Follistatin-like protein 1在系统性自身免疫性疾病中升高，并与类风湿性关节炎患者的疾病活动性相关

简介

Follistatin-like protein 1 (FSTL1)是一种促炎症介质，在啮齿类动物模型中涉及关节炎。目前的研究旨在评估FSTL1在系统性自身免疫性疾病中的水平，并将其与类风湿性关节炎(RA)患者的疾病活动性联系起来。

方法

采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测487例全身自身免疫性疾病患者和69例健康人血清FSTL1水平。采用ELISA、免疫组化、实时聚合酶链反应(RT-PCR)和western blot检测RA患者和创伤对照组滑膜液(SF)和滑膜组织(STs)中FSTL1的表达。采用实时荧光定量PCR和western blot检测RA患者成纤维细胞样滑膜细胞(FLSs)中FSTL1的水平。

结果

在RA、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、Sjögren综合征(SS)、系统性硬化和多发性肌炎/皮肌炎患者中，血清FSTL1水平显著升高。RA和继发性SS患者血清FSTL1水平明显高于其他患者。与健康对照组相比，早期RA、类风湿因子(RF)阴性和抗环瓜氨酸肽抗体(ACPA)阴性患者血清FSTL1水平升高。此外，长期RA患者血清FSTL1浓度明显高于早期RA患者，RF-和acpa阳性RA患者明显高于RF-和acpa阴性RA患者。RA患者STs和SF中FSTL1水平升高。RA患者血清中FSTL1水平明显高于SF。在RA滑膜的滑膜和毛细血管内皮细胞的细胞质中发现FSTL1染色最强。此外，FSTL1在FLSs中被炎症介质诱导。重要的是，血清FSTL1水平与疾病活动性的几个重要生物学和临床标志物相关，包括红细胞沉降率、c反应蛋白、RF、ACPA、肿胀关节计数、成人RA患者整体视觉模拟评分和疾病活动性评分28。值得注意的是，在治疗成功和临床改善后，血清FSTL1水平显著降低。

结论

FSTL1水平升高不仅反映关节疾病，还反映全身自身免疫性疾病的炎症和组织退化。因此，血清FSTL1水平可作为RA患者疾病活动性的血清学炎症标志物。

Follistatin-like protein 1 (FSTL1)是一种具有广泛糖基化修饰的分泌糖蛋白，以两种不同的唾液化程度的异构体存在[1］．它广泛表达于所有器官[2]，也可在心肌细胞培养基中检测到[3.]和内皮细胞[4］．心肌和骨骼肌细胞中FSTL1表达上调以应对缺血应激[4和促炎细胞因子刺激的成骨细胞系[5］．已有研究表明，FSTL1是一种抗凋亡蛋白，通过增加Akt和细胞外信号调节激酶活性[3.］．FSTL1通过激活akt -内皮型一氧化氮合酶信号通路促进EC功能并刺激血运重建[4］．在健康人和急性冠状动脉综合征患者中评估了FSTL1血清浓度，并在随访期间发现与疾病死亡率相关[6］．

类风湿性关节炎(RA)的特征是持续多发性滑膜炎症和关节破坏。FSTL1也被报道参与了RA的发病机制。田中et al。［7当在RA患者的血清和滑膜液(SF)中发现FSTL1自身抗体时，首次将其确定为一种自身抗原。此外，FSTL1 mRNA在RA滑膜中表达上调[8]和胶原诱导关节炎(CIA)小鼠的炎性滑膜翳[9］．最近有研究表明FSTL1是一种新型的促炎分子。在巨噬细胞和成纤维细胞中过度表达FSTL1会增强促炎细胞因子的活性，包括白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子α (TNFα)和IL-6，并在正常小鼠中引起严重关节炎[10］．FSTL1中和被证明可以通过抑制CIA小鼠关节炎关节中干扰素(IFN)-γ和趋化因子(C-X-C motif)配体10的产生来改善关节炎[5］．本研究的目的是测定系统性自身免疫性疾病患者的FSTL1水平，并进一步评估血清FSTL1水平与RA疾病进展之间的关系。

主题

采用静脉穿刺方法收集系统性自身免疫性疾病患者的外周血，包括:RA 207例，反应性关节炎(ReA) 22例，银屑病关节炎(PsA) 34例，强直性脊柱炎(AS) 33例，克罗氏病(CD) 20例，溃疡性结肠炎(UC) 22例，系统性红斑狼疮(SLE) 40例，原发性Sjögren's综合征16例，继发性Sjögren's综合征(pSS和sSS) 28例，系统性硬化(SSc) 22例，多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM) 43例。本研究纳入的所有患者均按上述疾病的相应诊断标准进行诊断[11- - - - - -19］．我们总共纳入了69个表面健康的个体(HC)，没有定期服药、慢性药物滥用、酒精滥用或其他慢性疾病或急性疾病。它们的人口统计学、临床和实验室特征总结于表中1而且2．血清采集后立即保存于-20°C。用Westergren法测定红细胞沉降率(ESR)。血清c -反应蛋白(CRP)和类风湿因子(RF)在临床实验室用乳胶光度免疫分析法测定。使用商用抗ccp2酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(富春科新生物技术，上海，中国)按照制造商说明检测抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体(ACPAs)。在207例RA患者中，RF阳性(RF >20 IU/ml)和ACPA阳性(ACPA >50 RU/ml)分别占RA人群的71.5%和73.8%。早期RA患者48例(病程≤6个月)，占RA人群的23.2%。此外，81例患者采用复合疾病活动评分28 (DAS28)进行评估[20.使用ESR、肿胀和疼痛关节的数量以及对患者疾病活动的整体评估。我们招募了未接受治疗的RA患者，或单独或联合使用改善疾病的抗风湿药物(DMARDs)、生物药物和皮质类固醇治疗。最后，20例患者在接受英夫利昔单抗和/或dmard治疗6个月后成功随访。对每个患者的疗效评估基于ACR对RA改善的初步定义。应答者至少达到了ACR20应答(即根据美国风湿病学会(ACR)应答标准，改善≥20%)。无应答者未达到ACR20应答。

滑膜组织(STs)来自另一组14名RA患者(中位年龄53岁;中位疾病持续时间6.5年;通过全膝关节置换术或关节镜滑膜切除术获得中位DAS28评分4.3)。对每个样本进行目视检查，以确保只包括炎症组织。对照样本取自13例滑膜正常的外伤患者。大部分组织样本被分成三部分:一份保存在-70℃下提取mRNA和蛋白质，一份固定在4%多聚甲醛中并包埋石蜡，一份在获得后立即切碎用于分离滑膜细胞。SF是在膝关节手术期间从这些患者中收集的。

采集ST、SF和外周血标本，按照南京医科大学医德规范进行。本研究获得了南京医科大学审查委员会的批准，并获得了所有参与研究的患者和健康个体的书面许可。

酶联免疫吸附测定

血清FSTL1水平测定采用标准定量夹心ELISA (basis Biotechnology diagnostics, San Diego, CA, USA)，灵敏度检测限为100 pg/ml。血清和SF样品分别在磷酸盐缓冲盐水中稀释1:5和1:10。浓度报告为微克每升。所有的分析和校准都是一式两份。使用吸收微板读取器(Elx808™BioTek Instruments, Winooski, VT, USA)在450 nm处测定光密度。采用Gen5数据分析软件(BioTek Instruments)对所有材料进行分析并绘制标准曲线。

实时聚合酶链反应

根据制造商的说明，使用miRNeasy Mini Kit (Qiagen, Basel, Switzerland)从切碎的低温组织或培养的成纤维细胞样滑膜细胞(FLSs)中提取总RNA。使用RNase-Free DNase Set (Qiagen)对受污染DNA进行柱上消化。根据制造商说明，使用ReverTra Ace试剂盒(toyoobo, Osaka, Japan)反转录总RNA (2 μg)。在应用生物系统7900HT序列检测系统(应用生物系统，福斯特城，CA, USA)中使用SYBR Green (Toyobo)进行实时定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测。扩增FSTL1 cDNA和内控甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的引物序列如下:FSTL1, 5'-CGATGGACACTGCAAAGAGA-3'(正向)和5'-CCAGCCATCTGGAATGATCT-3'(反向);GAPDH, 5'-AGGGCTGCTTTTAACTCTGGT-3'(正向)和5'-CCCCACTTGATTTTGGAGGGA-3'(反向)。比较阈值循环法用于mRNA的相对定量。

Western blot分析

切碎的低温组织或培养的FLSs在十二烷基硫酸钠(SDS) Lamini缓冲液中裂解和煮沸。采用10%聚丙烯酰胺凝胶进行sds -聚丙烯酰胺凝胶电泳，转移到硝化纤维素膜上。分别使用山羊抗人FSTL1多克隆抗体(R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)和actin AC-40 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)检测FSTL1和β-actin的表达。

免疫组织化学

使用过氧化物酶技术对存档的福尔马林固定、石蜡包埋的ST进行免疫组化染色，多克隆抗fstl1抗体。简单地说，切片进行脱蜡和再水化。表位提取在pH值为6的柠檬酸缓冲液中进行，98°C水浴35分钟，冷却20分钟，然后进行免疫染色。组织与抗fstl1一抗抗体(1:40 00稀释)孵育后，在4°C下过夜，然后暴露于生物素化的二联抗体(Boster，中国武汉)20分钟。生物素检测采用过氧化物酶偶联链霉亲和素。最后，用3,3'-二氨基联苯胺(Boster)孵育载玻片约5 - 10分钟，并用苏木精作反染色1分钟。切片在孵育之间用tris缓冲盐水缓冲液(pH 7.6)清洗。全程采用山羊多克隆抗体免疫球蛋白G (IgG)作为阴性对照。每个切片由两名调查员(DL和YW)以盲法独立检查。

人滑膜成纤维细胞的分离与培养

经滑膜切除术或关节置换手术获得RA或创伤患者的ST标本。将这些关节组织切碎，用1mg /ml胶原酶I (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)在无血清Dulbecco’s modified Eagle’s培养基(DMEM) (Gibco BRL, Grand Island, NY, USA)中孵育4小时，用尼龙网过滤，在添加10%胎牛血清(Gibco)、100 U青霉素、100 μg/ml链霉素和2 mM l -谷氨酰胺的DMEM中大量清洗和培养，在含5% CO的湿润空气中₂．培养过夜后，去除非粘附细胞。当这些细胞生长到80%汇合时，贴壁细胞按1:3的比例分裂。在这些实验中，滑膜细胞从第4至第6代使用，在此期间，它们由同种FLSs组成。

试剂和刺激试验

培养的FLSs在100mm的细胞培养皿中(6 ~ 8 × 10)生长⁵细胞/盘)。用以下试剂刺激培养24小时提取mRNA或36小时收集蛋白质:20 μg/ml聚肌苷:聚胞苷酸(InvivoGen, San Diego, CA, USA)， 100 ng/ml的脂多糖大肠杆菌(Sigma-Aldrich)， 300ng /ml细菌脂蛋白(InvivoGen)， 10 ng/ml重组白细胞介素-1β (IL-1β) (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)， 10 ng/ml肿瘤坏死因子α (TNFα) (Invitrogen)和10 ng/ml转化因子β (TGFβ) (Invitrogen)。

统计分析

使用Prism和Instat软件(GraphPad software, San Diego, CA, USA)和SPSS 13.0软件(SPSS Inc.， Chicago, IL, USA)进行统计分析。多组间采用Kruskal-Wallis检验和Mann-Whitney检验评估差异的显著性U组间测试。随访资料采用Wilcoxon配对检验进行评价。采用Spearman秩相关检验评价血清FSTL1水平与其他参数之间的关系。所有引用P价值观是双尾的，和P小于0.05为显著值。

将非正态分布的血清FSTL1水平转化为其自然对数(ln)进行回归分析。以ln(FSTL1)水平为因变量，CRP、ESR、RF、ACPA、病程、性别、年龄等原始数据为自变量，进行线性多元回归分析。用方差分析进行回归显著性检验。的t-test用于检验多元线性回归模型中各回归系数的显著性。显著性水平设定为0.05。

系统性自身免疫性疾病患者血清FSTL1水平的研究

测定各组血清FSTL1水平及其分布，发现患者组与HC之间差异显著(图1和表1；附加文件中的图S1和表S11)．RA和sSS组的血清FSTL1水平明显高于其他组和HC。pSS、SLE、SSc、PM/DM和UC患者组血清FSTL1水平也显著高于HC。血清FSTL1水平在PsA、CD、AS患者组与HC之间无显著差异。然而，ReA的血清FSTL1浓度明显低于HC。UC患者血清FSTL1水平高于CD患者。

RA患者亚组的血清FSTL1水平

此外，我们比较了早期和长期RA患者的血清FSTL1水平(图2)．早期RA患者血清FSTL1水平升高(中位数48.4 μg/l;与HC相比，含量为18.6 ~ 108.4 μg/l, 25 ~ 75百分位。长期RA患者血清FSTL1水平(中位数，82.7 μg/l;25 ~ 75百分位，28.2 ~ 307.5 μg/l)高于早期RA患者和HC。我们还比较了RF-和acpa阳性RA患者与RF-和acpa阴性RA患者血清FSTL1水平(图2)．rf阴性RA患者血清FSTL1水平(中位数27.1 μg/l、25 ~ 75百分位、11.8 ~ 70.0 μg/l)和acpa阴性RA患者血清FSTL1水平(中位数25.8 μg/l、25 ~ 75百分位、13.3 ~ 71.8 μg/l)均高于HC。另外，rf阳性患者(中位数108.8 μg/l, 25 ~ 75百分位，40.5 ~ 366.4 μg/l)和acpa阳性患者(中位数98.3 μg/l, 25 ~ 75百分位，35.6 ~ 359.9 μg/l)的FSTL1水平高于rf阴性和acpa阴性患者。

RA患者ST和SF中FSTL1表达升高

此前有报道称，FSTL1 mRNA在RA的STs中过表达[8］．我们证实了这些结果，并发现与创伤对照组相比，RA患者的STs中FSTL1 mRNA水平增加了约1.52倍(图1)3)．此外，通过Western blot分析代表性样本中FSTL1蛋白水平。与其转录本的升高一致，与创伤对照组相比，RA患者STs中的FSTL1蛋白表达明显增加(图3 b)．免疫印迹成像研究未发现非特异性条带，证实了FSTL1抗体的特异性。此外，RA患者SF中FSTL1水平(平均±SEM, 24.8±3.6 μg/l)显著高于创伤对照组(平均±SEM, 6.59±0.9 μg/l)。有趣的是，RA患者血清FSTL1水平(平均±SEM, 182.8±16.4 μg/l)显著高于SF FSTL1水平。相比之下，对照组血清和SF FSTL1水平无差异(图3 c)．

RA患者STs中FSTL1的免疫组化定位

我们接下来评估了来自RA患者和创伤对照组STs中的FSTL1组织分布(图4)．在创伤对照组的正常滑膜中，FSTL1染色较弱，但与IgG对照相比呈阳性，提示FSTL1在这些组织中有组成性表达，尽管表达水平相对较低。与创伤对照组相比，RA患者的STs中FSTL1染色显著增加。FSTL1染色主要见于滑膜内的滑膜细胞的细胞质中。在RA患者STs的毛细血管内皮细胞中，FSTL1表达也很明显，但在创伤对照组的正常STs的内皮细胞中，FSTL1表达要弱得多，甚至不表达。相比之下，在大多数浸润的淋巴细胞中检测不到FSTL1。

促炎介质诱导RA患者FLSs中FSTL1表达增加

为了确定FLSs是否是FSTL1的组织来源，我们分离了原发性FLSs，并比较了RA患者和创伤对照组FLSs中FSTL1的表达。在FLSs中未见FSTL1水平的差异(数据未显示)，提示FLSs中FSTL1的产生依赖于炎症环境。接下来，我们选取了来自不同RA患者的6种原代FLSs，并用炎症介质刺激它们。原发性FLSs中，IL-1β和TNFα显著诱导FSTL1转录，TGFβ抑制FSTL1转录(图5)．一致地，在原发性RA FLSs中，IL-1β和TNFα联合治疗可增加FSTL1蛋白的表达，而TGFβ可抑制FSTL1蛋白的表达(图5 b)．

在RA患者中，血清FSTL1水平与疾病活动性参数相关

血清FSTL1水平与疾病活动性的血清学参数(包括ESR、CRP、RF和ACPA)显著正相关，与临床参数(包括肿胀关节计数和患者整体VAS)水平显著正相关，重要的是，与疾病活动性显著正相关，如成人RA人群中的DAS28评分所示(图)6)．在以ln(FSTL1)为因变量的多元线性回归分析中，年龄、女性、ESR、RF和ACPA与FSTL1独立相关(表3.)．总r²该模型的值为0.45。

治疗对RA患者血清FSTL1水平的影响

我们对RA患者在接受英夫利昔单抗和/或dmard治疗6个月后的血清FSTL1水平进行了随访研究(图7)．在参与随访研究的20例RA患者中，4例ACR20, 7例ACR50, 4例ACR70, 5例无应答。14例活动性RA患者的血清FSTL1水平在治疗后临床改善后显著降低(2例为英夫利昔单抗，4例为英夫利昔单抗+来氟米特，2例为英夫利昔单抗+来氟米特+甲氨蝶呤，6例为单独来氟米特)。只有1例单独使用来氟米特获得ACR20反应的早期患者血清FSTL1浓度略有升高(治疗前10.0 μg/l，治疗后17.0 μg/l)。重要的是，对于没有达到ACR20反应的5名患者，血清FSTL1水平在治疗前后没有显著变化。

在本研究中，我们首次发现全身自身免疫性疾病(包括RA、UC、SLE、SS、SSc和PM/DM)患者血清FSTL1水平显著升高。此外，我们还发现，在RA患者人群中，血清FSTL1水平与疾病活动性的血清学和临床特征相关。最后，我们观察到，在治疗成功和临床改善后，RA患者的血清FSTL1水平显著降低。这些观察结果表明，FSTL1可以作为RA患者人群疾病活动性的可靠血清学标记物。

我们还首次系统评估了成人RA患者中FSTL1的表达。我们发现在RA患者的STs和SF中FSTL1水平也升高。在RA滑膜的滑膜和毛细血管ECs的细胞质中检测到最强的FSTL1染色。有趣的是，我们发现在成人RA人群中，血清中的FSTL1浓度高于滑膜液中的FSTL1浓度，这表明FSTL1的来源不仅限于滑膜。事实上，之前的报道已经表明，FSTL1在大鼠的几乎所有器官中广泛表达，尤其是肺和心脏[2］．此外，FSTL1也被称为“肌肉因子”，因为它由心脏和骨骼肌分泌到外周血[3.，4］．大岛渚et al。［3.]报道FSTL1也由ECs分泌。我们的结果表明，FSTL1在炎性ECs中染色强烈。这些数据表明ECs是血清FSTL1的潜在来源，特别是对于那些伴有类风湿血管炎、心包炎和胸膜炎等并发症的RA患者。然而，我们确实观察到FSTL1在滑膜细胞中强烈染色，并由RA患者的促炎细胞因子在FLS中诱导。因此，我们提出，至少在STs中，FLS也是FSTL1水平升高的来源。对于这些缺乏全身关节炎症状的RA患者，我们不能排除促炎介质持续刺激FLS增加STs中FSTL1浓度，然后将FSTL1释放到血清中的可能性。

自身抗体多种多样，微血管EC损伤常发生在系统性自身免疫性疾病中，包括RA、SLE、SS、SSc和PM/DM。目前已认识到，EC损伤是由含有RF和其他自身抗体的循环免疫复合物引起的，这些抗体在血管壁形成沉积，触发炎症反应，导致EC损伤[21，22］．先前的报道表明FSTL1是由ECs分泌的[4］．与这些观察结果一致的是，我们发现FSTL1在炎性ECs中染色强烈。这些发现提高了炎症ECs在这些疾病中导致血清FSTL1水平升高的可能性。此外，已知FSTL1也可通过心肌和骨骼肌，特别是小鼠模型缺血肌肉分泌到外周血中[3.，4］．骨骼肌炎症和损伤也可能导致PM/DM患者血清FSTL1水平升高。然而，血清FSTL1水平在血清阴性的关节病(包括AS、PsA和ReA)中没有升高，可能是因为自身抗体介导的血管损伤和血管炎较少。在系统性自身免疫性疾病中发现的血清FSTL1水平升高是否与疾病过程中的自身免疫反应相关还有待观察。

RA和sSS患者血清FSTL1水平明显高于其他患者。事实上，在本研究中，大多数sSS患者的疾病继发于RA。这一发现可能与风湿性关节炎患者多关节持续性滑膜炎和频繁的关节外表现有关。血清FSTL1水平升高不仅可以反映慢性多发性滑膜关节炎症，还可以反映全身性炎症和组织降解。

尽管本研究未评估FSTL1增加对炎症过程的影响，但最近有报道称，FSTL1在啮齿类动物模型中是一种新型促炎介质[5，10］．RA患者高循环FSTL1水平可能通过促进关节炎关节中促炎细胞因子和趋化因子的产生而导致关节炎患者病情恶化。另一种可能是FSTL1通过增加炎症滑膜的新生血管形成而促进关节炎。已经证实，血管生成与滑膜炎症和滑膜翳形成的增加有关，而阻断血管生成可抑制关节炎[23，24］．先前的研究表明，FSTL1过表达增强小鼠缺血肢体的血运重建[4］．因此，RA中FSTL1水平升高可通过FSTL1介导的RA STs新生血管加重关节炎。然而，也有一些报道表明FSTL1在免疫和炎症中发挥免疫抑制和免疫调节作用。FSTL1在同种异体心脏移植中发挥免疫调节作用[25并改善小鼠模型的关节炎[26，27］．最近，亚当斯et al。［28]报道FSTL1通过抑制IL-1β表达保护肾脏免受急性肾毒性损伤。因此，FSTL1可能在不同的细胞和疾病环境中或在关节炎的发病和进展的不同阶段发挥不同的作用。不同的血清和组织FSTL1水平是否在成人RA人群中发挥不同的作用还有待研究。然而，我们的研究发现，血清FSTL1水平升高及其与RA患者炎症状态的相关性表明，至少在成人RA人群中，FSTL1具有促炎作用。

我们的数据还显示，血清FSTL1水平与疾病活度的几个重要生物学和临床标志物相关，包括ESR、CRP、肿胀关节计数、RA人群的患者整体VAS和DAS28评分。重要的是，血清FSTL1水平在临床改善后显著下降。这些数据表明，血清FSTL1可以作为RA患者疾病活动性的一种新的生物标志物。最近的一份报告显示，在全身发作的幼年类风湿性关节炎患者中，血清FSTL1水平略有升高。然而，得出FSTL1代表疾病的生物标志物的结论还为时过早，因为在最近的研究中，只有少量的样本和很少的临床信息被评估[29］．

与现有的标记物如ESR和CRP相比，血清FSTL1至少部分产生于局部炎症部位，包括关节炎关节和血管，它比传统标记物更准确地反映组织损伤状态。此外，在临床中观察到，一些患者尽管有广泛的关节炎，但ESR或CRP水平正常或较低[30.］．这些患者的血清FSTL1水平可能是一个有用的炎症标志物。血清FSTL1水平与RF和ACPA滴度独立相关，支持了FSTL1可能由免疫复合物介导的血管和组织损伤诱导的假说。此外，RF和ACPA与较差的预后和侵袭性疾病的存在相关[31］．需要进一步的研究来评估血清FSTL1水平与RA患者的关节损伤和放射学进展之间的关系。

FSTL1水平在系统性自身免疫性疾病中升高。血清FSTL1水平反映RA患者的炎症状态。这些结果表明，FSTL1可能是RA疾病活性的一种新的生物标志物，提高了FSTL1水平可能是这些疾病潜在的治疗靶点的可能性。

ACPA:

抗环瓜氨酸肽抗体

为:

强直性脊柱炎

bLP:

细菌脂蛋白

CD:

克罗恩氏病

DAS28:

使用28个关节计数进行疾病活动评分

DMARDs:

缓解疾病的抗风湿药物

电子商务:

内皮细胞

ELISA:

酶联免疫吸附测定

读者:

呈synoviocyte

FSTL1:

Follistatin-like protein 1

HC:

健康的控制

il - 1β:

interleukin-1β

有限合伙人:

脂多糖

图片:

polyinosinic: polycytidylic酸

PM / DM:

多发性肌炎/皮肌炎

PsA值:

银屑病关节炎

类风湿性关节炎:

类风湿性关节炎

意图:

反应性关节炎

科幻小说:

滑液

系统性红斑狼疮:

系统性红斑狼疮

SS:

干燥综合征

SSc:

系统性硬化病

圣:

滑膜组织

TGFβ:

转化因子β

肿瘤坏死因子α:

肿瘤坏死因子α

加州大学:

溃疡性结肠炎

血管:

视觉模拟比例尺。

我们感谢Jun O. Liu博士(美国约翰霍普金斯大学药理学和分子科学)和Xianju Zhou博士(美国密歇根州立大学东兰辛生理学系)对我们的手稿提出宝贵的建议和批判性的评论。我们感谢吕志勤、罗晶(山西医科大学第二医院风湿病科，太原，山西)和付宏伟(上海交通大学风湿病科，上海，中国)在我们的样本收集过程中提供的帮助。本研究得到中国博士后科学基金资助项目20090460590的部分资助。

作者指出

作者和隶属关系

1. 复旦大学生命科学学院遗传研究所，基因工程国家重点实验室，上海邯郸路220号，200433

   李大为，王玉吉，孙赛

2. 常州第二人民医院南京医科大学附属医院骨科，常州兴隆巷29号，邮编213003

   王玉吉，徐南伟

3. 上海市武进路85号，上海交通大学附属第一人民医院风湿病科，邮编200080

   魏强华，金玉丽

4. 常州市第一人民医院，苏州大学附属第三医院风湿免疫科，邮编:213003

   分钟吴

5. 山西省太原市五一路382号山西医科大学第二医院风湿病科(030001

   李晓峰、张盖莲

6. 上海市武进路85号，上海交通大学附属第一人民医院消化内科，邮编200080

   萍郑

7. 上海市武进路85号，上海交通大学附属第一人民医院呼吸内科，邮编200080

   Ruomin廖

8. 常州第二人民医院南京医科大学附属医院检验科，常州兴隆巷29号，邮编213003

   平张

相应的作者

对应到大为李或Yuji王．

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

作者的贡献

DL构思和设计了这项研究，解释和分析了数据，起草和撰写了手稿。DL和YW进行了实验。YW、DL、MW、XL、QW、P Zheng、SS、NX、YJ、GZ、RL、P Zhang完成临床样品的采集或制备。所有作者阅读并批准了最终稿件。

李大为、王玉吉对这项工作也有同样的贡献。

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