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生物膜的形成是一个小说adherent-invasive的表型特征大肠杆菌(AIEC)

BMC微生物学体积9文章编号:202年(2009年)引用这篇文章

文摘

背景

克罗恩病(CD)是一种高发病率原因不明的慢性炎性疾病。Adherent-invasive大肠杆菌(AIEC)最近卷入的起源和延续CD。因为细菌生物膜在肠道粘膜被怀疑在CD中发挥作用和生物膜的形成是特定致病的一个特性大肠杆菌27株,我们比较了生物膜的形成能力AIEC和38 non-AIEC菌株孤立于肠道粘膜。生物膜的形成能力又与AIEC表型,血清型,phylotype,毒性基因的存在。

结果

特定的生物膜的形成在AIEC (SBF)指数高于non-AIEC菌株(P = 0.012)。此外,65.4%的中度到生物膜生产商AIEC强劲,而74.4%的微弱生物膜生产商non-AIEC (P = 0.002)。这些数据表明,AIEC菌株比non-AIEC菌株更高效的生物膜生产商。此外,附着力(P = 0.009)和入侵(P = 0.003)积极SBF指数较高的指数相关。另外,运动性(100%,P < 0.001), H1型鞭毛蛋白(53.8%,P < 0.001),血清型O83 (19.2%, P = 0.008)和O22 (26.9%, P = 0.001),等毒性基因的存在国家林业局/ focDE(38.5%,P = 0.003)ibeA(26.9%,P = 0.017), B2 phylotype (80.8%, P < 0.001)频繁的特点在生物膜生产商。

结论

目前工作的主要贡献是发现生物膜形成能力是一种新型的、互补的致病特性描述的最近AIEC pathovar。表征AIEC特定的遗传因素,和监管途径,参与生物膜的形成可能会带来新的见解AIEC发病机理。

背景

克罗恩病(CD)是一种chronic-relapsing炎症性肠病(IBD),会影响整个胃肠道。发病率的变化从1到20例每105人们每年和在一些国家仍在上升1]。虽然迄今为止CD的病因学仍然是难以捉摸的,人们普遍认为有几个因素参与疾病的发生或延续。这些因素包括遗传和免疫功能,赋予宿主易感性,和外部或微生物等环境因素和生活方式(2,3]。环境因素起着重要的作用,因为较低的同卵双胞胎之间的一致性,对CD和溃疡性结肠炎(UC) [4]。微生物在发生或延续的参与炎症一直得到广泛的研究(5- - - - - -10]。到目前为止,一些病原体已被建议作为病原体。特别是,adherent-invasive大肠杆菌(AIEC)是提高相关性,因为据报道在CD患者更普遍比控制在几个国家(法国11),英国(12),美国(13,14)和西班牙(15])。AIEC菌株有能力坚持和入侵肠道上皮细胞在体外巨噬细胞内生存和复制没有诱导宿主细胞死亡和促进肿瘤坏死因子(TNF)α版本。AIEC没有独特的基因序列描述,也没有特定的基因diarrhoeagenic pathovars AIEC被发现,但它们确实携带许多virulence-associated extraintestinal致病性的基因特征大肠杆菌(ExPEC) [13,15,16]。出于这个原因,AIEC pathovar被推测密切相关ExPEC pathovar。

在以前的工作中,我们观察到一些CD患者表现出高的多样性AIEC亚型有关他们的肠道粘膜(15]。在一个给定的病人,我们可以检测到8种不同的克隆所评估的脉冲场凝胶电泳。另一方面,AIEC丰富、丰富性和多样性低non-IBD控制。我们假设克隆可以解释的更高的多样化的长期殖民AIEC CD。生物膜的形成是一个持续的殖民方式肠道粘膜(17),已经报道了同桌的微生物群在健康受试者18]。此外,对于某些生物物种属于uropathogenic等大肠杆菌pathovar (UPEC)——形成胞内生物膜(19)- - - enteroaggregative致病性大肠杆菌pathovar (EAEC)——形成生物膜厚,坚持肠上皮细胞的顶端(20.),活性生物膜的形成是他们发病的特点。因此,这项工作的主要目的是确定的生物膜的形成能力AIEC菌株和non-AIEC菌株,分离肠道粘膜。

我们在此报告一个新的表型特征描述的最近AIEC pathovar形成生物膜的能力在体外。此外,我们说明这些seropathotypes phylotypes更频繁地发现在生物膜生产商。

结果

AIEC菌株生物膜生产商是强于non-AIEC菌株孤立于肠道粘膜

本研究涉及65的集合大肠杆菌菌株,其中27个(41.5%)被列为AIEC能力坚持和入侵肠道上皮细胞,巨噬细胞内生存和复制,如前所述[11)(表1)。

表1菌株的表型和基因型的特征用于这项研究。
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弱的范畴内生物膜生产商,non-AIEC菌株的74.4%,而65.4%的中度到强大的生物膜生产商AIEC (P = 0.002)。在这些AIEC菌株,22.2%是强大的生物膜生产商,40.7%是温和的生物膜生产商(表2)。类似的结果在SBF索引值比较。如图1,意味着AIEC菌株的SBF指数高于non-AIEC (SBF)AIEC= 0.65±0.53;SBFNON-AIEC= 0.36±0.36;P = 0.012)。

表2 AIEC表型和类别的生物膜的形成能力的菌株。
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图1
图1

指特定的生物膜的形成(SBF) AIEC指数和mucosa-associated non-AIEC菌株。均值为AIEC SBF指数高于non-AIEC菌株,证实的单向方差分析(P = 0.012)。

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有趣的是,高附着力指数AIEC和non-AIEC菌株与更高的SBF指数(P = 0.009)。此外,相关性更强的入侵和生物膜的形成能力之间AIEC菌株(P = 0.003)。没有观察到的相关性与AIEC菌株生存和复制的能力在巨噬细胞(图2)。

图2
图2

生物膜的形成和附着力之间的相关性,入侵,intra-macrophage AIEC和non-AIEC株的复制能力。粘附和入侵指数将积极与生物膜的形成能力,而没有intra-macrophage生存和复制。附着力指数计算:I_ADH =附着细菌细胞/肠细胞;入侵指数:I_INV(%) =(胞内细菌/ 4×106细菌接种)×100;和复制指数:I_REPL = (cfu毫升1在24小时/ cfu毫升11 h)×100。

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不动的菌株都无法形成生物膜,在能动的菌株中,那些有H1鞭毛类型显示,生物膜的形成指数最高

一个额外的因素与生物膜形成相关的活性菌株。不管粘附和入侵能力,能动的菌株显示SBF指数高于不动的菌株(SBF)能动的= 0.61±0.48,SBF不动的= 0.14±0.13;P < 0.001)。所有菌株生产进展生物膜是能动的,而菌株分为弱生物膜生产商异构的蠕动能力。在和谐中,同基因的变异LF82-Δ警察这是不动的,non-flagellated只能表达一些1型菌毛,没有显示形成生物膜的能力(SBF = 0393±0084)与LF82野生型(SBF = 1.641±0.326)。

此外,SBF指数是专门为H1更高的血清型,如图3。H1血清型都是进展生物膜生产商。相比之下,只有12个33(36.4%)的菌株与其他H在这个类别(表类型分类3)。

表3菌株的频率根据他们的运动能力和在生物膜生产商和non-producers鞭毛抗原类型。
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图3
图3

意味着SBF能动的指数和不动的菌株无关地AIEC表型。SBF指数在能动的株高,特别是H1血清型,比不动的菌株。H -:不动的菌株;H1:运动型和H1鞭毛类型;Hx:运动型和任何鞭毛类型除了H1。

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确定能动性和AIEC-like表型是内在相关因素,运动型的频率和不动的菌株在AIEC和non-AIEC菌株进行了计算。尽管大多数AIEC菌株是能动的(81.5%),没有观察到显著差异相比non-AIEC株(65.8%)。此外,没有发现这些因素之间的相互作用采用析因方差分析。因此,能动性和依从性/入侵能力独立与生物膜形成相关的因素。

血清型与高等生物膜生产能力

如图4,其次是O22 O83显示意味着SBF指数最高。不管AIEC表型和起源的菌株(肠道或相关extraintestinal和non-IBD或CD),所有O22菌株和O83血清组被发现进展生物膜生产商。

图4
图4

意味着SBF指数的菌株血清组分类。白色的酒吧:血清型意味着SBF落入“弱”生物膜的形成类别。灰色酒吧:血清型意味着SBF落入“中等”生物膜形成类别。黑条:血清型意味着SBF落入“强大”生物膜形成类别。的血清型大肠杆菌菌株,显示不同的生物膜的形成类别均值SBF指定血清组:1:只有AIEC17(安大略省的:HNT)应变是归类为“温和的”生物膜生产商(M)。2:不动的ecg - 041 (O2: H -)应变是归类为“弱”生物膜(W)生产商。3:三个菌株O6: H31血清型被归类为“弱”生物膜生产商,而与O6菌株:H1, O6: H5和O6: HNT血清型是“中等”或“强大”生物膜生产商。4:不动的ecg - 054 (O14: H -)是“弱”的生物膜(W)生产商。5:三个菌株‘温和’(O22: H1)和4株“强”(O22: H1, O22: H7, O22: H18)生物膜生产商。6:AIEC08 (O25: H4)列为“弱”生物膜生产商。

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其他血清型意味着SBF落入“中等”类别是:O2, O6, O14, O18, O25 O159, O166。然而,一些压力,无法发现这些血清型之间形成生物膜。对于某些血清型如O2和O14这些菌株分为弱生物膜生产商尤其是那些不动的O2 / O14菌株。反过来,菌株与弱到强生物膜的形成能力在O6菌株属于某些血清型(O6: H31)和血清型是没有出现在类别“中等”或“强大”生物膜生产商。然而,很少为某些血清型菌株进行了分析(O2, O14、O18 O25, O159,和O166)由于菌株分离肠道粘膜的性质,因此没有健壮的结论可以提取。

分布virulence-associated基因和生物膜内phylogroups生产商

65年的大肠杆菌菌株在这项研究中,使用45(69.2%)怀有两个以上除了virulence-associated基因fimH;因此,这些菌株被认为是一个extraintestinal致病性大肠杆菌根据约翰逊的定义等(21]。Virulence-associated基因分布类似生物膜生产商之间(进展)和non-biofilm生产商(弱),除了依从性的因素国家林业局/ focDE(年代或F1C菌毛)和invasion-associated基因ibeA(表4),这是更普遍biofilm-forming菌株(分别为P = 0.003, P = 0.017)。

表4比较毒性基因之间的患病率和phylogroup弱和进展生物膜生产商。
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虽然大肠杆菌收集研究主要是由B2(52.3%)和D (20%) phylotypes,两类之间的显著差异观察生物膜生产商。如表所示4在进展,B2 phylogroup更频繁的生物膜形成株(80.8% vs . 34.2%;P < 0.001),而和D phylogroups在弱生物膜生产商更频繁。

讨论

在这项工作中,我们描述pathovar描述最近的生物膜的形成能力,adherent-invasive大肠杆菌(AIEC)与克罗恩病相关。主要结果是AIEC菌株具有较强的生物膜的形成能力比其他大肠杆菌菌株分离肠道粘膜(non-AIEC)。后者分享基因型和表型性状与AIEC [15但缺乏pathovar的属性描述:(i)粘附和入侵肠道上皮细胞在体外巨噬细胞内,(ii)生存和复制能力不会引起宿主细胞死亡,和(3)诱导TNF-α释放(11]。我们也分析了生物膜的形成之间的关系,AIEC表型,血清型,和phylogroup virulence-associated基因的存在。

所观察到的其他作者(22,23),运动性生物膜的形成是一个至关重要的因素,因为没有一个不动的菌株能够形成生物膜(表3)。这进一步支持的实验观察与同基因的突变LF82-Δ执行警察。此外,所有14株与H1鞭毛抗原进展生物膜生产商,相比之下,46.2%的运动型non-H1类型。因此,H1鞭毛抗原授予,直接或间接、有利的特质,形成生物膜。虽然运动性是一个必要的要求,生物膜的形成,这是不够的;47个能动的21株弱生物膜生产商,表明额外的因素是必要的。此外,菌株与O2、O6 O14, O18, O22, O25, O83, O159和O166种被发现在生物膜生产商,依照先前的研究[24,25]。有趣的是,最高的sbf指数是通过四个菌株属于O83血清组,尤其是O83: H1血清型,所有的菌株分为强生物膜生产商。这一组包括两个AIEC菌株(AIEC参考应变LF82 [11),sepsis-associated应变PP16)和两个non-AIEC菌株(ecg - 009(从两个不同的CD患者分离)和心电图- 043(孤立的从一个non-IBD控制)(15]。

一些潜在的生物膜的形成之间的关联和virulence-associated基因已经描述(24,26- - - - - -32]。与之前的研究结果相一致(25),adhesin-coding基因国家林业局/船德更频繁地发现在生物膜生产商。此外,基因ibeA,要求在脑膜炎/ sepsis-associated入侵大肠杆菌(MNEC) [33,34),是在强大的生物膜生产商更普遍。有趣的是,ibeA,结合fimH和fimAv太78年,毒力因素出现在AIEC应变LF82 [16,35]。

系统发育分析显示大肠杆菌菌株分为四个主要系统组(A、B1、B2和D)和毒性ExPEC菌株主要属于集团B2,在较小程度上,D组,而大多数共生体菌株属于A组(33,36]。虽然B2是最丰富的phylotype内大肠杆菌收集、B2 phylotypes明显进展生物膜生产商之间更普遍比弱生物膜生产商(P < 0.001), A和D丰富的phylotypes (P = 0.052, P = 0.006)。值得注意的是,B2 + D phylotypes之间也更普遍大肠杆菌菌株从CD或溃疡性结肠炎患者比non-IBD控制(37]。

之间的正相关水平的粘附和入侵和SBF指数越高导致假定机器涉及实现“AIEC表型”可以分享一些生物膜形成的必要因素,如1型菌毛和鞭毛。另一个可能性是,两个过程可能与协调的表达,例如,由EnvZ / OmpR监管体系。Rohlion等(38OmpC)最近提出了一个模型,一个孔蛋白由EnvZ / OmpR,已涉及adherence-invasiveness AIEC,这个系统也扮演着一个重要的角色在生物膜的形成39]。生物膜的形成也可以依赖的循环浓度di-GMP最近报道规范1型菌毛的表达和鞭毛AIEC参考应变LF82 [40]。

生物膜在人类肠道被认为发挥主动作用与宿主(18),需要实现一个自我平衡的情况和适当的肠道生理。然而,以往的研究强调了提高生物膜形成乳糜泻患者与对照组(41]。此外,mucosa-associated微生物群的组成的改变对non-IBD控制(42]。人们普遍认为引起炎症的肠道菌群是至关重要的;然而,CD的肠道生物膜的具体作用仍不确定。成分和丰富的变化提出了mucosa-associated生物膜在发病中发挥作用或延续CD [41,43- - - - - -45)或CD患者中有缺陷的免疫调节的结果(18,46,47]。因为我们已经分析了生物膜的形成能力AIEC和non-AIEC菌株使用的集合在体外方法我们可以推断出AIEC形成生物膜的能力是宿主因素无关。然而,在活的有机体内实验将有趣的见解AIEC发病机理的CD。生物膜形成AIEC在人类肠道中,如果得到证实,将授予pathovar优势小肠的殖民。因此,鉴于AIEC的致病性行为,一个更加稳定的殖民入侵的概率将增加他们的肠道上皮细胞,进一步引发黏膜炎症和,也许,肉芽肿形成。在这个意义上,大胆,生物膜的形成可能导致AIEC发病机理。

结论

小说的表型特征AIEC pathovar被描述在这工作。生物膜的生产能力AIEC菌株参与其发病机制可能是一个额外的特征。进一步调查发现AIEC特定遗传因素参与生物膜的形成和分析基因调控过程是必不可少的完全理解AIEC发病机理,阐明AIEC在CD中的作用。

方法

菌株

在65年的集合大肠杆菌六十一株(93.8%)与人类的肠道粘膜在先前的研究15,48]。特别是,35株(16人AIEC)来自CD患者,一个(这属于AIEC pathovar)来自一个病人患有溃疡性结肠炎,25 (6 AIEC)来自non-IBD控制。还包括四个额外AIEC菌株来自extraintestinal患者感染和败血症(两个和两个与尿路感染(49,50])。应变LF82和同基因的突变LF82-ΔAIEC参考警察被用作控制。相关特征的菌株是已知的在此之前学习编译表1。

所有程序都是通过医院临床研究伦理委员会的约瑟Trueta赫罗纳的符合《赫尔辛基宣言》。

生物膜的形成分析

生物膜的形成进行了分析使用先前描述的方法(26与一些修改()25]。菌株生长在一夜之间在Luria-Bertani汤5 g l1葡萄糖(美国圣路易斯Sigma-Aldrich)为35.5°C,然后1/100稀释在M63基本培养基(美国Swampscott我们生物)补充8 g l1葡萄糖(0.8%)。然后,130 -μl整除被放置在井non-cell-treated聚苯乙烯的微量滴定板(他一一Bio-one,斯图加特,德国)和孵化一夜之间在30°C没有颤抖。之后,增长光学密度在630 nm (OD)阅读;然后井是洗一次,粘细菌沾1%结晶紫水溶性乙醇,在570 nm和ODs阅读。生物膜测量计算使用公式SBF = (AB-CW) / G,在这SBF是特定的生物膜的形成,AB是OD570海里附加和彩色的细菌,连续波是OD570海里彩色控制井只包含无菌培养基(消除非特定的或非生物的OD值)G是OD630海里细胞生长的肉汤(51,52]。对于每一个实验,16井/应变进行了分析,并分析进行了一式三份,导致共48井每应变测试和控制。生物膜生产的程度分为三个类别:弱(SBF≤0.5),中等(0.5 > SBF≤1),和强大的(SBF > 1)。

在肠上皮细胞粘附和入侵检测- 407

肠上皮细胞行- 407用于粘附和入侵检测(写明ATCC加入CCL-6™)。如前所述(执行细胞培养48]。量化粘附和入侵属性,庆大霉素保护试验进行如前所述[48]。简单地说,包含4×10 24-well板块5细胞/好孵化20小时被感染的感染复数10。重复的盘子,粘附和入侵检测是孵化3小时37°C。细菌粘附化验,细胞单层膜与PBS和细胞溶解洗5次Triton x - 100年的1%。粘细菌被镀在营养琼脂量化。电镀在最高的30分钟内执行,以避免细菌裂解Triton x - 100。坚持能力(I_ADH)被确定为平均每个细胞的细菌数。为细菌入侵化验,单层膜与PBS洗两次3小时后的感染,和新鲜的细胞培养基含有100μg毫升1庆大霉素是添加1小时杀死细菌细胞外。与1% Triton x - 100细胞溶菌作用后,细胞内细菌的数量也由电镀。所有分析都是一式三份。入侵能力表示为细胞内的百分比大肠杆菌与最初的接种体相比,作为100%:I_INV(%) =(胞内细菌/ 4×106细菌接种)×100。

在巨噬细胞J774生存和复制

的macrophage-like J774A。1cell line (ATCC accession number TIB-67™) was used as a model for大肠杆菌生存和复制化验。如前所述(执行细胞培养53]。大肠杆菌与已知的粘附和入侵属性被隔离检查他们的生存能力和巨噬细胞内大量复制如前所述[11]。巨噬细胞被播种在2×105细胞每在两个24-well板块和孵化20小时。一旦在一夜之间介质被清新中添加细菌感染复数10个被播种。在900转离心10分钟,再加上一个额外的孵化在37°C 10分钟,协助执行内化巨噬细胞内的细菌。与庆大霉素Non-phagocytosed细菌被杀死(20μg毫升1),细胞内的细菌被量化为入侵检测1和24小时后的感染。所有分析都是一式三份。结果表示为细菌的数量恢复的平均百分比1和24小时后感染后与初始接种体相比,作为100%:I_REPL (%) = (cfu毫升1在24小时/ cfu毫升11 h)×100。这些菌株I_INV > 0.1和I_REPL > 100%列为AIEC在这项研究中。

血清学分型

O和H抗原测定被Guinee使用先前描述的方法进行等。(54]。株未能实现能动性在半固体培养基被认为是不动的和指定的H -。

通过PCR Phylotyping和毒性的基因

测定的主要大肠杆菌系统组(A、B1、B2和D)被克莱表现如前所述等(36]。

毒性基因分析了马车所描述的其他地方(25,55)使用特定的引物11个基因编码extraintestinal毒性因素ExPEC的特征。其中包括六个丰富(pyelonephritis-associated pili (原先都效命于),S和F1C菌毛(国家林业局/ focDE),afimbrial Dr-binding丰富(阿发/ draBC),1型菌毛(fimH),1型的致病变种大肠杆菌应变MT78 (fimAvMT78));三个毒素(hlyA,cnf1,cdtB);和一个aerobactin基因(iucD)。他们还包括两个合格/ invasion-encoding基因与K1kps变体(neuC)和脑微血管内皮细胞入侵基因(ibeA)。特定基因diarrhoeagenic大肠杆菌pathovars也筛选(stx1,stx2,运算单元,bfpA,ipaH,pCDV432,公司先进,美国东部时间)。

统计分析

量化参数,如SBF、粘附和入侵指数由单向方差分析比较。在这种情况下,几个因素之间的交互是感兴趣的,析因方差分析应用。定量变量之间的相关性由皮尔森相关系数来评估。确切概率法(小应变表)或培生的X2测试(频率高于5细胞内)被用来测量频率值的意义。

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确认

这项工作是支持的部分西班牙教育部和科学(saf2006 - 00414),西班牙卫生部和消费者事务(REIPI rd06/0008 - 1018和FIS PI060059),加利西亚的自治政府(Xunta de加利西亚2007/000044-0,PGIDIT065TAL26101PR, 07 mru036261pr),和欧盟(程序奥尔本,E05D055472BR)。我们感激地感谢米格尔Clavero博士(赫罗纳大学)统计的建议。

作者信息

作者和联系

  1. 实验室的分子微生物学、生物系、赫罗纳大学西班牙

    玛格丽塔Martinez-Medina耶稣Garcia-Gil & L

  2. 医学微生物学和抗菌化疗,Fundacion吉梅内斯Diaz-Capio,马德里,西班牙

    Plinio氟化钠,卡门·桥和旧金山索里亚诺

  3. 大肠杆菌参考实验室,兽医学院,卢戈,西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学

    豪尔赫·布兰科,耶稣E布兰科和米格尔·布兰科

  4. 胃肠病学部门,约瑟博士Trueta医院,赫罗纳,西班牙

    泽维尔Aldeguer

  5. 实验室的肠道细菌的发病机理,USC-INRA 2018,我2526大学的奥弗涅,法国克莱蒙费朗

    Arlette Darfeuille-Michaud

作者
  1. 玛格丽塔Martinez-Medina
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  2. Plinio氟化钠
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  4. 泽维尔Aldeguer
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  9. Arlette Darfeuille-Michaud
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  10. L耶稣Garcia-Gil
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额外的信息

作者的贡献

嗯粘附和入侵检测,执行intra-macrophage生存和复制化验,统计分析,起草了手稿。生物膜的形成分析PN和CP。PN也参加了起草手稿。JB,杰布和MB进行血清学分型和毒力基因分型。XA贡献给医学的观点的讨论结果。JB, FS、ADM和JGG参与研究的设计和协调,参与修订手稿,给最终批准出版的版本。所有作者阅读和批准了最终版本。

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Martinez-Medina, M。氟化钠,P。,Blanco, J.et al。生物膜的形成是一个小说adherent-invasive的表型特征大肠杆菌(AIEC)。BMC Microbiol9202 (2009)。https://doi.org/10.1186/1471 - 2180 - 9 - 202

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  • 促进肿瘤坏死因子
  • 能动的应变
  • AIEC应变
  • 写明ATCC加入数量
  • 基因ibeA

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ISSN: 1471 - 2180

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