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作者的从属关系
相应的作者
公关。克劳德。可耐福
INSERM U1220, IRSD,保罗Sabatier大学Purpan医院
蝙蝠B,楚Purpan——地方du Docteur Baylac, CS 60039
fr - 31024图卢兹Cedex 3(法国)
电子邮件claude.knauf@inserm.fr
关键词:肠神经系统糖尿病肥胖
肠脑轴控制葡萄糖体内平衡至关重要。这个轴的改变促进2型糖尿病(T2D)表型(高血糖症、胰岛素抵抗)。最近,出现了一个新的概念来演示肠神经系统的关键作用的控制通过下丘脑glycaemia。在糖尿病患者和老鼠,修改的近端部分肠肠神经元活动生成一个十二指肠hyper-contractility从肠道产生一个异常信息到大脑。反过来,下丘脑发出异常传出消息,引起胰岛素抵抗的状态,这是T2D状态的特征。针对十二指肠的肠神经系统现在被认为是治疗糖尿病的一个创新的策略。通过肠道外,生物活性的分子,我们称之为“enterosynes”可以调节的功能一个特定类型的肠神经系统的神经元减少肠道平滑肌细胞的收缩。在这里,我们专注于enterosynes的起源(激素、神经递质、营养、微生物群和免疫因素),这可能被认为是治疗因素,我们描述他们的行动模式肠神经元。这未知的行动提出了enterosynes T2D的治疗,但它可以应用其它治疗解决方案涉及到肠道和大脑之间的沟通。
©2019 s Karger AG)、巴塞尔协议
肠神经系统(ENS),被称为“第二大脑”是一个广泛的网络,不同的细胞位于消化道(无花果。1)。这里,存在由三个panenteric并列——肠神经元网络,肠胶质细胞(EGCs)和卡哈尔间质细胞(可以)——组织的两个主要ganglionated丛:粘膜下神经丛(也称为粘膜下丛)的结缔组织内肠壁的黏膜下层和肌间神经丛(也称为奥尔巴赫丛)位于之间的循环和纵肌层(1]。神经元,局部肠肌和粘膜下丛,被组织成微电路,包括内在的初级传入神经元(IPANs)能引起条件反射,下行和上行中间神经元,抑制运动神经元兴奋性/肌肉分布(1]。每个功能类型的肠神经元由神经化学定义代码与广泛的表型多样性和被发现在中枢神经系统(CNS) [1]。实体主要是由胆碱乙酰转移酶和一氧化氮合酶(nNOS)神经元,神经元分别直接刺激或抑制肠道平滑肌细胞或超极化的行为可以(2]。
不同的蜂窝网络之间的通信存在体内平衡是很重要的。经济共同体,enteroendocrine细胞;EGCs肠胶质细胞;可以,卡哈尔间质细胞;乙酰胆碱,乙酰胆碱;不,一氧化氮;IPAN,内在的初级传入神经元。
最初被认为是被动的营养支持细胞肠神经元,EGCs调节neuromediator表达,参与神经传递,发挥神经保护作用ENS.肠神经胶质形成一个细胞和分子之间的积分器肠神经,enteroendocrine细胞,免疫细胞和上皮细胞3]。可以负责代电脉冲的平滑肌细胞,促进慢波胃和肠道的蠕动和被称为“起搏器”细胞(4]。
调节肠道功能和肠道内稳态,监管的实体需要一个精确的程度以及这些细胞类型之间的协调。
的存在提供了局部控制胃肠道(GI)呼吸道功能,如分泌,流体在衬里上皮屏障功能和运动,调节局部血流量,与肠道的免疫系统和内分泌系统,和肠蠕动1]。
黏膜下IPANs,靠近粘膜肌层,内在血管,和粘膜,调节荷尔蒙的分泌和神经递质保持区域适当的pH值以及紧密调节电解质的浓度,酶和粘液1]。上皮细胞促进营养吸收和调节的易位代谢物在肠壁和保持肠道内稳态5,6]。EGCs发挥重要作用在维持屏障功能的完整性。此前,布什et al。7)表明,肠神经胶细胞的基因消融导致氧化应激增加,小鼠的肠肌层的神经元变性,管腔内的出血。
分泌和肠道屏障功能与能动性:神经监测腔的内容允许食糜的运输速度,允许每个隔间来完成其任务(例如,消化食物和吸收营养的)(5]。进食后,机械和化学刺激引起的食糜激活第一IPANs mechanosensitive肠神经元调节活性(8,9]。运动性反应,主要是由肠肌层的神经元,必需的生理消化(推进蠕动波和混合分割的食糜在消化道),有利于营养吸收1,10]。
运动性的控制需要协调激活神经元,EGCs和可以(审查:(3,4])。例如,EGCs参与肠道蠕动和肠神经传递通过释放或ATP,两个主要的神经递质参与肠道松弛(11,12],ICC-lacking老鼠(W / Wv突变),他们提出变更或nitrergic、胆碱能神经递质系统不同的小肠(13]。
此外,存在中枢神经系统紧密相连,也有助于胃肠道功能的监管和协调。实际上,80 - 85%的感觉神经元,迷走神经或脊髓路线后,传入大脑和项目。肠道壁也与外在传出补充输入通过自主从中枢神经系统(交感神经和副交感神经)通路。因此,中枢神经系统可以影响肠道的行为调节肠脑沟通和维护肠道内稳态(14]。
实体活动的变更会导致肠道疾病,由改建定义和功能失调的实体,包括以下:减少的数量和结构内在肠神经元,intra-neuronal生化变化,减少神经递质释放,EGCs的免疫调节功能的改变,神经炎症,改变肠脑沟通通过脊髓传入和迷走神经终端15]。这些变化导致改变胃肠道蠕动和分泌功能意味着病态的并发症。
在胎儿早期实体发展,先天性migrative改变,肠神经嵴细胞的增殖和成熟过程,填充远端肠道导致巨结肠疾病。这个病理特点是胶质表型异常,严重的运动性疾病,致命pseudo-obstruction由于肠神经节不足的病人和实验模型(16- - - - - -18]。
在生活期间,存在缺陷数量的增加与中枢神经系统紊乱的神经发育(自闭症)神经退行性(帕金森和阿尔茨海默病)。在其中的一些病态,甚至在中枢神经系统可能发生不正常的消化系统症状表现变得明显,包括神经传递的改变,从EGCs释放促炎细胞因子,路易的身体或Aβ堆积物肠神经元(评论:19- - - - - -21])。
此外,环境条件有重大负面影响的功能实体,如炎症和/或氧化应激状态。大量的证据表明,糖尿病改变微环境内ENS.这种有害效应可能有各种各样的来源,包括gluco lipotoxicity,氧化应激,炎症,减少神经营养因子,改变肠道微生物群(15,22]。导致选择性nitrergic神经元的损失(控制肠道松弛)与肠道有关hyper-contractility [22- - - - - -25]。营养,实验模型表明,高脂饮食诱发肠肌的功能和结构损伤神经元,可以扰乱神经回路,与神经病变导致蠕动障碍的症状和相关肌间神经丛的肥胖小鼠2型糖尿病的症状从十二指肠结肠(26,27]。在先前的研究中,我们已经证明,改变肠道的营养和/或激素传感与异常下丘脑反应可能导致病理状态,包括2型糖尿病(24,25]。
事实上,physiopathological胃肠道肠神经病变的机制是复杂的,多方面的,可以影响传入和传出实体之间的联系和中枢神经系统,导致病态的出现。因此,肠脑沟通对健康维护至关重要。
许多因素可以调节的活动ENS.因为大多数有肠道起源和由于不断增长的生理影响,我们决定称之为“enterosynes”(无花果。2)。介绍一般的概念,针对实体现在被认为是一个(相对)最近的方法治疗代谢紊乱和相关的疾病,如2型糖尿病、肥胖,吃得过多。enterosynes的化学性质是非常变量(例如,生物活性肽/脂质、糖、气体因素),以及它们的起源(即。、主机、肠道微生物群和食物)。在这里,我们将关注最enterosynes描述的控制与影响整个身体的新陈代谢。
Enterosynes从不同的起源可以针对肠神经元和规范他们的活动恢复生理肠脑轴交流。存在,肠神经系统;GLP-1, glucagon-like peptide-1;TNF-α,肿瘤坏死因子α;IL-1β,白介素- 1β;短链脂肪酸,短链脂肪酸;GABA,γ-氨基丁酸;不,一氧化氮;H2年代,硫化氢。
大量激素的受体和/或神经递质表达的肠神经元的膜。存在神经元的活动可能是各种分子的影响下演员的交感神经和副交感神经系统,肠神经元本身,和肠道激素。当我们“enterosynes”定义为“地方肠”因素,我们将在这里只关注肠道神经递质和肠道激素。
关于肠道神经递质参与葡萄糖体内平衡的控制,甘丙肽是最重要的因素之一,它控制着ENS.甘丙肽位于也存在神经元表达其他神经递质如P物质和促肾上腺皮质激素的释放因子。3甘丙肽受体免疫反应性(GalR1、GalR2 GalR3)已经证明在不同物种的肠肌层的神经元(28]。甘丙肽可以减少胆碱能传输(29日)和刺激nitrergic传输(25)的存在减少肠道收缩。最近,我们发现,口服治疗甘丙肽与改善糖尿病小鼠糖耐量(25]。事实上,这种治疗降低了十二指肠hyper-contractility [25)观察到在人类和小鼠2型糖尿病(30.]。在这个模型中,明显降低十二指肠机械收缩然后由下丘脑,感觉到,反过来,发送一条消息在外围增加葡萄糖摄取。这个观察是第一个提出这个新概念,针对“ENS-duodenal收缩”夫妇可以考虑一种新颖的目标治疗2型糖尿病(31日]。
另一个直觉因素与组织apelin实体活动的控制。组织Apelin释放肠上皮细胞的葡萄糖在肠道内腔(32]。因此,组织apelin可以达到通过transcytosis实体和刺激没有释放nNOS神经元表达已组织apelin受体(24]。类似于甘丙肽,十二指肠的减少收缩中观察到反应组织apelin改善糖尿病大鼠的代谢状态通过肠脑轴。研究的影响肠道组织apelin只是初及其在肠道生理的控制作用开始被记录下来(评论:33])。完成这个想法,组织apelin和CCK释放之间的联系是有据可查的,因为它的受体也表示CCK-releasing神经元(34]。
enterosynes的另一个例子是荷尔蒙glucagon-like peptide-1 (GLP-1)。glp - 1在应对由L-cells发布的各种营养成分,如脂质和葡萄糖(35),但也通过不同的肠道微生物群产生的代谢物36- - - - - -38]。GLP-1受体(GLP-1R)表达肠神经元(39),其刺激胆碱能降低,刺激nitrergic神经传递(40]。这种效应的GLP-1实体与放松的动作在腔41)和结肠(42]。行动的一部分的GLP-1肠神经元可以负责知名这个肽对减少食物摄入量的影响(43]。
不同的营养物质如葡萄糖、游离脂肪酸和氨基酸调节存在神经元的活性。作为证据,一个不平衡和hyper-caloric饮食可能参与实体的变更,导致高血糖症。实体之间的联系和葡萄糖佩顿和金在1968年被发现(44),他发现乙酰胆碱从奥尔巴赫的神经丛的输出减少缺乏葡萄糖。肠神经元的“葡萄糖传感器”是否至关重要的控制全身代谢研究甚少(评论:45])。总之,证据表明,葡萄糖传感肠神经元可以通过GLP-1间接,直接作用于肠受体或一个葡萄糖在特定转运体(45]。通过执行免疫组织化学研究,Diez-Sampedro et al。46]表明SGLT3表达在神经元胆碱能肠肠肌及粘膜下plexi可能给葡萄糖可能直接调节乙酰胆碱的释放。在2型糖尿病,肠葡萄糖传感是深刻的改变,导致肠脑轴的干扰,导致胰岛素抵抗状态(47- - - - - -49]。然而,葡萄糖的电生理学修改检测肠神经元在糖尿病仍有待确定。
在所有氨基酸,谷氨酰胺是一种最记录氨基酸为其行动ENS.在肠道,谷氨酰胺是谷胱甘肽的合成前体,一个主要的内源性细胞抗氧化剂。正如上面介绍的那样,在2型糖尿病存在是改变,补充谷氨酰胺对糖尿病大鼠肌间神经丛(阻止神经元损失50]。谷氨酰胺的神经保护作用存在是对各种类型的神经细胞,包括nNOS——血管活性肠多肽,降钙素相关基因肽神经元(51]。谷胱甘肽由半胱氨酸,甘氨酸,谷氨酸似乎更有效率比单独谷氨酰胺(52]。谷氨酰胺在nNOS神经元的神经保护作用可能降低糖尿病大鼠十二指肠hyper-contractility观察到5,24,25),然后可以产生治疗效果。这个时候,几乎没有什么是已知的关于这个潜在的新行动模式存在神经元,但谷氨酰胺的抗糖尿病影响是有据可查的。然而,菲奥娜蛀木水虱集团已经清楚地显示,口服谷氨酰胺可以改善糖尿病患者的glycaemia [53- - - - - -55]对GLP-1-synthesized细胞通过直接作用[56,57]。
游离脂肪酸的潜在的直接影响肠神经元似乎只需要游离脂肪酸受体3 (FFAR3或GPR41)表示存在神经元(58]。这种受体结合特定的配体如短链脂肪酸(SCFAs)乙酸,丙酸,丁酸。大多数FFAR3-expressing实体是胆碱能神经元,神经元和激活FFAR3导致这些神经元的抑制作用59]。在这种背景下,个性等。60)表明,激活FFAR3抑制肠道的神经源性活动通过抑制烟碱乙酰胆碱受体介导神经通路。最后结果表明FFAR3激活可能被视为一个新的目标治疗结肠hyper-contractility观察期间腹泻。这个概念适用于十二指肠hyper-contractility防止高血糖症仍有待确定。此外,由于肠道微生物群被认为是SCFAs在整个身体的主要来源61年),微生物的影响SCFAs将在下面描述。
人类肠道微生物群现在被视为一个关键的合作伙伴,导致生产的众多因素,调节宿主代谢。虽然人类胃肠道消化和吸收营养物质出现在我们的饮食,一定的营养逃消化过程,然后由肠道微生物处理。
未消化的营养中,一些碳水化合物会被肠道微生物群,然后发酵转化成SCFAs(评论:62年])。有趣的是,这是证明SCFAs激活特别FFAR3(如前所述),但也FFAR2(也称为GPR43)表达在enteroendocrine L-cells,从而促进不同肠道的分泌肽参与葡萄糖和能量代谢,如GLP-1和PYY组(58]。因此,根据可发酵碳水化合物的来源(63年,64年),肠道微生物群将控制这些肠肽的生产和最终调节食欲,体重和脂肪量增加也胰岛素敏感性(评论:36])。
肠道微生物港口各种酶机制,导致生产SCFAs,但许多其他化合物也,不仅可以达到肠道上皮细胞也不同器官位于距离肠道,如肝脏、大脑,脂肪组织(65年- - - - - -67年]。事实上,肠道微生物群也是合成不同的神经递质。这些不同的分子的影响是多方面的,而且,虽然产生的肠道,其影响可以观察到在当地还在外围的水平。实际上,这些神经递质不仅在地方层面,从而控制肠道生理(即。、能动性、肠道激素生产),但还在远处,如大脑(即。、食欲、认知和行为)。在不同microbiota-derived神经递质,我们可以把那些来自氨基酸,如5 -羟色胺、组织胺、γ-氨基丁酸,儿茶酚胺,如去甲肾上腺素和多巴胺(68年]。肠道细菌驻留在人类肠道也可以释放出几种类型的气体由以下化学元素:氮、氧、氢、甲烷和一氧化碳(69年,70年]。因此,肠道微生物合成所谓的气态神经递质一氧化氮(NO)和硫化氢(H2S) (71年]。沿着这些线路,重要的是要注意,一个新颖的概念连接微生物分子和葡萄糖代谢近期显现,表明抑制过程中观察到的近端肠道蠕动改善高血糖症2型糖尿病(24,25]。更准确地说,鉴于没有和H2年代产生紧张性抑制平滑肌细胞,推测,通过影响肠道肌肉放松,肠道细菌直接参与控制glycaemia [24,25,72年]。
总之,肠道微生物群组成现在被认为是一个重要的贡献者,调节身体健康。然而,肠道细菌和疾病之间的因果关系存在争议,需要进一步调查。
肠道炎症是一个很好的描述过程,发生在代谢紊乱。最近,我们发布了一个回顾总结免疫细胞和实体之间的联系(73年]。从本质上讲,肠神经元表达各种受体免疫因素如TNF-α[74年]。关于它的起源,TNF-α可能发布的免疫细胞(73年)或肠神经元本身(75年]。TNF-α可以加强对培养鼠肠肌层的神经元烟碱受体刺激反应(76年),这可能会引发肠道hyper-contractility。此外,这种增加的促炎细胞因子可能直接影响肠葡萄糖传感。事实上,Duparc et al。49)表明,糖尿病大鼠空肠IL-1β表达增加与肠道葡萄糖sensing-to-brain轴的改变有关。然而,文献中存在争议,因为细胞因子(如TNF-α和IL-1β)可以起到有益的神经营养作用[77年]。
针对存在治疗代谢紊乱和相关的表型,如胰岛素抵抗、高血糖症,或过食现在被认为是一个原始的方法。虽然这个概念也被描述为肠肽(即。,一个pelin, galanin, and GLP-1), the development of different innovative molecules such as specific bioactive lipids and bacterial factors will offer new opportunities to improve the efficacy of novel anti-diabetic drugs. As the link between ENS and the brain is of crucial importance in this physiological system, the concept of “targeting the ENS” can be applied for multiple pathologies. This can also be the case for neurological disorders, such as Parkinson’s disease. Nevertheless, the concept can be extended to all physiological functions that are under the control of the brain.
作者没有道德冲突披露。
P.D.C.和C.K. Enterosys S.A.的共同创始人(Labege、法国)。嗜受雇于Enterosys S.A. (Labege、法国)。P.D.C.是A-Mansia生物技术有限公司(比利时)的联合创始人和所有者的几个专利有关微生物群的使用和健康。
这项工作是由国家支持的de la矫揉造作的(ANR)授予(ANR - 18 - ce14 - 0007 - 01)。P.D.C.高级研究员FRS-FNRS(昏聩de la任职)和赠款接受者从FNRS(润扬悬索桥- welbio - cr - 2017 - co2,“科学的卓越:EOS 30770923”)和基金Baillet拉图(批准用于医学研究2015)。
P.D.C.、嗜,已经,和C.K. wrote the manuscript. All authors contributed equally to this work.
收到:2019年3月04日接受:2019年4月28日发表:2019年7月2日问题发布日期:2020年1月
打印的页数:8数据数量:2表的数量:0
ISSN:0028 - 3835(印刷)eISSN:1423 - 0194(在线)
附加信息:https://www.karger.com/NEN
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出版社,2020年1 - 2号
2020年1月
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