摘要
背景
随着2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行的肆虐，迫切需要确定发展为严重和致命形式的这种疾病的临床和实验室预测因素。在这项研究中，我们旨在评估血液学、生化和免疫生物标志物对患有和不患有严重或致命形式的COVID-19患者的鉴别能力。
方法
对Medline (PubMed接口)、Scopus、Web of Science和中国知网(CNKI)进行电子检索，以确定报告COVID-19患者实验室异常的研究。研究被分为两个单独的队列进行分析:严重程度(严重vs.非严重和死亡率，即非幸存者vs.幸存者)。将数据合并到一个元分析中，以估计每个实验室参数的加权平均差值(WMD)，置信区间为95%。
结果
共纳入21项研究，共3377例患者和33个实验室参数。18项研究(n = 2984)比较了严重和非严重COVID-19患者的实验室结果，其他3项研究(n = 393)比较了疾病的幸存者和非幸存者，因此分别进行分析。与非严重疾病和幸存者相比，严重和致命疾病患者白细胞(WBC)计数显著增加，淋巴细胞和血小板计数显著降低。在严重和致命的COVID-19患者中，炎症、心脏和肌肉损伤、肝肾功能和凝血指标的生物标志物也显著升高。白细胞介素6 (IL-6)、白细胞介素10 (IL-10)和血清铁蛋白是鉴别重症的有力指标。
结论
发现了几种可能有助于预测严重和致命COVID-19的风险分层模型的生物标志物。在呼吸窘迫住院患者中，我们建议临床医生密切监测白细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、IL-6和血清铁蛋白作为潜在进展为危重疾病的标志物。
简介
在抗击2019冠状病毒病(COVID-19)的斗争中，迫切需要确定进展为严重和致命形式的临床和实验室预测因素。这些预测指标将实现风险分层，指导介入研究，以罹患严重疾病风险增加的患者为目标，并在当前大流行中优化有限的人力和技术资源的配置。此外，确定能够区分严重和非严重病例，或死亡风险高或低的实验室参数，将有助于提高临床情况感知。
尽管人们注意到COVID-19与严重急性呼吸系统综合征(SARS)之间存在相似之处，但世界卫生组织(世卫组织)观察到这两种病毒引起的疾病的临床情况存在差异[1］．我们之前描述了COVID-19儿童和成人患者的典型实验室变化，观察到COVID-19病毒和SARS病毒之间的实验室参数有一些显著差异[2]、[3.］．
在早期的报道中，我们发现降钙素原和血小板计数是疾病严重程度的潜在预测因子[2]、[3.］．然而，随着COVID-19报告数量的增加，它能够对实验室数据进行更全面的分析，这是医学界和科学界迫切需要的。本研究的目的是分析COVID-19患者的实验室异常情况，以确定哪些参数可以区分患重症和非重症疾病风险较高的患者，以及生存可能性较低的患者。
材料与方法
搜索策略
我们在Medline (PubMed界面)、Scopus、Web of Science和中国知网(CNKI)上进行了电子搜索，使用关键词“实验室”或“化学”或“临床”和“冠状病毒2019”或“COVID-19”或“2019- ncov”或“SARS-CoV-2”，从2019年到现在(即2020年3月17日)，不受日期和语言限制。对所有确定文献的参考文献列表进行了仔细审查，目的是确定其他可能符合条件的研究。本系统评价和荟萃分析符合系统评价和荟萃分析(PRISMA)首选报告项目指南(补充1)。
选择标准
所有研究均由两名独立评审员进行资格评估。每个审稿人通过标题、摘要和搜索中识别的每篇文章的全文进行评估。研究被认为符合纳入本荟萃分析的条件是:(1)病例系列(至少10例患者)或观察性研究报告了实验室确诊的COVID-19患者的实验室异常的明确可提取数据;(2)比较了严重或非严重疾病患者之间或幸存者与非幸存者之间的实验室参数。社论、评论和病例报告被排除在外。所有以中文发表的文章均由精通中英两种语言的医学专业人员进行评估。在确定实验室参数数据后，将文章翻译成英文进行数据收集。遴选评估过程中出现的任何分歧都通过讨论和协商一致解决。
数据收集
数据由两名独立评审员从纳入的COVID-19研究中独立提取。提取的数据包括:作者、出版年份、国家、性别、年龄、结果、采血时间(入院或不清楚)和实验室值。根据Hozo等人的说法，当不可用时，实验室值的平均值和标准偏差由样本量、中位数和四分位范围(IQR)外推。[4］．本分析将严重疾病定义为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、需要通气支持、需要重要生命支持或需要重症监护病房(ICU)支持的复合疾病。
统计分析
研究被分为两个单独的队列进行分析:严重队列和死亡率队列。对COVID-19重症患者和非重症患者进行meta分析，计算各实验室参数的加权平均差(WMD)和95%可信区间(95% CI)。只要有两个或两个以上的研究报告了一个给定的参数，实验室数据就被汇集起来。采用χ 2 (χ 2)对纳入研究的异质性进行评估2)测试和I2统计。对于x2经检验，各研究间存在显著异质性，Cochran 's Q p-value <0.10。我的2统计结果解释为25%、50%、75%分别代表低、中、高异质性[5］．为了探究异质性的来源，当我2>50%，敏感性分析采用遗漏分析，亚组分析排除了实验室测量时间点不明确的研究。使用MetaXL进行统计分析，软件版本5.3 (EpiGear International Pty Ltd.， Sunrise Beach, Australia)。
结果
纳入研究的研究识别和特征
文中给出了通过分析进行研究的流程图图1．经过重复筛选，最初共确定了90篇文章，其中74篇被排除，因为它们是综述文章(n=17)，没有报告COVID-19疾病的数据(n=38)，没有提供COVID-19患者的实验室数据(n=10)，有或没有严重疾病或死亡率(n=9)。从所选文章的参考文献列表中还可以找到另外五项研究。因此，汇总分析最终包括21项研究[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20.]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]，共有3377例COVID-19确诊患者样本，报告了33项实验室参数数据。大多数研究来自中国，只有两项研究来自新加坡[8]、[23］．除6项研究外，所有研究均报告了在入院时或住院最早时间点测量的实验室值[7]、[14]、[16]、[17]、[18]、[23，其中时间点不清楚。所纳入研究的基本特征在表1．
图1:
学习流程图。
表1:
纳入研究的特征。
| 研究 | 设置 | 样本大小 | 结果 | 严重的病人 | 不重的病人 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n (%) | 年龄、年一个 | 女性,% | n (%) | 年龄、年一个 | 女性,% | ||||
| 陈等人。[7］ | 中国 | 150 | 呼吸窘迫/不足 | 24 (16%) | 68.5 (13.6) | 25％ | 126例(84%) | 51.1 (15.6) | 47.6% |
| 陈等人。[6］ | 中国 | 29 | 呼吸窘迫/不足 | 14 (48.3%) | NR | NR | 15 (51.7%) | NR | NR |
| 范等。[8］ | 中国 | 65 | ICU住院 | 9 (13.8%) | 54 (47 - 62) | 33.3% | 56 (86.2%) | 41 (32-53) | 48.6% |
| 关等人。[9］ | 中国 | 1099 | 重症监护室，MV，死亡 | 173例(15.7%) | 52 (40 - 65) | 42％ | 926例(84.3%) | 45 (34-57) | 42％ |
| 黄等人。[10］ | 中国 | 41 | ICU护理 | 13 (31.7%) | 49 (41 - 61) | 15％ | 28 (68.3%) | 49 (41-58) | 32% |
| 刘等。[16］ | 中国 | 30. | 呼吸窘迫/不足 | 4 (13.3%) | NR | NR | 26 (86.7%) | NR | NR |
| 刘等。[12］ | 中国 | 78 | 重症监护室，MV，死亡 | 11 (14.1%) | 66 (51 - 70) | 36% | 67例(85.9%) | 37 (32-41) | 52% |
| 刘等。[11］ | 中国 | 12 | 呼吸衰竭，MV | 6 (50%) | 64年(63 - 65) | 50％ | 6 (50.0%) | 44 (- 55) | 17％ |
| 钱等人。[17］ | 中国 | 91 | 呼吸窘迫/不足 | 9 | 66 (54 - 80) | NR | 82 | 49 (35.5 -56) | NR |
| 秦等。[13］ | 中国 | 452 | 呼吸窘迫/不足 | 286例(63.3%) | 61 (51 - 69) | 45.8% | 166例(36.7%) | 53 (41.25 -62) | 51.8% |
| Qu等。[15］ | 中国 | 30. | 呼吸窘迫/不足 | 3. | 60 (5.29) | NR | 27 | 49.4 (14.86) | NR |
| 阮等人。[14］ | 中国 | 150 | 死亡 | 68例(45.3%) | 67 (15 - 81) | 28% | 82例(54.6%) | 50 (44 - 81) | 35% |
| 天心等。[18］ | 中国 | 49 | 呼吸窘迫/不足 | 9 (18.4%) | 53 (14) | 11.1% | 40 (81.6%) | 40.6 (14.3) | 37.5% |
| 王等。[19］ | 中国 | 138 | 临床变量，MV，死亡 | 36 (26.1%) | 66 (57 - 78) | 39% | 102例(73.9%) | 51 (37 - 62) | 48% |
| 王等。[20.］ | 中国 | 69 | 动脉血氧饱和度小于90% | 14 (20.3%) | 70.5 (62 - 77) | 50％ | 55 (79.7%) | 37 (32-51) | 55％ |
| 吴等。[21］ | 中国 | 201 | ARDS | 84例(41.8%) | 58.5 (50 - 69) | 28.6% | 117例(58.2%) | 48(盂) | 41.9% |
| 杨等。[22］ | 中国 | 52 | 死亡 | 32 (61.5%) | 64.6 (11.2) | 34% | 20 (38.5%) | 51.9 (12.9) | 30% |
| 杨等人。[23］ | 新加坡 | 18 | 治疗重症监护室护理死亡 | 6 (33.3%) | 56 (47 - 73) | 67％ | 12 (66.6%) | 37 (31-56) | 42％ |
| 云等人。[24］ | 中国 | 292 | 呼吸窘迫/不足 | 21 (7.2%) | 65 (15.7) | 9.5% | 271例(92.8%) | 48.7 (15.7) | 50.2% |
| 张等。[25］ | 中国 | 140 | 呼吸窘迫/不足 | 58 (41.4%) | 64 (25 - 87) | 43% | 82例(58.6%) | 52 (26 - 78) | 54% |
| Zhou等。[26］ | 中国 | 140 | 死亡 | 54 (28.3%) | 69年(63 - 76) | 30% | 137例(71.7%) | 52 (45-58) | 41% |
一个年龄数据以中位数(IQR)或平均值(SD)表示。MV，机械通气;ICU，重症监护室;NR，未报道。
按疾病严重程度划分的实验室异常的元分析
共18项研究[6]、[7]、[8]、[9]、[11]、[12]、[13),15, (16]、[17]、[18]、[19]、[20.]、[21),23]、[24]、[25]，共2984例COVID-19患者报告了实验室数据，并对重症和非重症患者进行了比较。完整结果显示在表2森林样地见补充2。在敏感性分析方面，对白细胞(WBC)计数进行了剔除Guan等人进行的最大研究的漏掉分析，观察到重症和非重症COVID患者之间的差异显著增加(WMD: 1.25×10)9/ l [95% ci: 0.91-1.59×10 .9/ L)。除收集时间不明确的研究外，任何其他敏感性分析或亚组分析均未发现显著差异。
表2:
比较有和没有严重疾病或死亡的COVID-19患者的实验室异常的荟萃分析结果。
| 实验室 | 严重vs.非严重 | 非生存vs生存 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 研究数(分数) | 大规模杀伤性武器一个(95%置信区间) | 我2 | 科克伦的Q - p值 | 研究数(分数) | 大规模杀伤性武器一个(95%置信区间) | 我2 | 科克伦的Q - p值 | |
| 血液 | ||||||||
| 白细胞计数，×109/ L | 14 (2635) | 0.41 (0.16, 0.66) | 90.3% | 0．00 | 2 (341) | 4.15 (3.15, 5.15) | 0％ | 0.53 |
| 中性粒细胞计数，×109/ L | 12 (1506) | 1.7 (1.57, 1.85) | 93.5% | 0．00 | NA | |||
| 淋巴细胞计数，×109/ L | 15 (2556) | −0.28(−0.32，−0.25) | 61.3% | 0．00 | 3 (393) | −0.44(−0.54，−0.35) | 83.4% | 0．00 |
| CD4, % | 3 (99) | −3.94(−8.02,0.13) | 53.4% | 0.12 | NA | |||
| CD8, % | 3 (99) | −2.22(−5.01,0.57) | 0％ | 0.41 | NA | |||
| 单核细胞计数，×109/ L) | 4 (410) | −0,03(−0,07,0,01) | 0％ | 0.82 | NA | |||
| 嗜酸性粒细胞计数，×109/ L | 4 (347) | −0.01(−0.02，−0.01) | 74.4% | 0.01 | NA | |||
| 血小板计数，×109/ L | 12 (1894) | −23.36(−30.82，−15.89) | 51.6% | 0.02 | 3 (393) | −48.3(−57.67，−38.93) | 86.9% | 0．00 |
| 血红蛋白、g / L | 8 (1582) | −6.52(−9.2，−3.85) | 0％ | 0.80 | 3 (393) | −1.34(−4.85,2.18) | 0％ | 0.64 |
| 生化 | ||||||||
| 白蛋白,g / L | 8 (794) | −4.60(−5.31，−3.88) | 69.8% | 0．00 | 2 (341) | −4.2(−5.06，−3.34) | 0％ | 0．5 |
| 丙氨酸转氨酶，U/L | 11 (1031) | 8.07 (4.87, 11.27) | 44.6% | 0.05 | 2 (341) | 11.08 (4.76, 17.4) | 0％ | 0.35 |
| 天门冬氨酸转氨酶，U/L | 11 (1031) | 7.27(5.23、9.31) | 66.2% | 0．00 | NA | |||
| 总胆红素，μmol/L | 5 (441) | 2.25 (1.26, 3.23) | 48% | 0．10 | 2 (202) | 5.64 (3.19, 8.1) | 0％ | 0.69 |
| 血尿素氮，mmol/L | 5 (491) | 1.63 (1.19, 2.07) | 0％ | 0.46 | NA | |||
| 肌酐,更易与L | 11 (1121) | 6.72 (2.83, 10.62) | 49.5% | 0.04 | 2 (202) | 12.81 (2.07, 23.55) | 43.3% | 0.18 |
| 肌酸激酶，U/L | 6 (592) | 32.25 (5.88, 58.62) | 60.3% | 0.03 | 2 (341) | 42.75 (15.7,70) | 0％ | ０．７５ |
| 乳酸脱氢酶，U/L | 10 (664) | 173.6 (145.84, 201.35) | 54.9% | 0.02 | 2 (341) | 198.21 (95.68, 300.73) | 41.4% | 0.19 |
| 心肌肌钙蛋白I, ng/L | NA | 2 (341) | 32.7 (18.25, 47.09) | 0％ | 0.73 | |||
| 肌红蛋白,ng / mL | 2 (304) | 71.23 (16.88, 125.59) | 0％ | 0.79 | NA | |||
| 肌酸激酶- mb, IU/L | 2 (339) | 2.02 (0.53, 3.51) | 84.9% | 0.01 | NA | |||
| 凝固 | ||||||||
| 凝血酶原时间s | 4 (429) | 0.94 (0.68, 1.19) | 29.1% | 0.24 | 2 (243) | 0.94 (0.41, 1.48) | 50.2% | 0.16 |
| APTT,年代 | 4 (429) | −1.11(−2.33,0.10) | 0％ | 0.72 | NA | |||
| 肺动脉栓塞,μg / L | 9 (1001) | 0.71 (0.48, 0.94) | 48.8% | 0.05 | NA | |||
| 炎症生物标记 | ||||||||
| 红细胞沉降率，mm/h | 6 (1141) | 8.49 (4.93, 12.05) | 73.4% | 0.01 | NA | |||
| CRP, mg / L | 10 (1423) | 37.78 (31.24, 44.32) | 59.6% | 0.01 | NA | |||
| 血清铁蛋白，ng/mL | 2 (653) | 408.28 (311.12, 505.44) | 87.5% | 0.01 | 2 (341) | 760.18 (560.84, 959.53) | 0％ | 0.49 |
| PCT, ng / mL | 7 (1062) | 0.02 (0.01, 0.02) | 81.8% | 0．00 | NA | |||
| IL-1beta, pg / mL | 2 (481) | 0.00 (0.00, 0.00) | 0％ | 0.881 | NA | |||
| IL-2R, pg / mL | 2 (481) | 235.84 (183.12, 288.56) | 94.4% | 0.000 | NA | |||
| il - 6, pg / mL | 4 (725) | 1.70 (0.8, 2.6) | 74.3% | 0.01 | 2 (341) | 4.6 (3.4, 5.8) | 0％ | 1 |
| 引发,pg / mL | 2 (481) | 5 (3.03, 6.98) | 0％ | 0.61 | NA | |||
| il - 10, pg / mL | 3 (524) | 1.94 (1.36, 2.52) | 0％ | 0.74 | NA | |||
| TNF α， pg/mL | 3 (524) | 0.16(−0.11,0.43) | 60.5% | 0.08 | NA | |||
一个WMD:加权平均差异如下:总体(预后不良患者vs预后良好患者)，生存率(非存活患者vs存活患者)，危重症(危重患者vs非危重症患者)。c反应蛋白;IL,白介素;NA，不可用;PCT,原降钙素。
生存期实验室异常的meta分析
一共有三项研究[14]、[22]、[26]， n=393报告了存活患者与未存活患者的实验室数据比较。分析在表2和森林样地。任何敏感性或亚组分析均未观察到差异。就严重程度队列而言，与幸存者相比，非幸存者在WBC计数、总胆红素、肌酸激酶、血清铁蛋白和白介素6 (IL-6)方面有更显著的增加，而在淋巴细胞计数和血小板计数方面有更显著的下降。重症患者的血红蛋白值较非重症患者明显降低，但非存活患者的血红蛋白值较存活患者未观察到相同的趋势，组间平均差异无显著性差异。
讨论
在这项综合荟萃分析中，在有或没有严重疾病的患者之间，可以发现炎症、血液学、生化和免疫生物标志物异常的明确模式，这可能使显著的区分成为纳入风险分层模型的依据。据我们所知，这是第一个系统比较实验室异常在严重程度或死亡率队列的元分析。本研究的整体结果进一步总结在表3．
表3:
COVID-19重症或致命患者的实验室变化摘要。
| 血液 |
| 白细胞计数 |
| 中性粒细胞计数 |
| ↓淋巴细胞计数 |
| ↓血小板计数 |
| ↓嗜酸性粒细胞计数 |
| ↓血红蛋白 |
| 生化 |
| ↓白蛋白 |
| 丙氨酸转氨酶 |
| 天门冬氨酸转氨酶 |
| 总胆红素 |
| 血尿素氮 |
| ↑肌酐 |
| 肌酸激酶 |
| 乳酸脱氢酶 |
| ↑肌红蛋白 |
| 肌酸激酶mb |
| 心肌肌钙蛋白I |
| 凝固 |
| 凝血酶原时间 |
| ↑肺动脉栓塞 |
| 炎症生物标记 |
| 红细胞沉降率 |
| ↑c反应蛋白 |
| 血清铁蛋白 |
| ↑PCT |
| ↑IL-2R |
| ↑il - 6 |
| ↑引发 |
| ↑il - 10 |
c反应蛋白;IL,白介素;PCT,原降钙素;WBC，白细胞。
在严重程度组和死亡率组之间观察到一些差异。重症患者白细胞计数仅轻微增加(WMD: 0.41×10)9/L)，而死亡的患者在该参数上有更显著的临床增加(WMD: 4.15×109/ L)。因此，在病情严重的患者中，白细胞显著增加可能意味着临床恶化和预后不良的风险增加。我们的数据表明，白细胞的增加是由中性粒细胞升高引起的，淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞呈下降趋势。在病情严重的患者中，观察到CD4和CD8均下降。对于SARS病毒，人们怀疑淋巴细胞对于清除被病毒感染的细胞至关重要[27]，而对于COVID-19，有进一步的假设，生存可能取决于补充被病毒杀死的淋巴细胞的能力[28］．因此，淋巴细胞计数，特别是CD4，可以作为严重程度和预后的临床预测指标。
在严重和致命的COVID-19患者中，心脏和肌肉损伤的生物标志物均升高。死亡患者表现为心肌肌钙蛋白水平显著升高(WMD: 32.7 ng/L)，因此提示可能存在病毒性心肌炎、进展至多器官衰竭(MOF)的心脏损伤以及器官靶向病变(如肾或肝衰竭)引起的继发性心脏损伤。结合肝酶(丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶)、肾脏生物标志物(血尿素氮、肌酐)和凝血指标的显著升高，重症患者的MOF情况变得非常明显，即使主要在入院时检测实验室参数也是如此。
在免疫生物标志物方面，与重症患者和非重症患者(WMD: 1.7 pg/mL和408.3 ng/mL)相比，非幸存者患者IL-6和血清铁蛋白明显增加(WMD: 4.6 pg/mL和760.2 ng/mL)。因此，我们建议将这两个参数用于监测COVID-19患者住院期间的预后。这些升高，以及c反应蛋白(CRP)的升高，表明在患有严重形式的疾病的患者中出现了系统性炎症反应综合征(SIRS)。IL-6等炎性细胞因子的过度升高，可能导致所谓的“细胞因子风暴”，可能是急性肺损伤和ARDS的驱动因素，并导致其他组织损伤进展为MOF [29］．此外，在病情严重的患者中观察到白细胞介素-10 (IL-10)升高。我们怀疑这可能与代偿性抗炎反应(CARS)有关，car可能是导致非幸存者中继发感染(50%)和败血症(100%)较多的原因[26］．
重要的是，虽然这项研究调查了辨别能力，在给定的实验室参数中衡量重度和非重度患者或非幸存者和幸存者之间的大规模杀伤性武器，但缺乏统计学显著性甚至临床显著性差异并不意味着与结果缺乏关联。例如，在这项研究中，在严重和非严重形式的疾病中，降钙素原(PCT)水平仅观察到0.2 ng/mL的差异。然而，当我们在之前的一项研究中将其作为分类变量进行分析时，严重COVID-19感染的风险增加了近5倍(OR, 4.76;PCT升高患者的95% CI, 2.74-8.29) [3.］．虽然仅观察到最低程度的鉴别能力，且缺乏数据阻碍了对死亡率的分析，但我们假设PCT升高可能是由于非幸存者中50%的继发感染率，而幸存者中只有1% [26］．此外，这突出表明，在构建COVID-19预测风险分层模型时，识别能力和严重程度的几率都是必须考虑的因素。随着未来几周和几个月将有更多的分类数据可供分析，这应该是未来分析的优先事项。
本研究的几个局限性需要注意。由于纳入的研究使用变量定义来定义严重程度，我们被迫采用一种复合测量方法，这可能解释了荟萃分析中的一些异质性。6项研究的实验室收集时间点不明确，然而，亚组分析排除了没有专门使用入院实验室测量的研究，结果无显著差异。由于在新出现的疫情中报告的性质，我们没有进行偏倚风险评估，并假设它在所有研究中都很高。在解释结果时应考虑到这一点。
此外，所评估的研究的一个主要局限性表现为对所使用方法的分析性能特征描述不佳以及采用不同的测量单位进行结果报告。虽然少数研究之间可能存在患者重叠，但经过仔细评估，我们估计这在总样本中的比例<1%。所有的研究都来自东亚，大部分来自中国。因此，随着从其他地区获得更多数据，应将其与这一分析进行比较，因为不能排除病毒可能与遗传、表观遗传甚至环境因素发生不同的相互作用。最后，死亡率队列和严重程度队列中一些变量的样本量有限。这些应在未来的研究中进一步评估。
总之，我们确定了许多风险分层模型的候选变量，这些变量可能作为严重和致命COVID-19的临床预测指标。在呼吸窘迫住院患者中，我们建议临床医生密切监测白细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、IL-6和血清铁蛋白作为潜在进展为危重疾病的标志物。PCT应定期测量，以作为继发性细菌感染的标志，继发性细菌感染经常在非幸存者中发现，从而反映了早期关于SARS的证据[30.］．最后，这些发现应在未来几个月内不断重新评估，因为有更多的前瞻性队列数据可用，随访时间更长。
研究经费:没有宣布。
作者的贡献:所有作者均已对本稿件的全部内容承担责任，并同意其提交。
利益冲突:作者声明没有利益冲突。
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补充材料
本文的网上版本提供了补充资料(https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0369）.
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