9卷11月11号,2003
研究
氟喹诺酮类原料药和耐甲氧西林的风险金黄色葡萄球菌在住院病人1
,霍华德·s·金*,大卫·c·霍伯†A.W. Karchmer *,耶胡达Carmeli *文摘
确定氟喹诺酮类接触是孤立的一个风险因素葡萄球菌葡萄球菌以及是否耐甲氧西林的效果是不同的年代。葡萄球菌(MRSA)与methicillin-susceptible年代。葡萄球菌(MSSA),我们研究了两个案例。第一个病例组包括222例医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。第二个病例组包括163例院内获得MSSA。共有343名患者同时承认作为控制。结果措施调整后的优势比(或)隔离后MRSA和MSSA氟喹诺酮类接触。左氧氟沙星(或5.4;p < 0.0001)和环丙沙星(或2.2;p < 0.003)与隔离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌但不是MSSA。多个变量调整后,这两种药物仍然是风险因素耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(左氧氟沙星或3.4;p < 0.0001; ciprofloxacin OR 2.5; p = 0.005) but not MSSA. Exposure to levofloxacin or ciprofloxacin is a significant risk factor for the isolation of MRSA, but not MSSA.
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)已与医院感染病原体在自1960年代(1)。在1990年代,院内由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染的比例大幅增加,现在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等感染的主要原因在美国(2)。根据哨兵抗菌监测项目的数据,大约有40%的金黄色葡萄球菌隔离恢复在重症监护病房(ICU)耐甲氧西林(3)。最近,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染获得社区已经被确认为新兴病原体负责重大疾病和死亡(4,5)。虽然没有令人满意的解释存在,最近越来越多的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,扩大使用抗菌药物在医院外的网站被认为是一个主要因素新兴阻力在社区(6)。
氟喹诺酮类原料药是最常用的类抗菌药物在医院和社区。环丙沙星,第一个氟喹诺酮类原料药获得广泛的临床使用,最初是预示其活动对广泛的病原体,包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(7)。然而,在1990年代早期,许多临床标本被发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分离耐环丙沙星(8)。新一代氟喹诺酮类原料药,包括左氧氟沙星,1990年代的第二部分介绍了对革兰氏阳性病菌并承诺改善活动。不幸的是,筛选大量的葡萄球菌的血液分离的哨兵抗菌监测项目展示抵抗许多最新的氟喹诺酮类原料药(9)。
最近的一些研究提供初步证据表明,氟喹诺酮类原料药本身实际上可能使患者容易感染或运输耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。微生物实验室的比较数据与环丙沙星抗菌报销报告发现了一个重大相关性处方和隔离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(10)。两个病例对照研究耐甲氧西林金黄色葡萄球菌已经发现一个重要的风险因素之间的联系接触氟喹诺酮类和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌隔离或感染(11,12)。从一个还提出初步分析类的成员之间的差异的风险。此外,未来的研究活性的莫匹罗星软膏对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的影响运输还发现了氟喹诺酮类暴露作为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(运输的风险因素13)。然而,这些研究是专门检查与氟喹诺酮类原料药相关的风险。此外,之前的设计病例对照调查,由于病人的不当使用殖民或敏感菌株感染控制,可能已经产生了偏见的结果。因此,氟喹诺酮类之间的关系曝光和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌还有待证实。
这个研究是专门设计来确定接触氟喹诺酮类原料药是否后续隔离的一个风险因素金黄色葡萄球菌,是否耐甲氧西林金黄色葡萄球菌与methicillin-susceptible的效果是不同的金黄色葡萄球菌(MSSA)。此外,我们试图初步探讨左氧氟沙星和环丙沙星之间的任何差异的风险。
研究了在贝斯以色列女执事医疗中心,640个床位的三级护理教学医院在波士顿,马萨诸塞州。case-case-control法。按原被凯et al .,这种技术更严格地维护成员的流行病学标准对照组选择独立的接触状态(14,15)。许多后来的研究和评论支持这种方法的实用程序提供最准确的估计风险研究中抗菌药物的耐药性15- - - - - -21)。case-case-control设计实际上是由两个平行的病例对照研究。这里,第一组的病例包括患者院内获得耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分离的是谁。第二个病例组组成的病人从医院获得MSSA恢复的是谁。金黄色葡萄球菌通过使用标准实验室程序隔离被确定。抵抗决心根据美国国家临床实验室标准委员会指南与自动化采用测试VITEK - 2系统(bioMerieux、Hazelwood、钼)。耐苯唑西林此外,证实了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌筛查琼脂。临床微生物实验室数据库文化搜索识别患者谁金黄色葡萄球菌是孤立的从11月1日,1999年,2001年8月1日。任何病人谁金黄色葡萄球菌首次恢复在最初72小时后进入医疗、外科、产科服务被认为获得了有机体在住院和排除在外。对照组为每个组件的两项研究是由电脑生成的随机样本的病人承认在同一时期的医疗、外科、产科服务金黄色葡萄球菌并不是孤立的。要包括,控制病人需要住院至少72小时。同一组控制病人与MRSA和MSSA对这两种情况下使用。
数据收集关于候选人的风险因素从现有行政、制药、和实验室数据库通过使用关系数据库管理系统(访问;微软公司,微软,佤邦)。除了病人的性别与年龄,共存的医疗条件进行了分析;其中包括心血管的存在与否,肺、肝或肾脏疾病;以前的器官移植;艾滋病;恶性肿瘤;和糖尿病。相关因素特别是住院进行了收集和分析,从另一个医院或医疗设施,包括转移之前手术或ICU停留,存在与否的静脉,紧急入院,入院服务(药物、手术、或妇产科),和感染的风险的天数。case-patients,最后等于住院的天数之前第一个隔离金黄色葡萄球菌。控制病人的天数风险被定义为保持的总长度。而主要目标是衡量与左氧氟沙星或环丙沙星相关的特定风险,还考虑接触其他抗菌药物,包括万古霉素、青霉素,β-lactam /β-lactamase抑制剂组合,第一代和第二代头孢菌素,第三代头孢菌素、碳青霉烯,克林霉素和甲硝唑治疗。在研究期间,左氧氟沙星和环丙沙星是唯一氟喹诺酮类原料药常用在贝斯以色列女执事医疗中心。包括作为一个接触,任何抗菌药物剂量、外科手术、ICU停留,放置静脉行必须发生在隔离之前金黄色葡萄球菌在case-patients。
根据医院的感染控制政策,所有患者耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分离是谁放置在私人房间里接触的预防措施。此外,患者耐药细菌从他被孤立在住院之前自动标记和孤立的时候再次减少交叉污染。适当的员工遵守这些政策的不同医疗单位是一致的。在研究期间,患者诊断为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染与万古霉素治疗。
SAS软件包(SAS研究所卡里,NC)是用于统计分析。因为接触的机会和结果(即。临床阳性文化金黄色葡萄球菌)必然会增加风险的天数,简单单变量分析不恰当地反映了个体风险与每个候选人的相关危险因素。因此,两变量逻辑回归模型在风险调整时间用于指定单个风险与左氧氟沙星,环丙沙星,每个其他的候选危险因素。优势比(或),95%可信区间(CI),并计算每个p值。
更准确地量化的具体的风险金黄色葡萄球菌隔离在暴露于左氧氟沙星、环丙沙星、变量p值< 0.05的调整单变量分析包含在逻辑回归模型以及每一个氟喹诺酮类原料药。MRSA和MSSA例单独的模型构建。没有使用自动选择功能。候选人危险因素达到统计学意义(p < 0.05)被保留在多变量模型中调整与左氧氟沙星和环丙沙星相关的风险。每个两个案例的组织,候选人不具备统计学意义的危险因素多变量模型只被允许留在模型作为混杂因素如果他们取消改变左氧氟沙星和环丙沙星的系数>10%。交互方面的风险因素包括在最终的模型同样包括如果这些标准得到满足。每一个最终的多变量模型过度拟合的测试使用引导方法(1000引导的所有数据的样本)。最终模型的拟合优度和Hosmer-Lemeshow测试评估。机构审查委员会批准的项目是贝斯以色列女执事医疗中心
二百二十二医院患者耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和163与院内MSSA识别并担任两个案例组。随机选择,343年住院病人住院至少72小时被确定为控制。MRSA和MSSA病例的平均年龄是66.2和63.3年,分别。控制的患者,平均年龄为57.6岁,明显年轻。而只有39.9%的控制,56.8%的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌患者和55.8%的MSSA病人都是男性。平均住院天数之前第一个积极的文化对MRSA和MSSA患者是12.4和7.7,分别。相比之下,控制患者的风险的天数是6.7天,明显短于那些从耐药生物被孤立的人。总的来说,67.6%的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌患者暴露于两氟喹诺酮类原料药的研究之一。这个值显著大于MSSA的电话号码(22.7%)和控制(21.0%)的病人。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的分离,97%是耐氟喹诺酮类原料药与MSSA菌株的8%。 As described elsewhere, approximately 80% of isolates tested were variants of a single pulsed-field gel electrophoresis type (22)。此外,在研究过程中,没有流行病学相关的爆发金黄色葡萄球菌疾病检测机构。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和控制患者
单变量分析的结果为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌调整天风险所示表1。左氧氟沙星(或5.4;p < 0.0001)和环丙沙星(或2.2;p = 0.0027)比控制MRSA case-patients中更普遍。此外,男性患者更有可能比控制case-patients (OR = 1.8;p = 0.014)。与患者相比<50岁的时候,那些50 - 75岁(OR = 2.4;p < 0.0001), > 75岁(OR = 2.9;p < 0.001),更有可能的情况。心血管疾病(或1.8;p = 0.0043),肺(或6.8;p < 0.0001),肾(或2.0;p = 0.0114),肝(或2.4;p = 0.0107)疾病普遍情况下都比控制。医院转移(或2.9;p < 0.0001), ICU停留(或7.7; p < 0.0001), intravenous line (OR 2.1; p = 0.0008), and emergency room admission (OR 2.2; p < 0.0001) were also significantly more frequent among case-patients than controls. Patients admitted to the obstetrics service, when compared with those admitted to the medical service, were more likely to be controls than case-patients (OR 0.1; p < 0.0001). In addition to the fluoroquinolones, exposure to several other antimicrobial drugs was significantly more common among cases than controls, including vancomycin (OR 4.0; p < 0.0001), penicillin (OR 2.1; p = 0.0042), third-generation cephalosporins (OR 3.7; p < 0.0001), clindamycin (OR 5.4; p < 0.0001), and metronidazole (OR 4.2; p < 0.0001).
多变量模型来量化的具体的风险与左氧氟沙星和环丙沙星相关构造的MRSA病例。所示的结果表2。调整后的其他重要和混杂变量,包括其他抗生素暴露,暴露在左氧氟沙星(或3.4;p = 0.0001)或环丙沙星(或2.5;p = 0.0049)比控制MRSA病例中更为常见。没有交互项符合重要性的标准包含在最终的模型。
MSSA对控制病人
单变量分析的结果调整几天的风险MSSA所示表3。而不是这种情况对于那些耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,MSSA病例没有比控制更容易接触到左氧氟沙星和环丙沙星。MSSA case-patients更有可能比控制男性(或1.9;p = 0.0011)。75岁以上的患者比那些更有可能<50 case-patients(或2.1;p = 0.0037)。一些共存条件比控制在case-patients更加常见,包括心血管(或2.1;p = 0.0004),肺(或3.0;p < 0.0001),肾(或2.1;p = 0.0119),肝脏疾病(或3.2;p = 0.0006)。医院转移(或2.1;p = 0.0076), ICU停留(或6.4;p < 0.0001),静脉注射线(或2.0; p = 0.0023), and emergency room admission (OR 2.0; p = 0.0009) were also more likely among case-patients than controls. When compared with patients admitted to the medical service, those admitted to the surgical service were more likely to be cases (OR 1.5; p = 0.0497), and those admitted to obstetrics were more likely to be controls (OR 0.1; p = 0.0002). Among antimicrobial agents, only exposure to penicillin (OR 2.2; p = 0.0039) and metronidazole (OR 1.7; p = 0.043) was more frequent among cases than controls.
多变量模型的结果量化MSSA与左氧氟沙星和环丙沙星相关的特定风险调整后的其他因素所示表3。对比发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,MSSA case-patients没有明显更可能曾接受左氧氟沙星(或0.7;p = 0.3023)和倾向于有一个小的风险获得环丙沙星(或0.5;比控制p = 0.0571)。
氟喹诺酮类暴露对MRSA和MSSA的影响
图
图。多变量分析的优势比MRSA(耐甲氧西林的隔离金黄色葡萄球菌)和MSSA (methicillin-susceptible金黄色葡萄球菌左氧氟沙星或环丙沙星后)。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的结果显示在灰色和…
在这项研究中,患者从医院获得耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是孤立的大约三倍那些MSSA收到之前治疗左氧氟沙星和环丙沙星(67.6%比22.7%)。调整时间风险,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌隔离和之前接触左氧氟沙星(或5.4;p < 0.0001)和环丙沙星(或2.2;p = 0.0027)有关。MSSA,协会不显著或者左氧氟沙星(或1.1;p = 0.77)或环丙沙星(或0.74;p = 0.37)。调整后为多个风险因素,包括暴露于其他抗菌类、暴露左氧氟沙星(或3.4;p < 0.0001),有些较小的程度上环丙沙星(或2.5;p = 0.0049)显著相关的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。 For MSSA cases, exposure tended to be protective for ciprofloxacin (OR 0.5; p = 0.0571), but not for levofloxacin (OR 0.7; p = 0.3023) (图)。
case-case控制研究是第一个专门研究氟喹诺酮类之间的流行病学联系曝光和随后的隔离金黄色葡萄球菌并明确区分MRSA和MSSA。在控制了可能的混杂因素,包括暴露于其他抗菌药物,研究结果证明了一个非常重要的之间的联系用左氧氟沙星、环丙沙星和随后的隔离治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,但不是MSSA。风险的大小小于在早期的研究报告并没有检验这个具体问题的设计会偏见的结果。
两病例组和控制之间存在实质性的变化对许多特点,包括共存疾病,日子在重症监护,血管内导管的存在。然而,这样的差异,其中一些反映疾病的严重程度和免疫状态的变化之间的团体,不产生负面影响的解释结果。事实上,这样的不同,为临床医生所熟悉,反映了非常真实的殖民地或感染和uncolonized患者之间存在的差异。因为相同的对照组采用对MRSA和MSSA病人,case-case-control方法占任何潜在的混杂归因于这些差异。此外,持续接触氟喹诺酮类之间的关联和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌调整后对这些代理人疾病严重程度和宿主免疫状态的多变量模型进一步支持关系。这一结论在处理产科病人的测试服务。先天的,我们选择包括病例和控制从产科服务。不过因为这个病人人口贡献比例要明显大于对照组(18.1%)比每个组(0.9%和1.8%),我们进行了亚组分析,证实上述解释。进行亚组分析时排除病人从产科服务,整体研究结果没有显著改变。
即使面对强大的选择压力接触抗菌药物,MSSA隔离很少开发甲氧西林耐药性。因此,任何氟喹诺酮类原料药和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的关系可能发生在主机殖民的水平。有鉴于此,研究结果可能归因于大量的病原学的机制。
竞争MRSA和MSSA之间的平衡
通过消除普遍易感微生物,在皮肤和粘膜(例如,鼻孔,perirectal区域),氟喹诺酮类接触有效地打开一个生态位,呈现一个住院病人容易受到后来的殖民和更多的耐药菌株感染的流行在医院里,包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。因为氟喹诺酮类耐药性菌株中相对罕见MSSA虽然抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分离株往往是(23),最终的结果可能是更换后与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MSSA氟喹诺酮类接触。
选择耐既存的亚种
使用体外分析、威尼斯等人fluoroquinolone-susceptible人口进行分析,台面式晶体管艾滋病methicillin-heteroresistant株金黄色葡萄球菌。增长的0.5麦克风的氟喹诺酮类(莫西沙星,环丙沙星,氧氟沙星或氟哌酸)导致> 10倍增加的人口比例在高浓度苯唑西林的增长。增加直接与氟喹诺酮的浓度成正比,可以发现在8小时的曝光。作者得出结论:氟喹诺酮类原料药苯唑西林可能会影响阻力通过选择性抑制或杀死亚种群的heteroresistant更敏感金黄色葡萄球菌。幸存的亚种群更耐苯唑西林都和喹诺酮类(24)。
而合理的,前两个解释都不是完全支持我们的研究结果。是氟喹诺酮类原料药和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌完全归因于选择压力之间的关系,有利于收购或fluoroquinolone-resistant菌株的出现,同样的现象应该与其他抗菌药物应用的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也耐药。例如,第一代头孢菌素活动对大多数MSSA但几乎所有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分离株菌株耐药。然而,第一代头孢菌素没有标识为一个独特的生物在这项研究的危险因素。同样的适用于接触克林霉素。
我们认为这些结果支持第三个机制,是独立于特定的抗菌剂的氟喹诺酮类原料药的活动。Bisognano等人提出一种机制,通过这种机制,氟喹诺酮类原料药可能独特使殖民(以及随后的感染)金黄色葡萄球菌。在一系列体外实验中,这些研究人员表明,暴露在subinhibitory水平的环丙沙星导致增加依从性因素促进宿主殖民的表达式。同基因的金黄色葡萄球菌突变体表达不同程度的氟喹诺酮类耐药性,在没有药物的情况下,显示小差异粘附特性与亲本菌株相比。然而,令人印象深刻的变化在粘附展出菌株生长在1/4的存在时麦克风的环丙沙星。增加附着力,这是高度耐药突变体中最为明显,发生在治疗可行的环丙沙星浓度,并与过度的fibronectin-binding相关蛋白(25)。在后续处理的临床标本,同一组显示8 10耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分离株和4 6 MSSA隔离后表现出增加附件fibronectin-coated表面增长subinhibitory环丙沙星浓度的存在。此外,他们证明了效果是介导的转录的激活fnb启动子(26)。最近,同一组表明,SOS RecA-mediated通路,但不是agr或特别行政区监管元素,发挥着作用的控制这一现象(27,28)。
而左氧氟沙星和环丙沙星暴露之间的关系和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌殖民至少可以部分解释为促进金黄色葡萄球菌依从性,目前的流行病学研究表明一种手段的现象将应用纤连蛋白绑定的upregulation是否耐药隔离独有的特性。暴露于左氧氟沙星和环丙沙星的依从性,促进增加MRSA和MSSA会增加的净效应fluoroquinolone-resistant隔离复苏的可能性。因为大多数MSSA隔离,而不是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,易受氟喹诺酮类原料药的研究中(92%比3%),将选择性地消除MSSA抗菌剂行动之前的药物可以建立殖民。总之,氟喹诺酮类暴露会促进的双重效果金黄色葡萄球菌殖民,而选择性地消除MSSA菌株;净效应是MRSA殖民。
除了氟喹诺酮类原料药的整体效果,我们也试图检查风险的差异与环丙沙星和左氧氟沙星。虽然我们观察到的趋势为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在暴露于更大的风险比环丙沙星、左氧氟沙星并没有显著的差异。这样的差别,如果进一步调查证实,将意想不到的。的基础上比较麦克风数据,左氧氟沙星是比环丙沙星对易感隔离更活跃金黄色葡萄球菌。我们的研究结果表明,左氧氟沙星更有可能促进耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和表明左氧氟沙星在促进殖民的影响可能比环丙沙星。氟喹诺酮类原料药之间的任何差异,如果被证实,将有着重要的意义对于临床决定选择一个特定的氟喹诺酮类和可能的机制之间的关系这些代理和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
氟喹诺酮类之间的关系曝光和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,建立使用严格的流行病学方法,提醒人们,与新兴抗菌素耐药性相关的风险因素可能并不总是可预见的或直观。必须仔细考虑这些发现的临床意义。氟喹诺酮类原料药和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,决定推广使用单一抗菌药物或类的代理可能对抗菌素耐药性的出现无法预料的影响。
韦伯博士是医院的流行病学家和感染控制项目主任在芝加哥大学医院。他的主要研究兴趣是抗菌素耐药性的流行病学,尤其是革兰氏阳性生物体。
确认
收到以下支持:雅培(D.C.H.),安内特(D.C.H.),拜耳公司(A.W.K.,D.C.H.,H.S.G.,Y。C。), Bristol Meyers Squibb (D.C.H.), Daiichi (D.C.H.), DuPont Merk (Y.C.), Genome Therapeutics (D.C.H.), Glaxo SmithKline (D.C.H., H.S.G., Y.C.), Kyorin (D.C.H.), Neopharm Israel (Y.C.), OrthoMcNeil (A.W.K., D.C.H., H.S.G.), Roche Laboratories (D.C.H.), Teva Israel (Y.C.), XTL Biopharmaceuticals (Y.C.), Wockhardt (D.C.H.), Wyeth (D.C.H.).
韦伯博士的部分支持由美国疾病控制和预防中心的博士后奖学金培训项目(奖金/ CCT111438)传染病的问题。
引用
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BisognanoC,凯利王,弗朗索瓦P,群落J,卢DP,Hooper直流。agr和sar突变影响fibronectin-binding蛋白表达在quinolone-resistant (QR)金黄色葡萄球菌暴露于sub-MIC环丙沙星的含量。第41届世界科学会议:摘要抗菌药物和化疗;芝加哥,伊利诺斯州;2001年12月16 - 19;抽象的c1 - 651。华盛顿:美国微生物学会;2001年。
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BisognanoC,凯利王,弗朗索瓦P,群落J,卢DP,Hooper直流,SOS感应系统的贡献在quinolone-resistant upregulation fibronectin-binding蛋白质金黄色葡萄球菌暴露于subinhibitory环丙沙星的含量。:42抗菌药物和化疗跨学科会议上;加州圣地亚哥;2001年9月的观众;抽象的c1 - 1063。华盛顿:美国微生物学会;2002年。
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