1980年至2010年187个国家的肝硬化死亡率:系统分析

背景

肝硬化是造成全球健康损失的一个主要原因，但在很大程度上是可以预防的，但没有得到重视。在国家一级，肝硬化死亡率的差异反映了酒精使用、乙型和丙型肝炎感染等风险因素流行程度的差异。我们估计了1980年至2010年187个国家每年因肝硬化导致的年龄差异死亡率。

方法

我们系统地收集了1980年至2010年期间肝硬化死亡率的生命登记和口头尸检数据。我们纠正了对死亡的错误分类，其中包括归因于不可能或非致命原因的死亡。我们使用集合模型来估计肝硬化死亡率，不确定的年龄，性别，国家和年份。我们利用样本外预测效度来选择最优模型。

结果

全球肝硬化死亡人数从1980年的约676,000人(95%不确定区间:452,863至1,004,530人)增加到100多万人(1,029,042人;2010年为670,216至1,554,530)(约占全球总数的2%)。在同一时期，年龄标准化肝硬化死亡率下降了22%。这主要是由于中国、美国和西欧国家肝硬化死亡率的下降。2010年，埃及，其次是摩尔多瓦，具有最高的年龄标准化肝硬化死亡率，分别为每10万人中72.7人和71.2人死亡，而冰岛最低。在埃及，几乎五分之一(18.1%)的45至54岁男性死亡是由于肝硬化。墨西哥的肝硬化死亡率是拉丁美洲最高的。在法国和意大利，肝硬化死亡率下降了50%至60%;相反，在英国，死亡率增加了约三分之一。在中亚国家，特别是蒙古、乌兹别克斯坦和吉尔吉斯斯坦，以及撒哈拉以南非洲部分地区，特别是加蓬，肝硬化死亡率也相对较高。

结论

肝硬化是全球健康负担的一个重要原因，2010年有100多万人死亡。我们的研究确定了死亡率高和/或快速增长的地区，在这些地区应紧急加强控制和减少肝硬化危险因素的预防措施。

请看相关评论:http://www.biomedcentral.com/1741-7015/12/159/abstract．

肝硬化已成为全球健康负担的主要原因。根据《2010年全球疾病负担研究》，肝硬化在2010年造成了3100万残疾调整生命年(DALYs)，占全球DALYs的1.2%，并导致100万人死亡，占全球死亡总数的2% [1]，[2］．肝硬化的流行病学已经在欧洲和美洲的一些发达国家进行了广泛的评估。然而，在许多发展中国家，人们对这种疾病的死亡率不太感兴趣[3.] - [6，部分原因是数据不足。全球卫生界日益认识到控制肝硬化危险因素的重要性，特别是大量酒精摄入和慢性乙型和丙型病毒性肝炎感染。2005年，世界卫生组织(世卫组织)西太平洋区域通过了到2012年控制乙型肝炎的区域目标[7］．此前，1992年世界卫生大会已同意将乙肝病毒疫苗纳入国家免疫规划[8］．2010年，乙型和丙型肝炎首脑会议标志着在控制欧洲乙型和丙型肝炎不断升级的影响方面又迈出了一步[9］．已知酒精消费的有害影响及其与肝硬化死亡率的密切联系，已导致国家和国际政策采取措施限制酒精消费。最近，世卫组织主办了一次高级别会议，以加速执行减少酒精消费增加的有害影响的全球战略[10］．

自1990年最初的全球疾病负担研究以来[11]，目前还没有对肝硬化死亡率进行全面的全球评估。由于《2010年全球疾病负担研究》(GBD 2010)取得的进展，现在这是可能的，也是及时的。首先，对1980年至2010年按死因分类的大量死亡率数据库进行了整理、严格评价和综合[2]，[12] - [14］．第二，已制定了死亡原因估计的先进统计方法，特别是在生命登记和死亡证明不完全的人口中[15］．第三，低成本和高计算能力的计算机设备的主要进步促进了模型性能的客观评估和样本外预测有效性。第四，作为2010年GBD进程的一部分，该疾病流行病学专家团体对方法和结果进行了批判性评价。在这篇论文中，我们提出了GBD 2010研究中关于肝硬化死亡率的主要发现。我们首次提供了1980年至2010年187个国家年年龄和性别肝硬化死亡率的估计值，但存在不确定性。

概述

我们的目的是估计1980年至2010年187个国家的年度肝硬化死亡率水平、模式和时间趋势，覆盖全球99.7%的人口。一个关于肝硬化死亡率的经验数据库主要使用生命登记数据进行整理。数据经过系统处理，以提高质量和可比性。我们测试了几个模型，并使用样本外预测有效性评估了它们的性能。关于我们的数据库合成和死亡率估计方法的更详细的描述可以在其他地方发表的文献中找到[2]，[13] - [18，并总结如下。华盛顿大学机构审查委员会和卫生计量与评估研究所批准了这项研究的开展。

肝硬化的病例定义

《国际疾病分类》指导手册允许将国际疾病分类代码分配给死亡证明书中注明的基本死因[19］．根据死亡证明上提供的信息，可以指定具体的死亡原因，例如酒精性肝硬化，或者只能指定更一般的代码，例如未指明的肝硬化。直接和中间原因归因于根本原因。因此，在已发表的文献中，对肝硬化死亡的ICD编码分配存在很大的差异，没有一个标准定义一直被使用[20.] - [23］．根据GBD2010胃肠道疾病专家组的建议，我们在定义中纳入了以下基本死亡原因:肝硬化、慢性病毒性肝炎感染和肝失代偿事件。表1详细介绍了使用的特定ICD代码和附加文件1:表S1列出每一种国际疾病分类编码下肝硬化死亡的比例。我们选择了一个宽泛的定义，以便更好地适应国际疾病分类修订之间的差异、各国诊断准确性的差异以及不同文化背景下报告死亡原因的差异;例如，在禁止酒精摄入的文化中，故意少报与酒精相关的肝硬化死亡。肝细胞癌导致的死亡被排除在外。虽然肝细胞癌通常在肝硬化的背景下发展，但我们选择将这一恶性实体导致的死亡分开，原因有以下几个:1)ICD关于死亡原因编码的规则将肝细胞癌指定为基本死亡原因，而不管是否存在肝硬化[19];2)在有充分死因数据的国家，肝硬化和肝细胞癌的区分可能以最小的分类错误进行;3)每种疾病对生存和治疗的意义是不同的。

数据收集和处理

我们首先试图整理从1980年到2010年所有可用的生命登记记录。总的来说，我们能够从2667个国家-年的生命登记数据中确定肝硬化死亡。我们用80个站点年已发表和未发表的口头尸检信息补充了这些数据收集。在生命登记不完整或没有生命登记的国家，死因推断是确定死亡原因的一种手段。它包括由训练有素的采访者对死者亲属进行的标准化问卷调查。然后，医生对收集到的数据进行审查，与预定义的专家算法进行匹配，或输入统计模型，以确定死亡原因[24］．在肝硬化的情况下，数据主要由医生认证。不可否认，死因推断数据具有高度异质性，因为有多个问卷版本、不同的回忆期、不同的年龄和性别群体、不同的文化和确定死亡原因的不同方法。我们没有纠正语言尸检方法的可变性;尽管如此，我们仔细检查了数据的具体纳入标准:1)样本量为>50和2)方法与标准的口头尸检方法兼容。撒哈拉以南非洲中部没有数据，关于东部和西部撒哈拉以南非洲的大部分信息都是口头推断。表2按十年和数据源类型总结了每个GBD地区的站点年数。附加文件中提供了所有数据源的完整列表2:表S2。接下来是一组特定的ICD代码，这些代码列在表中1，被映射到肝硬化，试图增强不同ICD修订版和变体之间的可比性。另一个被认为是“垃圾代码”的ICD代码子集也被重新分配到肝硬化上。垃圾代码是指在死亡证明上被确定为潜在死亡原因的不合理、不适当或不具体的死亡原因代码。垃圾代码重新分配到肝硬化的例子包括呕血和消化系统的不明疾病。Naghavi描述的再分配过程等．［13]使用年龄-性别分组内的比例再分配、统计模型和/或专家判断等方法，将垃圾代码分配到可能的目标代码(此处为肝硬化)的一小部分死亡重新分配。重新分配垃圾代码后，肝硬化死亡增加了26%;其中40%是不明确的胃肠体征和症状。额外的文件3.:表S3列出了重新分配到肝硬化上的所有垃圾代码，并指定了重新分配的比例以及由此导致的肝硬化死亡的增加百分比。最后，我们系统地筛选数据中的异常值。根据以下标准，在98,445例肝硬化死亡的年龄和性别特异性观察中，1,807例(或1.8%)被确定为异常值:不合理的原因部分，与同一国家内其他来源的主要不一致，或与比较国死亡率的显著偏差。

模型开发

我们使用为GBD 2010研究的死因估计而开发的死因综合模型(CODEm)来估计死亡率水平和不确定区间。关于CODEm的更详细的解释可以在其他地方找到[15］．简而言之，大量的统计模型是根据文献，使用与疾病独立相关的选定协变量的组合创建的。然后，合理的模型进行竞争，并通过样本外性能指标进行评估。

我们测试了以下时间序列协变量:人口水平的酒精消费、卫生系统获取、慢性乙型和丙型肝炎流行率、血吸虫病、糖尿病、体重指数(BMI)、教育和收入。人口层面的酒精消费估计数是根据关于国内酒精和发酵饮料、葡萄酒和啤酒生产的年度国家数据得出的。这主要来源于联合国粮食及农业组织(粮农组织)编制的国家粮食资产负债表[25］．卫生系统获取是一个复合协变量，近似于产前诊所、白喉-破伤风-百日咳免疫、麻疹免疫、设施内分娩和熟练助产人员的主成分分析。慢性乙型肝炎和丙型肝炎感染的流行率分别由乙肝表面抗原(HBsAg)和丙型肝炎病毒(anti-HCV)抗体血清学检测数据估计。我们使用DisMod 3估算了1980年至2010年所有年份在国家层面的慢性肝炎病毒感染流行率，DisMod 3是一种元回归工具，在其他地方有更详细的描述[1]，[26］．血吸虫病流行情况来自已出版的全球血吸虫病地图集[27] - [29］．根据空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白的数据，我们在DisMod 3中使用元回归估计年龄标准化糖尿病患病率。

我们建模了所有可能的协变量组合，并保留了那些系数上的符号在预期方向上的组合，根据文献，如果系数在统计上显著(P值< 0.05)。对于每个保留的协变量组合，我们建立了四个统计模型:(1)死亡率对数的混合效应线性模型;(2)原因分数对数的混合效应线性模型;(3)死亡率对数的时空高斯过程回归(ST-GPR)模型;(4)原因分数[的logit的ST-GPR15］．这种方法产生了474个模型，其中248个为男性，226个为女性。基于每个个体模型的样本外预测性能，我们构建了这些不同个体模型的集合模型或混合模型。我们使用两个样本外性能指标来评估集合和所有组成部分的个体模型的预测有效性。首先，我们使用死亡率对数的均方根误差(RMSE)来评估每个模型的预测能力。其次，我们通过趋势检验评估模型正确预测时间趋势的时间百分比。基于这两个指标的秩和，选择性能最好的组件模型或集成。额外的文件4:表S4给出了最优的性别特异性集成模型、每个子模型贡献的权重以及每个子模型中包含的协变量。

估计死亡原因的最后一步是调整性别残疾研究中每种原因的预测死亡人数，以适应每一年龄-性别-年-国家组别的总体死亡率包络线，该包络线分别从人口统计分析中获得[12］．换句话说，我们将在无约束环境中估计的特定原因死亡率的总和限制为与所有原因的死亡率相等。根据死亡率估计的不确定性，每一种原因都被重新定义;与不确定性较大的原因相比，相对精确已知的原因受缩放的影响较小。图1比较缩放前后的肝硬化死亡情况。Lozano等．提供此校正算法的更详细解释[2］．

辅助分析

按人口和流行病学因素分列的死亡人数

我们分解了1990年至2010年间肝硬化死亡人数的变化，以帮助阐明变化的驱动因素。我们计算了2010年预计的死亡人数，假设了两种与事实相反的情况:1)人口增长的情况，其中1990 - 2010年的人口变化被考虑在内，但年龄-性别结构和肝硬化死亡率与1990年相同;2)利用1990年的年龄-性别比率和2010年的年龄-性别人口数字绘制人口增长和老龄化情景。随后，我们分别通过观察1990年死亡与人口增长情景、人口增长情景与人口增长和老龄化情景以及2010年死亡与人口增长和老龄化情景之间的差异，计算了与人口增长、人口老龄化相关的死亡人数的变化，以及年龄-性别特定比率的变化。关于这些方法的更详细的描述可以在Lozano中找到等．［2国家一级的结果摘要载于补充文件5:表S5。

肝硬化的人群归因分型

我们估计了肝硬化的人群归因分数(PAFs)与大量饮酒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和指“其他”的未解释风险的剩余类别相关。我们对这一组成部分的估计如下:首先，我们回顾了已发表的关于上述暴露在确诊肝硬化病例中的患病率的文献。我们将慢性和重度酒精暴露定义为任何报告有酒精中毒、酒精滥用、酒精性肝病史或至少5年酒精摄入量超过20克/天的病例。慢性乙型肝炎和丙型肝炎分别被定义为HbsAg检测阳性和抗- hcv血清学阳性。那些不是由于长期饮酒而乙肝表面抗原和抗- hcv抗体检测呈阴性的病例被定义为“其他”。我们分别确定了31、55、74和26项关于肝硬化患者中酒精中毒、乙肝感染、丙肝感染和其他疾病流行率的研究。数据来自43个发达国家和发展中国家，涵盖了19个GBD地区和1988年至2009年期间。接下来，我们在DisMod 3中使用元回归估计了肝硬化病例中不同国家和年份的暴露分数。DisMod3是一个统计软件，它采用了相关流行病学数据的年龄综合混合效应负二项模型。我们分别模拟了每种暴露情况，并根据酒精摄入、乙型肝炎和丙型肝炎感染进行了调整。 Then, we rescaled the fractions of exposure in cases to sum to one according to the uncertainty around each fraction as calculated in the meta-regression. We used the resulting predicted exposure fractions among prevalent cases as a proxy for PAFs for liver cirrhosis. This follows from the direct method of approximating PAFs:

在哪里

P_e、c近似暴露率，e，万一，c

RR近似于获得疾病的相对风险c，给定暴露e

当RR估计值很高时，就像这里的情况一样，我们可以近似P_e、c到巴基斯坦空军的估计。有关这些方法的更详细的描述可参阅下列选定的参考文献[26]，[30.] - [35］．图2和附加文件6表S6描述了按GBD区域和1990年和2010年对每种暴露类型的PAF估计数。

全球肝硬化死亡人数单调增加，从1980年的刚超过6676,000人(676079:95%不确定区间:452,863至1,004,530人)，占全球死亡人数的1.54%，增加到2010年的100多万人(1,029,042:670,216至1,554,530人)，占全球死亡人数的1.95%(表3.,图3.)．2010年，因肝癌死亡的人数为752,100人(643,599至880,282人)，死于急性肝炎的人数为307,661人(268,166至356,476人)[2］．相比之下，估计有1,465,807人(1,334,541至1,606,464人)死于艾滋病毒/艾滋病，1,527,260人(1,126,448至1,779,624人)死于肺癌，714,492人(627,825至822,475人)死于结直肠癌，7,025,343人(6,573,310至7,427,108人)死于缺血性心脏病，5,870,446人(5,301,481至6,275,826人)死于脑血管疾病[2］．平均而言，男性因肝硬化死亡的人数是女性的两倍。就年龄标准化死亡率而言^一个，肝硬化从20.0下降(95%不确定区间;1980年每10万人年死亡13.5至29.4人，2010年下降至每10万人年死亡15.8人(10.2至23.6人)，下降21.6%(表1)4)．这主要是由东亚国家推动的^b(每10万人死亡21.2至8.2人;减少61.3%)、北非/中东(每10万人死亡28.7至20.2人;减少29.6%)和高收入亚太地区(每10万人死亡21.2至10.3人;减少51.5%)。南亚年龄标准化肝硬化死亡率的上升抵消了这一趋势(每10万人死亡18.8至21.3人;增长12.8%)、中亚(每10万人死亡26.3至33.7人;增长28.4%)和东欧(每10万人死亡12.6至20.0人;增长58.5%)(表4)．

正如Zatonski先前发现的那样，欧洲年龄标准化的肝硬化死亡率和时间趋势遵循强烈的“东向西梯度”等．［5)(图4)．在匈牙利、摩尔多瓦和罗马尼亚，肝硬化死亡率在20世纪90年代中期达到峰值，然后下降。尽管如此，这些国家的年龄标准化肝硬化死亡率在2010年仍排在世界前10%。在俄罗斯，肝硬化死亡率在1990年后急剧上升，但在最近5年有所下降。与邻国相比，摩尔多瓦不同寻常，因为其女性肝硬化死亡率很高，与男性相似(男女比例为1.15)，在1980年至2010年期间，年龄在45岁至54岁的女性中约有五分之一(0.15至0.26)死亡。在俄罗斯，男女肝硬化死亡率也开始趋同。这与邻国形成鲜明对比，在那里，酒精性肝硬化在男性中更为常见;例如，在保加利亚、罗马尼亚或乌克兰，男女死亡率超过2。2010年国家男女死亡率和按性别分列的肝硬化死亡率可在补充资料中查阅7:图S1，附加文件8:图S2和附加文件9:图S3。

大多数西欧国家已成功地降低了肝硬化死亡率。在意大利、法国、德国和西班牙，1980年年龄标准化的肝硬化死亡率在全球处于前30%的水平。到2010年，这些国家的肝硬化死亡率在全球排名最低。自20世纪70年代以来，酒精质量的改善和酒精消费量的减少一直是这些国家肝硬化死亡率稳步下降的主要决定因素[5]，[36] - [39］．除英国、爱尔兰和芬兰外，西欧大多数其他国家也出现了类似的情况，这些国家的肝硬化死亡率自20世纪80年代末以来一直在持续上升。在西欧，酒精摄入仍然是导致肝硬化的最常见原因。三分之一的肝硬化病例可归因于大量酒精摄入，这一比例在所有地区中最高(图2，附加文件6:表S6)。

在拉丁美洲国家中，肝硬化死亡率趋势差异很大4,图4)．哥斯达黎加、危地马拉、洪都拉斯和巴拉圭的死亡率上升，但智利、墨西哥和阿根廷的死亡率下降。1980年，智利和墨西哥的年龄标准化肝硬化死亡率分别为每10万人53.4人(43.6至67.9人)和45.9人(35.6至57.0人)，为该区域最高。2010年，墨西哥仍然是该区域肝硬化死亡率最高的国家，为每10万人38.3人(30.7至47.5人)(见表4,图5)．2010年，肝硬化是墨西哥第四大死亡原因，占40至49岁男性死亡的18%。

从1990年代初开始，中亚许多国家的肝硬化死亡人数开始增加，包括哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、蒙古、塔吉克斯坦、土库曼斯坦和乌兹别克斯坦。1990年至2000年期间，哈萨克斯坦的年龄标准化肝硬化死亡率上升了近60%，吉尔吉斯斯坦上升了50%。自2000年以来，这些国家的肝硬化死亡率要么稳定下来，要么下降。2010年，蒙古的肝硬化死亡率在世界上排名第三。这主要是由于乙型和丙型肝炎病毒流行率高[40]，[41］．事实上，中亚地区超过一半的肝硬化病例是由乙肝和丙肝感染引起的，1990年57%，2010年54%2，附加文件6:表S6)。2010年，吉尔吉斯斯坦的肝硬化死亡率在全球排名第五;乌兹别克斯坦和土库曼斯坦分别排在第七位和第八位。1990年至2000年期间，巴基斯坦和印度的死亡率也出现了类似的上升，尽管这种疾病的死亡率在过去十年中似乎逐渐下降。2010年，印度估计有188,575人(109,748至303,989人)因肝硬化死亡，占全球肝硬化死亡人数的近五分之一(18.3%)。

从1980年到2010年，中国肝硬化的年龄标准化死亡率从43.4 / 10万(26.6至68.1)下降到16.2 / 10万(11.1至27.4)，下降约三分之二4；图4)．在日本和韩国也观察到肝硬化死亡率的下降。在东南亚，肝硬化死亡率趋势喜忧参半，在印度尼西亚、斯里兰卡和菲律宾上升，在马来西亚、泰国、新加坡和老挝下降，在柬埔寨、缅甸和越南保持不变4,图4)．在该区域的一些国家，即大韩民国和日本，男女比例超过2，但在亚洲其他地方则接近1。

在埃及，直到20世纪60年代末，对血吸虫病的治疗导致丙型肝炎病毒的广泛传播。42］．目前，埃及是世界上慢性丙型肝炎感染率最高的国家[43]，[44］．这反映在肝硬化死亡率非常高，特别是在男性中。2010年，埃及的年龄标准化肝硬化死亡率为每10万人72.7人(57.2至87.2人)，是全球最高的，尽管自1980年以来死亡率下降了25.9%(表4,图4)．同年，年龄在45至54岁的男性中有18%死于肝硬化。

在撒哈拉以南非洲，1980年至2010年期间，肝硬化死亡人数翻了一番，从5.3万(52,997:27,116至97,496)增至2010年10.3万(102,609:53,005至185,330)(见表3.)．与非洲中部、东部和西部地区相比，南部撒哈拉以南非洲的肝硬化死亡率约为其一半，这一模式与乙型和丙型肝炎感染的分布一致[45] - [47］．2010年，中非共和国、加蓬、马拉维、乌干达和科特迪瓦的肝硬化死亡率在全球排名前10%。在撒哈拉以南非洲，肝硬化最常见的原因是乙型肝炎。约30%的病例与肝炎感染和酒精摄入无关(图2，附加文件6:表S6)。

在过去30年里，全球肝硬化死亡人数稳步增加，2010年超过100万，约占当年所有死亡人数的2%。有些矛盾的是，与此同时，年龄标准化死亡率也在下降，同期下降了22%。这是由于人口规模和老龄化远远超过了肝硬化死亡率的总体下降。各区域和国家之间死亡率水平的差异主要是由酒精消费水平、所消费酒精的种类和质量、医源性丙型病毒性肝炎感染和乙型病毒性肝炎感染造成的。

2010年，肝硬化在全球疾病负担原因中排名第23位，造成3100万例，占全球残疾调整年的1.2%，与乙型肝炎、丙型肝炎和酒精消费几乎相同的比例[1］．从区域来看，我们的研究结果表明，在中亚(2010年疾病负担的主要原因中排名第9)、中欧(排名第10)、东欧(排名第11)和中拉丁美洲(排名第12)，肝硬化是一个特别重要的健康问题。与酒精相关的肝硬化是过去二十年来欧洲肝硬化负担显著下降的原因，也是拉丁美洲肝硬化负担大幅增加的原因。在亚洲，超过一半的肝硬化负担是由乙型肝炎和丙型肝炎造成的。2010年，据东亚和中亚估计，乙型肝炎分别占肝硬化造成的残疾调整年的44%和42%。在撒哈拉以南非洲，与肝硬化相关的负担从1990年到2010年上升了57%。2010年，该区域34%、18%和17%的肝硬化分别可归因于乙型肝炎、酒精摄入和丙型肝炎[1)(图2，附加文件6:表S6)。

在东欧，1980年代末和1990年代初，随着苏维埃社会主义共和国联盟的解体，肝硬化死亡率显著上升(图6)．在此期间，由于取消了对酒精贸易的限制，特别是在俄罗斯和乌克兰，酒精消费量急剧增加，其中许多是劣质的和具有肝毒性的[5]，[48] - [50］．虽然酒精通常需要数年才能诱导肝脏纤维化，但全国酒精消费水平与肝硬化死亡率变化之间相对较短的滞后可能与酒精对亚临床代偿性肝硬化患者的影响有关[4]，[38]，[51］．最近，该区域的死亡率已趋于稳定，甚至略有下降，但肝硬化死亡率仍然高得惊人，特别是在摩尔多瓦和匈牙利。这在很大程度上可能是由于这些国家广泛消费具有高肝毒性的自酿水果酒精饮料[5]，[36] - [39]，[52] - [54］．

伴随苏联解体的肝硬化死亡率的戏剧性变化在中亚的土库曼斯坦、乌兹别克斯坦和吉尔吉斯斯坦也很明显。由于穆斯林人口占多数，这三个国家的酒精摄入量都很低[25]，肝硬化主要是由流行的慢性病毒性肝炎感染所致(图2，附加文件6:表S6)。在邻国蒙古，99%的肝硬化患者患有病毒性肝炎，至少20%患有双重肝炎[41］．造成肝炎高流行的可能因素包括不安全的外科和牙科手术、不适当的医疗废物处理、迟引入血液筛查以及在20世纪早期几十年使用受污染的注射器大规模接种天花疫苗[40]，[41]，[55］．

南亚，特别是印度，是另一个需要优先关注改善肝硬化危险因素预防和控制的区域，2010年全球肝硬化死亡人数中有近五分之一(18.3%)发生在印度。自1980年以来，印度的肝硬化死亡率一直在稳步上升，酒精消费、乙型和丙型肝炎患病率以及糖尿病(非酒精性脂肪肝的主要危险因素)也是如此。[34］．这与中国肝硬化死亡率的下降形成了鲜明对比。中国有9300万乙肝携带者，围产期获得性乙肝是导致成人肝硬化的主要原因[42]，[56]，[57］．2005年，国家出台了一项乙肝控制计划，其目标是到2010年将5岁儿童的乙肝表面抗原血清阳性率降低到1%以下[7］．考虑到这一国家健康计划的效果预计要在未来几年甚至几十年后才会显现，目前还不清楚是什么因素导致了中国肝硬化死亡率的下降。这可能与乙肝流行率由1992年的9.8%下降至2006年的7.2%有关[57]，[58］．吡喹酮的引入和严格控制方案的实施导致继发性血吸虫病的减少，可能也是中国肝硬化死亡率下降的原因之一[59]，[60］．中国死亡率下降的部分原因可能还在于，在实际由血吸虫病导致的死亡中，人们错误地将肝硬化作为潜在的死亡原因。

在西欧，特别是在西班牙、法国和意大利，肝硬化死亡率的下降无疑是由于酒精消费量稳步下降，同时葡萄酒质量有所改善和限制自制酒精饮料的生产[5]，[36] - [39］．相比之下，英国肝硬化死亡率的惊人增长最近促使首席医疗官呼吁在英国优先重视肝病的预防、识别和治疗[61］．邓巴等．将这一趋势归因于出生队列效应[62]，然而，对英国死亡人数的分解分析表明，这种影响只能解释1990年至2010年期间死亡人数增加的三分之一5:表S5)。在英国，年龄标准化肝硬化死亡率的实际增长是明显的，这可能是由酒精消费的增加和酒精摄入的更高比例转变为烈性酒和餐外狂饮所驱动的[25]，[63]，[64］．与其他酒精类型和饮酒方式相比，这两种行为已被证明会增加患肝硬化的风险[65] - [67］．在过去20年里，英国丙型肝炎患病率的上升和肥胖症的流行也可能是肝硬化负担增加的原因之一[34]，[68]，[69］．

在拉丁美洲大部分地区，大量饮酒可能是肝硬化的主要原因[20.]，[70] - [72)(图2，附加文件6:表S6)。然而，在墨西哥和智利，观察到肝硬化死亡率大幅下降，但酒精消费没有显著变化。此外，酒精消费的显著变化并不能完全解释中拉丁美洲大多数国家死亡率下降的趋势。用餐时饮酒模式的变化以及饮酒类型的变化可能解释了这种趋势，但我们对拉丁美洲社会中这些可能趋势的程度知之甚少。在这些地区，乙型和丙型肝炎的流行率普遍较低[43]，[69]，[73］．治疗的作用不太可能;1990年至2010年期间，拉丁美洲的病死率要么保持不变，要么可能有所上升(根据对医院数据的分析估计)[2］．其他研究表明，NAFLD的影响日益显著[71];然而，根据现有数据，这很难量化。迫切需要进行进一步研究，以便更多地了解该区域疾病负担的这些重要变化。

我们估计，2010年撒哈拉以南非洲有10万多人死于肝硬化，其中一半以上死于乙型和丙型肝炎(图2，附加文件6:表S6)。1991年，世卫组织开展了一项全球努力，将乙肝疫苗接种纳入国家常规免疫计划。到2007年，65%的非洲成员国已将扩大乙型肝炎疫苗接种纳入其免疫计划[73]，[74］．相比之下，在非洲导致肝硬化的另一个主要原因——丙型肝炎更难控制。主要传播方式与血液筛查不足和医源性医疗原因有关[47]，[75] - [77］．值得注意的是，在乌干达和加蓬，与其他邻国相比，酒精是更主要的因素。这两个国家的肝硬化死亡率在2010年全球排名前10%。最近，在撒哈拉以南非洲地区，肝硬化死亡率的总趋势已趋于稳定;国家一级的趋势更加多样化。鉴于该区域普遍缺乏公开的生命登记数据，这些死亡率估计主要基于口头尸检数据。在准确地捕捉死亡的根本原因方面，语言尸检的表现并不理想。在人口健康计量研究联盟(PMHRC)的研究中，Lozano等．［78]表明，经医生认证的死因推断仅在46%的病例中准确地将肝硬化确定为死亡原因。此外,杨等．［79]发现在口头尸检数据中对病毒性肝炎和慢性肝病有相当大的分类错误。然而，将这些实体结合起来，可提高准确检测肝病死亡的敏感性[79］．为了更完整地估计撒哈拉以南非洲地区肝脏疾病的死亡率，我们纳入了表格5该报告总结了撒哈拉以南非洲地区因肝硬化、肝癌和急性肝炎造成的死亡率和死亡人数。2010年，肝病是撒哈拉以南非洲186 373例死亡的根本原因。该地区肝病的时间趋势反映了之前讨论的肝硬化，死亡人数增加，死亡率下降。

我们的研究中一个特别令人震惊的发现涉及医源性原因，特别是卫生设施中重复使用注射器，在低收入国家传播和形成大量丙型肝炎的人口宿主。在埃及和中非分别开展了大规模的血吸虫病和锥虫病肠外治疗注射运动之后，情况尤其如此[47]，[80] - [82]，以及在巴基斯坦、埃塞俄比亚和其他几个卫生设施重复使用注射器已成为普遍做法的国家[75]，[76]，[81］．

我们得出的结论是，过去20年肝硬化死亡率和疾病负担的主要驱动因素可能是该疾病关键危险因素的重大而不均匀的变化。至多，一个次要的作用可能归因于改善了肝硬化并发症的治疗。罗伯茨等．［21]证明了1968年至1999年英国因肝硬化入院后死亡率并没有改善。虽然肝脏移植已被证明可以提高生存率[83]，移植患者的数量不足以解释肝硬化死亡率的下降。例如，在美国，每年大约有6000个肝脏被移植。84];这仅代表失代偿期肝硬化患者的5% [1]，[26］．在全球范围内，失代偿期肝硬化患者的病死率(根据医院数据分析估计)保持不变，1990年约为20%(95%不确定区间:15至26)，2010年约为22%(16至28)，甚至在较发达国家[1]，[2]，[26］．

我们的分析有几个局限性，其中五个与肝硬化死亡的特殊情况有关。首先，不完整的死因数据和依赖于口头尸检数据，特别是在撒哈拉以南非洲国家，大大增加了我们研究结果的不确定性。我们试图量化这种不确定性，但这意味着需要谨慎看待我们对这些国家死亡率和趋势的估计。第二，死亡原因数据可能包含严重的诊断错误分类，即使医学证明[85] - [87］．医生对医院死亡病例的广泛错误分类，特别是在发展中国家，已得到广泛记录[88] - [90］．这一点在口头推断数据中更为明显，特别是上文讨论的撒哈拉以南非洲的情况。本文对撒哈拉以南非洲地区的肝癌和急性肝炎死亡进行了简要讨论，以便更好地了解该区域致命肝病的主要驱动因素——病毒性肝炎——的相关负担，并更全面地估计撒哈拉以南非洲地区肝病的死亡率。第三，尽管我们相信我们的再分配算法提高了ICD修订版之间的可比性，并减少了垃圾代码的影响，但所采用的再分配算法仍然存在不确定性[13］．第四，由于本文其他地方列出的原因，我们使用了对肝硬化的宽泛定义，这可能夸大了我们的死亡率估计。第五，我们从我们的定义中排除了肝细胞癌，正如在“肝硬化的病例定义”一节中讨论的那样，这可能低估了真正的肝硬化死亡率。

我们估计，肝硬化造成的死亡每年在全球范围内构成日益严重的疾病负担，2010年造成100多万人死亡。这种疾病的治疗费用昂贵，在世界大多数地区基本上无法获得。此外，除肝移植外，肝硬化治疗已被证明最多只能最低限度地改善失代偿期肝硬化患者的长期生存[21]，[91]，[92］．相比之下，预防措施，如对输血进行病毒性肝炎筛查、在卫生设施采用适当的医疗卫生措施、引入乙型肝炎疫苗接种计划、限制酒精贸易和提高酒精税、实施健康促进和教育计划以减少酒精消费和有害使用酒精等，相对来说成本较低和具有成本效益。[3.] - [5]，[43]，[93]，[94］．我们的研究强烈表明，迫切需要在国家卫生政策中更有目的和更广泛地应用这些措施，特别是在贫穷国家，以解决这一日益增长的、基本上未得到重视的全球卫生关切。

尾注

^一个死亡率以世卫组织0至100岁标准人口为标准[95］．

^b参见附加文件10:表S7为2010年GBD所用国家的区域分类。

AAM撰写了初稿，参与了分析并编辑了最终稿。AL, SS和MN对草案的撰写和编辑做出了重大贡献，并参与了分析的监督。AHM, JS, RL和CM对草案的撰写和编辑做出了很大的贡献。所有作者阅读并批准了最终稿件。

CODEm:

死因综合建模

计:

残疾调整生命年

GBD:

全球疾病负担

表面:

乙型肝炎表面抗原

乙肝病毒:

乙型肝炎病毒

肝细胞癌:

肝细胞癌

丙肝病毒:

丙型肝炎病毒

ICD:

国际疾病分类

非酒精性脂肪肝:

非酒精性脂肪肝

改善:

人口归属分数

人:

世界卫生组织

我们要感谢为《2010年全球疾病负担研究》作出贡献的所有个人的努力。我们还要感谢比尔和梅琳达·盖茨基金会为这一庞大项目提供资金和持续支持。

作者和隶属关系

1. 美国华盛顿州西雅图华盛顿大学卫生计量和评估研究所

   Ali A Mokdad, Rafael Lozano, Ali H Mokdad, Jeff Stanaway, Christopher JL Murray & Mohsen Naghavi

2. 美国德州大学西南分校外科

   Ali A Mokdad

3. 澳大利亚维多利亚州卡尔顿墨尔本大学人口与全球卫生学院

   艾伦·D·洛佩兹

4. 美国马萨诸塞州沃尔瑟姆布兰迪斯大学施耐德卫生政策研究所

   据Shahraz

相应的作者

对应到Ali A Mokdad．

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

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