能与某些不利的健康结果有关。这些包括肠道感染，如,梭状芽胞杆菌急性间质性肾炎，低镁血症和多药耐药菌肠道定植增多。3 12 - 15考虑到PPI的广泛使用和这些潜在的不良影响，2014年，国家健康和护理优化研究所(NICE)推荐了初级保健中PPI使用的新治疗指南。16这些新的指南强调了年度审查，以确定持续的需求，并在需要的基础上使用最低剂量的PPI来缓解症状。16当患者对PPIs无反应时，建议使用H2RAs治疗。16自这些指南发表以来，尚未对PPIs的处方模式进行评估，目前尚不清楚这些指南是否对H2RAs的摄取有影响。因此，这项利用研究的目的是确定29年期间英国初级保健中PPIs和H2RAs的处方模式。
方法
数据源
这项研究是使用临床实践研究数据链(CPRD)进行的，这是一个拥有超过1500万患者记录的大型初级保健数据库，显示很好地代表了英国普通人口。17 18的CPRD包含人口统计、诊断和程序的信息，19全科医生开出的处方使用英国国家处方库进行记录。定期审计数据，CPRD中记录的诊断已得到广泛验证。20 21
研究人群
使用CPRD，我们确定了一组从1990年1月1日至2018年12月31日在全科医生注册的患者。我们没有施加任何年龄限制，以允许评估PPI和H2RA在儿科和成人人群中的处方趋势。患者从他们的诊所开始向CPRD提供数据的最近日期、他们在全科诊所注册的个人日期或研究期开始(1990年1月1日)开始跟踪。随访在其执业机构停止向CPRD提供数据、其个人在全科执业机构注册结束或研究期结束(2018年12月31日)时结束。
风险的定义
我们在研究期间使用英国国家处方(在线补充表1和2)．其中包括5种PPI类型(奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑)和4种H2RA类型(雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁和尼扎替丁)。处方持续时间是根据CPRD中记录的供应天数计算的。如果没有记录这个值，我们用处方数量除以每日剂量的数值来确定持续时间。如果没有记录这些变量，我们分别使用PPIs和H2RAs的处方持续时间模式。
统计分析
患病率
对于每个日历年，我们分别计算了PPIs和H2RAs的患病率。这些处方率的分子是在给定年份接受至少一种抑酸药物的个体数量(PPI和H2RA处方分别考虑)。分母是某一年在CPRD登记的病人总数。因此，患病率是通过1990年至2018年期间每个日历年的处方数量除以CPRD的患者数量来计算的。进行了二次分析，以确定某些亚组中的患病率。具体而言，按年龄(<18、18 - 39、40-59和≥60)、性别和药物种类分层。
仅通过将人群限制为在研究期内首次服用抑酸剂处方(即PPI或H2RA)的个体，计算新使用者的患病率。为了确定新的用途，被指定为酸抑制剂的个人被要求在他们的第一次处方之前在CPRD至少有1年的病史。同样，CPRD中的患者被要求进行至少1年的随访，以贡献分母。将初次处方为PPI和H2RA的患者排除在本分析之外。因此，计算了1991年至2018年期间每年新用户的患病率，并根据上面描述的相同变量进行分层。
适应症使用
在新使用者中使用适应症(即，在研究期间首次使用PPI或H2RA处方)是通过使用第一次处方前任何时间记录的Read代码推断的。适应症分为基于证据的(消化不良、胃保护、胃食管反流疾病、消化性溃疡疾病、幽门螺杆菌感染、巴雷特食管和佐林-埃里森综合征)、非循证的胃保护、标签外(胃痛和胃炎或十二指肠炎)和无记录适应症。2为了确定使用抑酸药物进行胃保护的个体，我们考虑在首次使用PPI或H2RA处方前90天内使用非甾体抗炎药(NSAIDs)或双重抗血小板治疗的个体。为了被归类为循证胃保护，这些患者还需要至少满足以下危险因素之一(年龄≥60岁，出血或溃疡史，或同时使用抗凝剂、抗血小板、皮质类固醇)。2所有使用非甾体抗炎药或双重抗血小板治疗处方，但无风险因素的个体，都被假定为使用酸抑制剂进行无证据基础的胃保护。在二次分析中，我们按性别对适应症进行分层，并通过每年每种适应症的患者数量除以至少随访1年的CPRD人口，说明适应症随时间的发生率。
处方强度
对于每个日历年，我们分别计算了PPI和H2RA的使用处方强度。这些比率的分子是某一年收到的两种抑酸药物的处方数(超过30天的处方被转换为30天的处方(例如，一个90天的处方相当于三个30天的处方)，每年最多12个处方)。这些比率的分母是吸毒者在某一特定年份提供的随访总人年。因此，每年的处方发生率是通过1990年至2018年期间每年的处方数量除以随访人年计算出来的。为了确定用药强度在研究期间是否发生变化，我们将研究期间按5年间隔分层，并使用负二项回归估计95% ci的发生率比，并将随访时间的对数作为偏移变量。
持久性
由于有证据表明PPIs的使用时间不合适，6 - 10但关于H2RA使用的证据有限，我们通过计算PPIs和H2RA新使用者的累计停药发生率来检查这两种药物的持久性。停药时间定义为从第一次开酸抑制剂药物到第一次治疗结束的时间。如果一个处方的持续时间与下一个处方的开始时间重叠，则被视为持续接触，允许30天的宽限期。治疗期的结束定义为:(1)治疗间隔超过30天，(2)从PPI切换到H2RA或反之，或(3)行政审查(即，如果一个诊所停止向CPRD提供数据，患者就不再在其全科诊所注册，或如果研究期结束)。敏感性分析将宽限期改为7天和60天。我们分别使用Kaplan-Meier曲线来说明PPIs和H2RAs停药的累计发生率，作为使用时间的函数来显示持续到第一次治疗发作的累计概率。在二次分析中，我们根据使用指征(循证、非循证胃保护、标示外和无记录指征)描述了停药的累积发生率。上述所有分析均由SAS V.9.4 (SAS研究所)和R (R统计计算基金会，维也纳，奥地利)进行。
病人参与
我们没有将患者作为研究参与者，因为我们的研究涉及二手数据的使用。患者没有参与研究的设计或实施。我们不打算让患者参与结果的传播，也不打算直接向患者传播结果。
结果
在CPRD注册的14 242 329例患者(51.4%女性)队列中，3 027 383例(21.3%)患者在研究期间至少被开了一种PPI或H2RA，分别对应于58 926 373和9 386 908张处方。使用抑酸药物的患者中，女性1 654 323例(54.7%)，成人2 920 176例(96.5%)(18岁以上)。在整个随访过程中，有2 714 785例(19.1%)患者至少使用一种PPI, 855 248例(6.0%)患者至少使用一种H2RA, 542 650例(3.8%)患者同时使用两种药物。
新开抑酸药的患者(n=2 085 825)中，81.5% (n=1 699 837)最初开的是PPI, 18.5% (n=385 988)最初开的是H2RA。表1呈现这些使用者在第一次开处方时的特征。PPI用药组比H2RA用药组年龄略大，但两组间无性别差异。只有43.5%的PPI和45.3%的H2RA使用者有循证适应症，其中消化不良是最常见的记录适应症。非循证胃保护在PPI使用者(21.4%)比H2RA使用者(13.3%)更常见。大约五分之一的PPI和H2RA使用者没有记录使用适应症。当按性别分层适应症时，与男性相比，女性更常为超适应症开出PPIs (在线补充表3)．随着时间的推移，使用抑酸剂适应症的发生率相对一致，胃食管反流病是唯一的循证适应症，在随访中略有增加(在线补充图1)．
图1 - 3说明PPI和H2RA的总体、性别和年龄分层情况。在整个随访过程中，PPI患病率从1990年的0.2%急剧上升至2018年的14.2%。相比之下，在整个研究期间，H2RAs的患病率一直很低(范围:1.2%-3.4%)。PPIs在女性中更常见，这两类药物在60岁以上的成年人中更常见。新使用者的整体使用率和按性别划分的使用率大致相同(在线补充图2和3)，尽管在过去十年中，所有年龄组别的新用户使用H2RA的流行程度是一致的(在线补充图4)．在研究期间，奥美拉唑是最常用的PPI处方，其次是兰索拉唑(在线补充图5)．在研究初期，雷尼替丁和西咪替丁都经常被开处方，尽管在2004年之后，雷尼替丁几乎是唯一的H2RA处方(在线补充图5)．
质子泵抑制剂和组胺-2受体拮抗剂的总体使用率。
质子泵抑制剂和组胺-2受体拮抗剂使用的性别分层流行率。
按年龄分层的患病率(A)质子泵抑制剂的使用和(B)组胺2受体拮抗剂的使用。
在整个研究期间，PPIs的处方强度从1990年的0.07%上升到2012年的峰值0.98%。相比之下，在研究期间，H2RA使用的处方强度从1990年的最高强度1.95%下降到2013年的最低强度0.08% (在线补充图6)．在研究期间的前5年，PPI年度处方强度急剧增加，直到2004年略有增加，之后处方强度趋于稳定(在线补充表4)．相比之下，H2RA的年处方强度在1990 - 2009年下降，近5年开始略有上升。
PPIs新使用者(n=1,699,837)首次疗程的中位持续时间为144天(IQR (IQR): 59-870天)。中止的原因载于表1，这说明大多数PPI使用者(52.5%)停止了他们的第一个疗程，因为处方之间至少有30天的间隔。总体而言，一小部分(2.6%)PPI使用者由于改用H2RAs而停止了原来的治疗。相比之下，新使用H2RA的患者(n=3 85 988)首次H2RA治疗疗程的中位持续时间为279天(IQR: 61-1645)。大约三分之一的H2RA用户由于以下原因停止使用:处理间隔超过30天，管理审查，或因为切换到PPI。在线补充表5在交替宽限期下列出治疗时间和停药原因。当宽限期为7天时，PPI和H2RA的使用中位数(IQR)时间分别为66(36-560)和149(38-1479)天。当宽限期为60天时，PPI使用的中位数(IQR)持续时间为231(89-1097)天，H2RA使用的中位数(IQR)持续时间为381(91-1785)天。考虑到这些交替宽限期，中止的理由是一致的。
图4说明了停用这两类药物的时间。虽然PPIs和H2RA的持久性在使用的第一年下降，37.5%的PPI使用者和46.9%的H2RA使用者坚持他们最初的疗程超过了1年的建议持续时间。1612.6%的PPI使用者和23.1%的H2RA使用者在5年后坚持了原来的疗程。当根据适应症检查持久性时，PPIs和H2RAs的持久性在标示外或无记录适应症的患者中最高(在线补充图7至10)．
质子泵抑制剂(PPI)和组胺-2受体拮抗剂(H2RA)启动剂坚持原疗程。
讨论
据我们所知，这是迄今为止在英国对PPIs和H2RAs的处方模式进行的最大和最全面的研究。在整个研究期间，21.3%的CPRD患者至少接受过一次抑酸药物处方(仅PPI: 19.1%，仅H2RA: 6.0%， PPI和H2RA: 3.8%)。从1990年到2018年，PPI处方的总体患病率有所上升，而H2RA的患病率仍然较低。PPIs的年处方强度在研究期的前15年有所增加，但在研究期的其余时间保持相对一致。相比之下，H2RAs的年处方强度从1990年到2009年下降，但在过去5年开始增加。
在英国PPI使用的总体高流行率与使用CPRD数据的PPI使用研究相一致，但其随访期在2014年底结束。11重要的是，我们的研究还通过描述H2RA的使用趋势，进一步说明了开酸抑制剂药物的情况。虽然H2RAs远不如PPIs受欢迎，但在我们的研究期间，我们观察到近1000万份处方，这表明它们的使用还没有完全被PPIs所取代。虽然使用H2RAs可能与谵妄和急性间质性肾炎有关，22日23日它们的耐受性一般都很好。事实上，H2RAs通常与头痛和便秘等轻微副作用有关，22而不是与PPIs使用相关的严重副作用。3 12 - 15因此，H2RAs仍然是胃病患者的重要治疗选择。最后，虽然抑酸药物的流行与这两类药物的市场可得性是一致的，但不能用PPIs和H2RAs适应症发生率的增加来解释，这两者随着时间的推移一直是相对一致的。
据我们所知，这是继2014年NICE最新建议之后，第一个描述当代处方实践的研究。16考虑到在指南发布后，H2RA的处方强度已经开始增加，这可能表明处方逐渐转向有利于H2RA。事实上，指南建议在最短的时间内用最低剂量的PPIs治疗，因此可能更青睐长期的H2RA处方。未来的研究应该更彻底地调查NICE建议的影响。
我们的研究表明，PPI处方模式存在性别差异，PPIs和H2RAs处方模式存在年龄差异;女性更常被开出PPIs，而60岁以上的成年人更常开出这两种药物。由于女性比男性更容易出现胃反流症状，24这将导致更频繁地使用抑酸药物来控制这些症状。此外，消化不良是最常见的循证指征，但在女性中更常见。年龄差异可能是由于随着年龄增长，消化不良的发病率增加，25或通过老年人对胃保护的需求增加，即60岁以上的患者，如果开出非甾体抗炎药或双重抗血小板治疗，指示接受抑酸药物来保护胃。2
近年来，PPIs的不恰当使用越来越多，这引起了人们的关注。6 7事实上，在美国和英国，40%到55%的初级保健患者没有长期使用PPI的循证指征。26日27日这一点尤其重要，因为PPIs与一些严重的不良事件有关，包括肠道感染和低镁血症。3 12 - 15虽然有证据表明PPIs的使用也可能与痴呆、肺炎和胃癌有关，3 28并不是所有的研究都证实了这些关联。29 30我们的研究增加了越来越多关于不恰当使用的文献，正如我们说明的，这些问题也延伸到H2RA用户。事实上，略高于20%的PPI和H2RA使用者没有记录使用适应症，而37.5%和46.9%的使用者在随访1年时仍坚持原来的治疗疗程，尽管建议将每次使用限制在4-8周内，用于胃食管疾病和消化性溃疡疾病的对症治疗。16正如分层持久性模式所说明的，这种高持久性的很大一部分是在标签外的患者中，或没有记录的使用指征。这为不适当使用抑酸药物提供了进一步的证据。
这项研究有几个优点。据我们所知，这是迄今为止描述抑酸药物随时间变化趋势的最大和最全面的研究。我们的研究描述了PPIs和H2RAs在29年期间的使用情况，这几乎是PPI市场的全部可用性。重要的是，我们提供了最近使用H2RAs的新数据，这表明这类药物在全科医生中越来越受欢迎。其次，我们在这项研究中使用的数据已经得到了很好的验证，20 21并被证明是英国普通人口的代表。17 18最后，大样本量使我们能够按年龄组和性别提供详细的趋势信息，并调查包括Barrett食管和Zollinger-Ellison综合征在内的罕见适应症的使用情况。
本研究也有一定的局限性。CPRD中记录的处方是由全科医生开具的，因此，不可能评估患者的依从性或确定患者是否按处方服药。虽然这可能会轻微影响停药累积发生率的估计，但我们其余的分析集中在医生处方趋势。这些指标不受患者依从性的影响，是医生是否遵守指导方针的较好指标。其次，本研究报告的趋势可能被低估了，因为我们没有医院或专家记录的处方信息。然而，这不太可能导致严重低估，因为英国的全科医生负责长期的病人护理。31然而，住院数据的缺乏仍然可能导致低估了需要用抑酸药物进行短期治疗的患者。第三，本研究仅使用来自英国的数据，因此，在不同的环境下，处方趋势可能会有所不同。最后，这项研究不包括非处方药使用的数据。因此，如果考虑到非处方PPI和H2RA的使用，接触抑酸药物的患者(21.3%)的相对较高的患病率将会更高。缺乏非处方药数据可能导致低估使用抑酸药物进行胃保护的患者，因为有可能一些患者在非处方药中获得非甾体抗炎药处方。
这项研究表明，尽管PPI使用的普遍程度随着时间的推移而增加，但其处方强度在过去15年已趋于稳定。相比之下，虽然在整个研究期间H2RAs的患病率一直较低，但其处方强度在过去5年已开始略有增加。考虑到PPIs与某些不良反应相关，而不是归因于H2RAs, H2RAs仍然是胃病患者有价值的治疗选择。
参考文献
补充材料
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补充数据
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脚注
推特@DevinAbrahami， @DrEmilyMcD， @mirschnitzer， @LaurentAzoulay0
贡献者DA、EGM、MS和LA对研究进行了构思和设计。洛杉矶获得了数据。DA和LA进行了统计分析。DA、EGM、MS和LA对数据进行了分析和解释。DA撰写了手稿，EGM、MS和LA对手稿进行了批判性的修改。LA监督了这项研究，并且是担保人。DA, EGM, MS和LA批准了最终版本的手稿，并同意对作品的准确性负责。
资金本研究由加拿大卫生研究院基金会计划拨款(FDN-143328)资助。DA是加拿大卫生研究院Vanier加拿大研究生奖学金的获得者。EGM获得了由Québec - Santé研究基金会颁发的chercheer - clinicien Junior 1奖。MS拥有加拿大卫生研究院颁发的新研究者薪酬奖，也是加拿大卫生研究院第2层加拿大研究主席的获得者。洛杉矶拥有来自Québec - Santé研究基金会的chercheer - boursier高级奖，并获得了麦吉尔大学的William Dawson学者奖。
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