累积抗生素的使用显著减少检查点抑制剂对晚期癌症患者的效果

文摘

背景

随着免疫治疗,取得了实质性的进展改善晚期癌症患者的结果。然而,并不是所有的患者同样受益于治疗,混淆免疫相关问题可能产生影响。一些研究显示,使用抗生素(改变肠道微生物组)患者可能导致贫困结果免疫抑制剂(ICI)检查站。

材料和方法

这是一个大,单个站点的回顾性研究n= 291名晚期癌症患者接受ICI (n= 179黑色素瘤,n= 64非小细胞肺癌,应承担的n= 48肾细胞癌)。抗生素的使用(一个或多个课程/长期使用)在时间前2周和6周后这里治疗了。

结果

在这个群体中,92名患者(32%)接受了抗生素。病人不需要抗生素有最长的中位无进展还是生存期(PFS), 6.3个月,最长,中位总生存期(OS), 21.7个月。与其它临床相关因素控制,病人一个疗程的抗生素有更短的平均操作系统(OS中值,17.7个月;p= .294),和病人接受多个课程或长期抗生素治疗最严重的结果整体(操作系统,平均6.3个月;p= .009)。发展特色自由生存时间同样受到影响。

结论

这个大,多变量分析表明,抗生素的使用是一个独立的负面预测PFS和操作系统治疗的晚期癌症患者与艾多酷。这项研究强调了糟糕的治疗结果的累积(多个或长期课程)患者抗生素的使用,需要进一步调查和可能随后通知临床实践指南提倡谨慎使用抗生素。

对实践

抗生素的使用与治疗结果呈现负相关的免疫抑制剂检查站(ICI)在晚期癌症。累计使用抗生素是生存与显著负相关的结果。明智的抗生素处方需要接受治疗的病人治疗晚期恶性肿瘤的ICI。

我ntroduction

免疫抑制剂检查站(艾多酷)法案通过调制coinhibitory T细胞信号,目前常用的治疗某些癌症(1]。癌症immunogram被描述在2016年提供了一个全面的框架基于肿瘤检测和病人地理因素理解ICI反应(2]。然而,可以多种多样,这里治疗反应和预测生物标记的识别这类代理一直挑战[3]。肿瘤突变负担,错配修复状态和细胞程序性死亡配体1 (PD L1)应承担的表达式目前用作ICI(预测生物标志物4- - - - - -6]。提出了其他潜在的生物标记物,如肿瘤浸润淋巴细胞(尖),应承担直到高派生干扰素γ应承担的嗜中性粒细胞~高淋巴细胞比率和外围细胞因子(2,4]。临床前研究给出一些见解与艾多酷耐药机制。然而,随着临床使用的增加,肿瘤学家正在开发一个增强的理解组织生物标记以外的因素,如伴随药物的影响,这可能影响治疗结果,从而突出主要和次要治疗耐药机制(7]。

一项回顾性多中心研究表明,基线患者使用类固醇影响负面结果的艾多酷(8),证明伴随药物可以抵消或减轻艾多酷的效果。这个负相互作用的主要机制是假定免疫调制。优化治疗反应和限制接触nonbeneficial代理在晚期癌症患者的管理是至关重要的。

肠道微生物群(胃肠道微生物群或肠道菌群)是复杂社会共生生活在消化道的微生物。在人类肠道微生物群的最大数量的细菌和最大数量的物种与身体的其他部位(9]。治疗用抗生素减少肠道微生物群的多样性在几天内的接触和恢复后广泛光谱抗生素治疗可以> 6周。更长期减少肠道微生物群坚持4年治疗后已经指出幽门螺杆菌根除7天的克拉霉素、甲硝哒唑和奥美拉唑(10]。

最近的研究表明肠道微生物群的影响在癌症免疫疗法对艾多酷。肠道微生物群已经被证明能够调节炎症驱动的肿瘤。在临床前小鼠模型,多个研究已经证明,肠道微生物群的构成是一个重要因素在肿瘤免疫治疗和响应与艾多酷。改变肠道微生物群的组成(通过管理抗生素或者使用生殖自由老鼠)已被证明在这里治疗结果产生负面影响11- - - - - -14]。一个特定的肠道微生物群之间的联系,CD4细胞⁺调节性T细胞(T_注册),水平的循环肠道高热带α4 /β7 T细胞和免疫反应抑制检查站地理地理与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA 4)应承担的抑制剂ipilimumab已经建立在黑色素瘤(15]。有趣的是,粪便分析显示出更多样的微生物转移性黑色素瘤患者(高免疫原性肿瘤)表现出一种治疗反应艾多酷与nonresponder人口相比(16- - - - - -18]。此外,调制的肠道微生物组粪便微生物群移植已经被证明能够废除ICI结肠炎相关微生物群(通过增加丰富性和多样性19]。黑色素瘤患者接受抗必经CTLA 4免疫封锁那些富含应承担的具体的拟杆菌物种没有出现结肠炎。这种毒性可能与已知的有关这些细菌的影响涉及的T_注册分化(15]。

由于抗生素疗法对肠道微生物群的影响,这项工作进行评估时使用抗生素ICI的影响治疗的晚期或转移性实体瘤患者的结果。

米aterials和米治疗

权限被授予为本研究收集回顾病人数据的质量改进和临床审计委员会克里斯蒂NHS信托基金会(Christie), 2018年1月22日,英国曼彻斯特(参考SE18/2128)。

数据收集和分析

入选标准包括晚期黑色素瘤患者,非小细胞肺癌,应承担和肾细胞癌接受ICI代理克里斯蒂NHS信托基金会,曼彻斯特,英国,在2015年1月1日,4月1日,2017年。进步还是自由生存患者(PFS) < 14天或总生存期(OS) < 21天被排除在外。数据收集从病人直到ICI治疗后6周开始前2周。这次检测帧被选中,是因为潜在的修改时间后肠道微生物群的抗生素治疗,对于不同类型的抗生素,可以不同,以上提到的(10]。患者电子病历数据收集从克里斯蒂(Christie门户网站)和电子处方系统(ePrescribing工作健康、利兹、英国)内的信任。相关病人人口被捕,包括年龄、性别、肿瘤类型、数量的系统性治疗之前,转移负担,东部合作肿瘤组(ECOG)性能状态(PS),并发症,ICI的开始日期,这里使用药物,临床试验参与,抗生素的指征,类型的抗生素(s)和给药途径。日期试验患者的临床和放射学进展的评估使用实体肿瘤中的反应评估标准版本1.1 (1.1 RECIST) (20.)或者免疫相关RECIST标准(irRECIST) [21]。Nontrial病人的成像结果记录按照放射科医生的报告和评估临床受益。如果相同的病人治疗顺序和ICI两个药物(例如,首先使用ipilimumab治疗,然后pembrolizumab后疾病进展),创建两个单独的数据记录事件进展而创建一个数据记录的死亡事件使用后这里治疗。病人使用抗生素是聚集,分为没有抗生素,单一的抗生素,或累计使用抗生素。病人在指定的时间内没有使用抗生素没有抗生素组进行了分析。病人7天的单一抗生素(静脉或口服)分析了在单一抗生素组。病人不止一个静脉或口服抗生素(顺序抗生素使用多个来源的感染或并发使用超过1严重感染的抗生素)或一个抗生素长期持续时间超过7天累积抗生素组进行了分析。

所有患者随访直到死亡或数据锁的时间1月1日2018年。PFS计算时间从一开始的ICI的诊断治疗疾病进展(临床进展或放射学进展按照RECIST 1.1或irRECIST)或死亡,哪个是第一位的。操作系统是计算从这里开始治疗的时间死亡的日期。详细描述在PFS和操作系统是如何计算和数据审查,竞争风险,和其他混杂因素处理中可以找到补充图1在线。缺失的临床信息估算使用多个归责方法作为实现老鼠包在R (22在适当的地方)。病人静脉注射抗生素,后来改为口服抗生素有这些数据记录为两个单独的抗生素使用相同的病人。类似,患者多于一个感染在8个星期里,这是记录为两种抗生素使用。这是认识到,不同的间隔连续两个临床访问可能会引入偏见在PFS评估(23]。在这项研究中,所有患者在同一医院接受治疗,沿着一条标准化病人通路。一个子集参与本研究的患者参加临床试验。试验状态作为协变量包括建模。

统计分析

使用抗生素和其他临床因素之间的关系是研究使用卡方测试。证明重要的因素协会(转移性的站点数量,ECOG PS,并存病)追究他们的交互与抗生素的使用在随后的比例风险回归分析。Cox比例风险模型被用来评估之间的联系使用抗生素和患者生存(PFS和操作系统)。从单变量分析,包括分析模型中的每个唯一临床因素作为协变量,与协会的意义使用瓦尔德测试评估。比例假设验证了基于Schoenfeld残差(24]。鞅的情节从每个标记具体分析残差检验的证据生物标志物检测风险关系的非线性(25]。抗生素的使用和临床因素与单变量p值<。2were selected for subsequent multivariate proportional hazard regression analysis. A backward stepwise method was applied to identify the optimum subset of clinical factors that were associated with survival. Interactions between antibiotic use and selected clinical factors were explored in the multivariate analysis.

分析目前在这项研究之前,评论指南(26]。的p值<。05were considered statistically significant. All analyses were implemented using R. Multiple comparison was not adjusted due to the exploratory nature of the study.

R试验结果

数据收集从347年患者接受ICI在1月1日和4月1日,2017年,2015年在克里斯蒂。有291名可包括在最终的分析中,56个患者被排除在外(图1)。排斥的原因包括27 nonadministered处方,22名患者接受ICI作为辅助治疗,3编码不一致或替代诊断,3例关键数据丢失。可评价的队列由179年晚期或转移性黑色素瘤患者,64例非小细胞肺癌(NSCLC)应承担的,并与肾细胞癌(RCC) 48。共有157名患者(54%)参与临床试验。这些患者的特点进行了总结表1。在这一群人,92名患者在ICI抗生素疗法治疗。类型的感染,抗生素的选择,这里代理收到中可以找到补充表1在线。

使用抗生素和其他临床因素之间的关系是研究使用卡方测试。ECOG性能状态与抗生素使用的唯一因素显著相关,与更高层次的功能障碍在病人接受抗生素(p= .026,补充表2在线)。在单变量分析(表2),抗生素的使用在这里是显著相关的短PFS (PFS中位数3.1和6.3个月;风险比[HR], 1.564;p= .003)和操作系统(OS中值,10.4和21.7个月;人力资源,1.699;p= .002)。图2演示了患者生存的结果或没有抗生素。其他预后因素显著PFS和操作系统包括ECOG PS(≥2与1和0;平均PFS, 2.8与4.2和10.1个月;人力资源,2.498,p=措施;值操作系统,111与451和795天;人力资源,4.375;p=措施)和出现并发症(PFS,中位数3.7和8.7个月;人力资源,1.420;p= .016;操作系统,中位数14和26.8个月;人力资源,1.526;p= .018)。三个或更多患者转移网站(0 - 1比2和3 +)的操作系统都很短(平均操作系统不是可评价的,因为审查;人力资源,2.537;p=措施)和适度短PFS (PFS,中位数8.2与5.6和3.3个月;人力资源,1.524;p= .048)。病人参与临床试验的ICI大大延长操作系统(OS中值、14和25.5个月;人力资源0.627;p= .011),而这一趋势在PFS改善并不显著(操作系统,中位数5.1和8.1个月;人力资源,0.823;p= .199)。

临床因素单变量p值<。2were included in multivariate analysis to further interrogate the impact of antibiotic use during ICI, and the results are summarized in表3和B。类型的恶性肿瘤(肾癌与非小细胞肺癌与黑色素瘤)没有显著影响生存,其他预后因素的重要性并没有受到包括额外的癌症类型模型的协变量。PFS明显与少量的临床相关因素,即抗生素,疾病,和ECOG PS。操作系统与病人有关试验状态、转移性网站,所有的PFS的相关因素。ECOG PS较高的患者减少PFS (HR 1.929;p= .006)和操作系统(HR 3.272;p<措施)。类似的模式观察患者并存病(PFS人力资源,1.391;p= .024和操作系统人力资源,1.542;p= .017)。参与临床试验的患者改善了操作系统(HR 0.549;p= .002),操作系统是减少那些有三个或更多转移网站(HR 2.181;p= .006)。控制这些预后因素,患者使用抗生素治疗在这里证明显著降低PFS (HR 1.401;p= .033)和操作系统(HR 1.473;p相比那些没有= .033)。抗生素的使用之间的交互和ECOG PS进行了研究,根据他们的预后影响如上所述,但这些变量之间的交互不是预后。

为了更好地描述收到的抗生素治疗,一个探索性的分析是由患者分类有“没有抗生素,”“单一课程”抗生素,或者“累积课程”抗生素,并发或连续抗生素> 7天接种。患者没有接受抗生素有最长的PFS和操作系统(PFS,中位数6.3个月;操作系统,平均21.7个月)。管理一个疗程的抗生素,减少无意义的PFS (PFS,中位数3.7个月;人力资源,1.324;p= .279)和操作系统(OS中值,17.7个月;人力资源,1.259;p= .294)。然而,病人接受抗生素疗程,累计已显著恶化PFS (PFS,中位数2.8个月;人力资源,2.625;p= .026)和操作系统(OS中值,6.3个月;人力资源,1.904,p= .009)。所示图3和表4和B,累计使用抗生素是一个独立的重要的预后因素ICI的临床结果。

Discussion

这么大的多变量分析表明,抗生素的使用是一个独立的负面预测PFS和操作系统在晚期癌症患者中接受教育,与累积使用抗生素导致进一步显著损害结果。据我们所知,这是第一个研究显示的不利影响累积在接受这里的病人使用抗生素治疗晚期癌症。

纳入本研究不局限于特定亚型的恶性肿瘤,目前患者接受免疫治疗的变化反映在日常临床实践和临床试验。采用严格的方法计算介绍了PFS和操作系统,以确保没有偏见,竞争风险被解决。在分析过程中,互动ECOG PS和抗生素的使用显著相关调查,以确保正确的测定抗生素对患者生存的影响。这些努力维护的可靠性分析。然而,在调整了这些因素在多变量分析中,抗生素的使用成为一个独立的预后因子。

治疗或预防,感染是至关重要的维持病人量的上下文中被免疫抑制癌症治疗或疾病。生活必经的风险威胁晚期癌症患者脓毒症导致的文化频繁抗生素管理(27]。然而,艾多酷不导致免疫抑制,更明智地使用抗生素的患者可能需要这些更新的代理。

抗生素大量减少的数量和多样性的肠道微生物群(10),这是一个重要因素在调节抗肿瘤免疫(28]。肠道微生物群可以操纵,人为地提高通过使用粪便微生物群移植(FMT)益生菌(细菌物种的定义单个或组合),或益生元(旨在刺激经济增长和保留特定的有益的物种),增加的数量和多样性生物和潜在改善ICI在癌症的治疗结果。直接操作的微生物群提供了改善癌症治疗结果的可能性,减少毒性和减轻传染病的影响(27]。

这项工作以来,一系列的研究报道负面ICI治疗的抗生素的管理和结果之间的联系(11,28- - - - - -32]。其中最大,使用抗生素的影响碾压混凝土和非小细胞肺癌患者检查跨两个癌症治疗中心,突出进步的疾病的风险增加,PFS较短(平均1.9和7.4个月)和操作系统(17.3 vs 30.6个月)患者接受了抗生素治疗在治疗(28]。其他研究已经评估抗生素疗法更具体地说,这个月之前开始的ICI和显示响应和生存造成不利影响33]。临床工作已经展示了增强功效艾多酷的生殖自由或者抗生素治疗小鼠接受病人的FMT回应ICI与接收FMT从病人没有。分析这些粪便样本证实了更高水平的Akkermansia muciniphila凳子的反应,引入这个物种老鼠导致改进反应ICI (11]。已经注意到类似的结果与地理CTLA 4抑制剂Ipilimumab治疗后经过调制的脆弱拟杆菌在小鼠模型12]。这表明,肠道微生物群是一种可改变的因素可以作为辅助治疗。黑色素瘤患者粪便微生物多样性进行了评估和组成。显著差异被认为在两种截然不同的反应与nonresponder微生物研究,强调丰富的微生物的重要性,与特定的倾向双歧杆菌longum,Collinsella aerofaciens,肠球菌都有效(17,18]。

相比之下,两个回顾性评价负面报道发现,抗生素使用不影响反应nivolumab肺癌患者(34,35]。

临床试验研究的影响益生菌疗法对癌症患者的生活质量和结果正在进行。使用搜索词“益生菌”和“癌症”发现50岁以上研究上市日期(www.clincialtrials.gov)。随机临床试验研究益生菌的影响时需要充分评估其治疗潜力coadministered艾多酷。

这项回顾性研究不包括检查肠道微生物群的病人队列研究。这将是重要的考虑微生物群如何被评估在日常临床实践中,最方便的interpatient变化的观察,采样频率应该进行,其他因素可以影响肠道微生物群(如化疗或放疗)的潜在影响在这里治疗的结果。监测微生物群的进化在治疗和干预后还将加强我们对这些相互作用的理解。

微生物基因组测序可能会成为一个更广泛的采用和访问技术。技术用于识别和比较细菌在一个样本中常用的临床微生物实验室检测细菌的粪便、痰液或其他微生物样品。肠道微生物的组成可能由几个模式分析,例如,通过16 s rrna,鸟枪测序为基础的方法(36,37]。如果正确的特征,这详细的微生物信息可以被用作预测,预后或毒性生物标志物。

这个大回顾性分析,表明抗生素的使用是一个独立的负面预测PFS和操作系统在晚期癌症患者中接受教育,研究首次清楚地表明,多个或长期使用抗生素导致贫穷的临床结果比单一治疗。这项工作增加了越来越多的证据支持的不利影响抗生素疗法治疗晚期癌症病人接受艾多酷。

之间的因果关系是具有挑战性的患者使用抗生素和贫穷的结果艾多酷。也许不适的患者更有可能获得感染,需要用抗生素治疗。这些病人可能不太可能受益于抗癌的干预,从而缩短其进展的自由时间间隔和生存。此外,患者需要多个疗程的抗生素或升级静脉注射抗生素,从而导致累积使用,可能有更严重的感染。本研究没有探讨的证据开始抗生素治疗这些病人,所以关于感染的潜在有害影响仍是个问题,这个队列(及其严重程度)的结果。也是可能感染可以有一个未知的免疫抑制效果,改变反应ICI。例如,减少淋巴细胞计数与贫穷有关结果进入CTLA 4量治疗黑色素瘤患者(2]。然而,ECOG PS的独立预后状况和抗生素使用的多元分析可能表明治疗,而不是病人的临床状况,是结果的主要决定因素。

额外的本研究的局限性包括其回顾性方法,依靠医院记录患者信息。独立的数据库验证进行最小化不一致。我们无法比较抗生素使用之前开始ICI发布量ICI因为低的患者数量在这个组。鉴于pseudoprogression与这类药物的可能性,患者通过放射学进展但持续相同的免疫疗法治疗不被视为疾病进展,结果可能引入的偏见。除了这些患者参加临床试验,成像不是RECIST或irRECIST评估(20.,38),不得执行标准化的时间点在疾病网站,而是依靠放射学家的解释。其他因素会影响ICI反应如PD L1应承担的状态,肿瘤突变负担,错配修复或基线使用类固醇没有一直对我们的数据集,因此不分析。

肿瘤学家目前面对的一个重大挑战是优化艾多酷的疗效,同时减少免疫检测相关的副作用和理解的复杂性因素,有助于治疗反应。参与免疫反应需要进一步调查的过程生成一个增强的理解准确预测和安全生物标志物(可能是包容性的肠道微生物组)。

Conclusion

这项回顾性研究表明抗生素的使用是一个独立的预测短PFS和操作系统在晚期癌症患者接受免疫抑制剂检查站。这是不考虑其他临床因素如癌症类型,以前的癌症治疗,性能状态,并存病,或进入临床试验。这与累积效应显著增强抗生素的使用,可能与抗生素微生物群失衡有关。

这个研究值得进一步调查的结果,可能会随后通知临床实践指南在这里治疗的患者中,提倡更明智地使用预防性抗生素和明确的迹象开始抗生素治疗。它将是一个挑战在这些已经复杂的临床情况之间找到最佳平衡的需要减少风险真正的癌症患者感染和试图保持肠道微生物群。

一个cknowledgments

这项工作是由英国癌症研究通过资金支持癌症研究英国曼彻斯特中心[C5759 / A25254]。这个手稿准备支持的系统性治疗研究小组克里斯蒂NHS信托基金会,曼彻斯特,英国艾莉森逆时针方向转变博士,特别是协助手稿准备。本研究提出了海报ASCO年会上讨论2018 [J肿瘤防治杂志36,2018(增刊;abstr 3010)]。

一个uthorContributions

概念/设计:纳蝶Tinsley, Cong周优雅,撒母耳架,保罗•Lorigan菲奥娜Blackhall,马修·克雷布斯路易丝·卡特,菲奥娜Thistlethwaite,唐娜·格雷厄姆,娜塔莉·库克

提供研究材料或患者:纳蝶Tinsley, Cong周优雅,撒母耳架,保罗•Lorigan菲奥娜Blackhall,马修·克雷布斯路易丝·卡特,菲奥娜Thistlethwaite,唐娜·格雷厄姆,娜塔莉·库克

收集和/或装配的数据:纳蝶Tinsley, Cong周优雅,撒母耳架,保罗•Lorigan菲奥娜Blackhall,马修·克雷布斯路易丝·卡特,菲奥娜Thistlethwaite,唐娜·格雷厄姆,娜塔莉·库克

数据分析和解释:纳蝶Tinsley, Cong周优雅,撒母耳架,保罗•Lorigan菲奥娜Blackhall,马修·克雷布斯路易丝·卡特,菲奥娜Thistlethwaite,唐娜·格雷厄姆,娜塔莉·库克

手稿写:纳蝶Tinsley, Cong周优雅,撒母耳架,保罗•Lorigan菲奥娜Blackhall,马修·克雷布斯路易丝·卡特,菲奥娜Thistlethwaite,唐娜·格雷厄姆,娜塔莉·库克

手稿的最终批准:纳蝶Tinsley, Cong周优雅,撒母耳架,保罗•Lorigan菲奥娜Blackhall,马修·克雷布斯路易丝·卡特,菲奥娜Thistlethwaite,唐娜·格雷厄姆,娜塔莉·库克

Disclosures

保罗Lorigan:默克公司大幅& Dohme布里斯托尔高迈尔斯施贵宝公司诺华,安进,皮埃尔·法布尔(C / A,射频,H);菲奥娜Blackhall:阿斯利康、诺华、辉瑞、安进、布里斯托尔高迈尔斯施贵宝制药(RF) Regeneron, Medivation, AbbVie,武田,罗氏,易卜生(SAB) CellMedica,默克公司大幅& Dohme (C / A),勃林格殷格翰集团(其他演讲者应承担局);露易丝·卡特:Athenex,塞拉,武田π商业临床试验(RF) Athenex,自行车疗法(SAB);菲奥娜Thistlethwaite:布里斯托尔高迈尔斯施贵宝公司在诺华公司落实Incyte,詹森,Cytomx,辉瑞,合成纤维,公司(RF);唐娜·格雷厄姆:默克公司大幅& Dohme Debiopharm, Taiho肿瘤学(RF);娜塔莉·库克:Tarveda疗法,Neomed疗法(SAB),勃林格殷格翰的发言,阿斯特拉捷利康,罗氏,Taiho, RedX,辉瑞、卫材、诺华,千禧银行(RF)。其他作者表示没有金融关系。

(C / A)咨询/顾问关系;(RF)研究经费;(E)就业;(ET)专家证词;(H)谢礼收到;(OI)所有权利益;知识产权(IP) /发明家/专利持有者;科学顾问委员会(SAB)

References

作者指出