数据
文摘
方法
定义的日剂量(DDD)分析了抗生素使用台湾全民健康保险覆盖研究数据库。H。幽门菌株分离治疗天真(N = 1395)和失败之前从根除治疗(N = 360)从9所医院在2000年和2012年之间被用于分析。的最低抑制浓度由琼脂稀释法决定。多用于CagA VacA是由PCR方法。
引用:Chang bxcy Liou J-M,陈m j,陈碳碳方Y-J,李j y, et al。(2015)的主要阻力幽门螺杆菌后在台湾国家政策限制抗生素消费及其与毒性的关系因素有全国范围的研究。《公共科学图书馆•综合》10 (5):e0124199。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0124199
学术编辑器:Oliver Schildgen Kliniken der城市科隆gGmbH,德国
收到:2015年1月9日;接受:2015年2月26日;发表:2015年5月5日
版权:©2015 Liou et al。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,被认为提供了原作者和来源
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资助:JML是由国立台湾大学医院的国家临床试验中心(NTUH103 -002516)和垃圾是由美国国家科学委员会,行政院,中华民国,台湾(NSC b 100 - 2325 - 002 - 063, 101 - 2325 - b - 002 - 074和102 - 2325 - b - 002 - 074)。所有作者没有利益冲突相关的手稿。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。
利益冲突:作者宣称没有利益冲突存在。
介绍
抗生素耐药性的出现H。幽门是一个严重的全球性问题,这可能是由于抗生素全球消费的增加(1- - - - - -4]。台湾的门诊抗生素消费增加启动以来的1995年国家健康保险覆盖。上呼吸道感染的抗生素处方在2000年高达30% (5,6]。因此,台湾的健保局于2001年颁布一个报销规定限制使用抗生素的患者上呼吸道感染,可能是由病毒引起的(5,6]。处方的抗生素将补偿仅在患者细菌感染的证据,例如急性中耳炎、鼻窦炎等(5,6]。的报销H。幽门根除治疗消化性溃疡患者也仅限于疾病或mucosa-associated淋巴组织淋巴瘤。在第一行最常用的抗生素治疗H。幽门在台湾包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝哒唑。四联疗法治疗过程包括四环素和铋甲硝哒唑或左氧氟沙星三联疗法中最常用的方案二线或三线治疗。因此,它是至关重要的消费调查的变化上面的抗生素和抗生素耐药性的流行率的变化H。幽门之后这个国家政策的实现。此外,同样重要的是要分析抗菌素耐药性的风险因素H。幽门为了进一步降低电阻率。几项研究观察到较低的根除率non-ulcer消化不良的患者相比,那些有消化性溃疡疾病,与假设可能被抗生素耐药性和毒力因素之间的关联H。幽门,包括CagA和VacA基因型(7- - - - - -9]。然而,在这个问题上的研究显示,矛盾的结果。
因此,我们组织了一个台湾和肠胃疾病幽门螺杆菌财团(10,11)由9医院在不同的地理部分台湾评估的主要阻力的变化H。幽门和抗生素用于消费的根除治疗后2001年的政策限制抗生素的使用。抗生素耐药性的风险因素,包括毒性因素(CagA和VacA基因型)进行了分析。
材料和方法
病人和H。幽门菌株
这个多中心研究在9个医疗中心在北部,中部,南部,台湾东部2001年1月和2012年1月之间。H。幽门菌株分离治疗天真(N = 1395),从一个失败(N = 192)和至少两个(N = 158)根除治疗2001年和2012年之间被用于分析。人口数据、内窥镜诊断和历史的H。幽门前瞻性地收集了根除治疗。抗生素耐药性的菌株收集在2001年之前已经发表,并不包括在本研究以避免重复(12- - - - - -14]。然而,报道的阻力在2000年之前被用作历史控制为了评估国家政策的有效性限制抗生素的使用(12- - - - - -14]。研究机构审查委员会批准的协议是国立台湾大学医院(台大医院)。书面通知同意使用胃活检标本和H。幽门压力是来自所有的病人。
消费的抗生素
抗生素的消费进行了分析使用纵向健康保险数据库(LHID)的国家健康保险数据库(NHIRD)包括访问完整的门诊处方和住院,覆盖率大于总人口的99%(百万)23日在台湾15]。LHID包含从注册表随机抽样1000000名受益者的受益人(ID) NHIRD [15]。系统随机抽样从1997年到2008年是代表整个人口和包含所有纵向报销信息(15]。定义的日剂量(DDD),假设平均每天维持剂量药物主要用作指示在成人中,是根据药物统计方法的定义来计算的世界卫生组织(16]。不到18岁的受试者排除在外。除了口服抗生素管理路线也被排除在外。我们计算学科18岁或更大的数量从1997年到2008年每年为分母。抗生素的累积DDD (cDDD)代表了总剂量的抗生素处方在研究期间。DDD的随机抽样人口率表示为DDD每天每1000居民。
敏感性测试和基因分型
基因分型和中等收入国家在台大医院决定。的最小抑制浓度(麦克风)琼脂稀释法测定测试使用antibiotic-containing Mueller-Hinton琼脂补充5%去纤维蛋白的羊血。H。幽门写明ATCC 43504年作为质量控制的压力。阻力断点阿莫西林,克拉霉素、左氧氟沙星、灭滴灵、四环素、利福,和利福平被定义为比≥0.5,≥1,> 1,≥8日≥0.5,≥1,分别和> 1 mg / L (10,11,17]。CagA基因和VacA信号地区(s1/2)和midregion (m1/2)马赛克也由PCR方法如前所述[11,17]。
结果
流行的主要抗菌素耐药性
所示表1的患病率的主要阻力克拉霉素,甲硝哒唑,左氧氟沙星,阿莫西林,和四环素保持低至11.2% (95% CI 9.6% - -13%), 25.7% (95% CI 23.5% - -28.1%), 8.8% (95% CI 7.4% - -10.4%), 2.3% (95% CI 1.7% - -3.3%),和分别为2.7%(95%可信区间2% - -3.7%)。主要耐利福和利福平的患病率仍低2.2% (95% CI 1.3% - -3.7%)和14.3%(95%可信区间12.4% - -16.4%),分别为。
风险因素的阻力
根除治疗的历史与风险增加有关克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝哒唑,阿莫西林耐药(表1)。阿莫西林的次级电阻从2.3%上升到3.7%,8.3%的病人从一个失败和至少两个根除治疗,分别(p < 0.001,表1)。主左氧氟沙星电阻从2000 - 2007年的4.9%上升到2008年的8.3% - 2010和2011 - 2012年的13.4% (p = 0.001) (表2)。左氧氟沙星的主要阻力是在老年患者高于年轻患者(表2和3)。灭滴灵的主要阻力是女性高于男性(表2和3)。在台湾东部灭滴灵的主要阻力较低(表3)。CagA基因型和VacA基因型有关克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝哒唑,阿莫西林、四环素耐药(表2)。五个抗生素的耐药性的流行不是或不消化性溃疡患者不同的疾病,患者也没有或不吸烟。
电阻的趋势与消费的抗生素
我们观察到的趋势减少食用克拉霉素,甲硝哒唑,阿莫西林,和四环素在2001年政策限制抗生素的使用,除氟喹诺酮类(图1和S1表)。DDD的阿莫西林、四环素、大环内酯类和nitroimidazole减少6.91,3.11,1.55,和0.20 DDD每1000人2000年在国家政策限制抗生素使用到3.69,2.06,0.49,和0.15 DDD每1000人2008年,分别为(图1和S1表)。的主要阻力克拉霉素,甲硝哒唑,阿莫西林保持稳定在2001年和2012年(图1)。抗生素抗性在2001年之前被展示在虚线图1更好地展示阻力的变化趋势之前和之后的政策限制抗生素的使用(13- - - - - -15]。然而,DDD的氟喹诺酮类原料药增加从0.12,0.25,0.34,和0.35 DDD每1000人1997年,2000年,2004年和2008年,分别为(图1 b)。氟喹诺酮类原料药的增加消费似乎与左氧氟沙星(主要电阻率的上升图1 b)。DDD的nitroimidazole女性高于男性(S1无花果)。
我们显示,减少消费趋势的大环内酯类,nitroimidazole,阿莫西林、四环素在国家政策限制抗生素的使用。克拉霉素的主要阻力,甲硝哒唑,阿莫西林、四环素仍低和趋势稳定在2001 - 2011。相比之下,我们观察到的趋势增加摄入的氟喹诺酮类原料药和上升的趋势主要左氧氟沙星阻力,尽管国家政策限制抗生素的使用。*的抗生素耐药性菌株收集在2001年之前已经发表,并不包括在本研究以避免重复(13- - - - - -15]。抗生素抗性在2001年之前被展示在图1虚线中更好地展示抵抗之前和之后的趋势政策限制抗生素的使用(13- - - - - -15]。
阻力主要的流行在台湾和其他国家在亚太地区
更新后的主要耐药率在亚太地区所示图2和S2表(18- - - - - -25]。从目前的研究结果表明,克拉霉素和甲硝唑的主要抗利率保持在低位在台湾,比许多其他国家在这一地区(图2和S2表)[18- - - - - -25]。克拉霉素的主要阻力保持稳定的趋势在2001年和2012年在台湾,相比上升阻力在这个时间在中国,日本,韩国图2 b和S2表)。
讨论
在这个多中心监测项目中,我们发现的主要阻力克拉霉素,甲硝哒唑,阿莫西林,在台湾和四环素仍低,这可能是由于减少食用这些抗生素在台湾(无花果1和2)。相比上升阻力在这个时间在中国,日本,韩国图2 b和S2表)[20.- - - - - -24],克拉霉素的主要阻力保持稳定的趋势在2001年和2011年在台湾,这可能是由于2001年国家政策限制使用这些抗生素。然而,我们观察到主左氧氟沙星的耐药率上升可能归因于氟喹诺酮类原料药消费的增加,尽管这一政策(图1 b)。这表明,进一步限制氟喹诺酮类原料药的消费策略是必要的。
克拉霉素耐药性的时间趋势H。幽门与大环内酯类消费已经在一些研究报道。在日本,主要阻力从4%上升到6%,1996年为15%,1998年和2000年,分别,这与大环内酯类消费总额的增加(26]。主克拉霉素抗性保持低至1.1 - -3.3% 2003 - 2007年期间在立陶宛和爱沙尼亚在1996 - 2000 (0 - 3.3%27,28]。低电阻率可能是由于低消费的大环内酯类在立陶宛(DDD率从1.2到1.8)和爱沙尼亚(DDD率从1到1.5)27,28]。在芬兰,他们观察到的趋势增加,克拉霉素抵抗2000年至2006年,但2006年和2008年之间下降的趋势(29日]。然而,克拉霉素耐药性的变化没有在芬兰与大环内酯类消费的变化(29日]。在比利时,主克拉霉素耐药性从1995年的5.2%增加到2004年的15.3%,但在2009年降至10.5%,这可能是由于减少消费的大环内酯类30.]。在最近的一次在欧洲多中心研究,Megraud和他的同事进一步表明,克拉霉素在一个国家的主要阻力与克拉霉素消费的金额在那个国家1]。然而,没有一个先前的研究评估左氧氟沙星阻力和氟喹诺酮类原料药消费之间的时间趋势。
在目前的研究中,我们发现,大环内酯类的消费,而阿莫西林,nitroimidazole,和四环素降低后,自2001年以来,国家政策限制抗生素的使用氟喹诺酮类原料药的消耗增加。这可能是解释主左氧氟沙星上涨阻力。此外,左氧氟沙星的二级阻力也增加到65%菌株分离出至少两个根除治疗失败的患者。电阻率可能上升归因于增加使用左氧氟沙星作为第二线治疗在台湾10,11]。一个类似的趋势,高二级耐氟喹诺酮类原料药的H。幽门据报道在德国(31日]。氟喹诺酮类原料药的消费量的增加,可能是由于治疗指南推荐的氟喹诺酮类单药治疗可能用作beta-lactam-macrolide另类疗法联合治疗的第一线治疗社区获得性肺炎(CAP) (32]。氟喹诺酮类原料药的增加消费的另一个解释是,在尿路感染中使用氟喹诺酮类原料药没有国家政策的限制。因此,更明智地使用氟喹诺酮类是重要的氟喹诺酮类耐药防止紧急H。幽门菌株。我们提出,氟喹诺酮类原料药应保留为抢救治疗H。幽门感染或一线治疗前敏感性测试表明,该菌株对其他抗生素。氟喹诺酮类原料药是否应该被保留作为二线治疗帽和尿路感染也是一个重要的问题需要解决在未来的研究和治疗指南。
我们的研究有大样本的强度大小(N = 1745),代表台湾的多中心研究设计,和台湾的使用NHIRD获得抗生素消费的金额。因为我们进行了一项全国性的调查有症状和无症状的主题,积极CagA率(85%)相比相对较低,报告的其他东亚国家(33]。然而,这项研究有一些局限性。主要的限制是在2000年之前收集到的菌株不包括在这项研究中,因为数据被发布之前(12- - - - - -14]。来自台湾的先前的研究表明,克拉霉素和甲硝唑耐药性的发生率为11%和41%,分别在2000年之前(12- - - - - -14]。左氧氟沙星的患病率在1998年和2003年期间被低至2.8%。因此,我们引用了数据发表在本研究进一步证明抗生素耐药性的变化趋势之前和之后的政策限制抗生素的使用。自抗生素消费的变化预计将之前的耐药率的变化我们也包括抗生素消费在1997年和2000年之间的数据。其次,还有其他因素可能会影响消费的抗生素除了政策限制抗生素的使用,如治疗共识或指导方针。消费的变化的因果关系抗生素和政策限制抗生素使用不可能建立的连续横断面调查。然而,很难在国家层面上进行随机试验来证明这一政策的效果在抗生素和耐药性的流行的消费。第三,更高的克拉霉素,四环素抗性的潜在机制在胃癌患者和克拉霉素抗性越高女性需要在将来的研究中澄清和验证。第四,我们进行了一个随机抽样的100万年门诊病人2300万人在台湾分析抗生素消费因为难以获得整个数据库的健保局。然而,随机抽样和选择性偏差的可能性。 Finally, the MICs f rifabutin, rifampin, and tetracycline were not determined in all strains because the prevalence of resistance were relative lower. The determination of MIC failed in some strains. Nevertheless, the sample size of this study was large and the failure rate was less than 1.5%.
总之,抗生素后的消费政策限制抗生素的使用可能导致低的主要阻力H。幽门在台湾。左氧氟沙星的耐药率不断上升可能归因于消费的增加氟喹诺酮类原料药在台湾,更明智地使用氟喹诺酮类原料药在未来的临床实践是强制性的。的毒力基因型H。幽门,CagA VacA,并不与抗生素耐药性有关。连续监测的抗菌素耐药性和抗生素的合理使用是重要的策略来防止耐药性的出现。
确认
我们想表达我们特别感谢工作人员八核心实验室,医学研究,国立台湾大学医院在这项研究的技术支持。台湾的主要作者胃肠道疾病和幽门螺杆菌财团Ming-Shiang吴(国立台湾大学医院,台北,台湾。电子邮件地址:mingshiang@ntu.edu.tw)。财团的其他调查人员未列出作者在标题页包括:陈志明Tai (E - DA医院,义守大学、高雄,台湾),Ching-Tai李(E - DA医院,义守大学、高雄,台湾),Wen-Lun王(E - DA医院,义守大学、高雄,台湾),Yi-Chia李(国立台湾大学医院、台北、台湾),和王语辞(E - DA医院,义守大学、高雄,台湾)。
作者的贡献
构思和设计实验:JML本体,CC。陈MJB垃圾。进行了实验:JML本体,澳门赛马会CC。陈YJF JYL JYW JCL TCL CHT CYW你CC通车。Chang HPW BSS韩国乐团MJB垃圾。分析了数据:JML垃圾。造成试剂/材料/分析工具:JML本体,澳门赛马会CC。陈HPW BSS韩国乐团MJB垃圾。该报写道:JML本体MJB垃圾。写了协议:JML垃圾。
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