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本文中提到的:

介绍

炎症性肠病(IBD)是一种慢性胃肠道发炎的疾病;在西方国家其发病率较高,但在亚洲人口迅速增加(1)。流行病学和临床证据表明,炎症性肠病和一些环境因素之间的关联,抗生素的使用,现代生活方式和饮食2,3)。一个特定风险因素是果糖的消费;果糖摄入量据报道,引起肠道症状,不仅导致炎症性肠病症状的恶化也与肠易激综合征(4)。先前的报告显示果糖之间的联系和IBD患者肠道症状的恶化,以及饮食低可发酵益生元- di - mono-saccharides,多元醇可能是一个有效的饮食治疗IBD患者和共存功能性肠道症状(5,6)。

果糖是一个倒在流行使用的糖碳酸饮料(7- - - - - -9)。它从肠道吸收腔扩散,这一过程是由粘膜GLUT5转运蛋白,一种glucose-dependent运输车(10)。先前的研究表明果糖摄入的增加导致肝脏中脂类的积累,导致血浆甘油三酯水平升高,氧化应激(11- - - - - -13)。因此,过多摄入果糖被认为是与生活方式有关的疾病的风险因素,其中包括肥胖、2型糖尿病和非酒精脂肪肝(14- - - - - -17)。据报道,小鼠慢性果糖摄入量与小肠occludin的丧失,而肠道细菌过度生长与木糖醇的易位肠肝(18,19)。

然而,果糖对大型肠道的影响仍有待阐明,特别是关于肠道炎症,肠屏障功能和肠道微生物群在结肠。在目前的研究中,小鼠结肠炎模型被用来分析果糖的影响在这些地区。

材料和方法

动物和饮食

六个雄性C57BL / 6 j小鼠(体重~ 20克;熊本Kyudo有限公司,日本)被随机分配到四个实验组,每组:C组(n = 7),对照组,是美联储标准食物(SC)和正常的水;D组(n = 10)美联储SC和水含1%葡聚糖硫酸酯钠(DSS;5000兆瓦;Wako纯化学工业有限公司、大阪、日本);F组(n = 7)喂养高果糖饮食(HFD;东方酵母有限公司,东京,日本)和正常水;美联储和FD组(n = 10)是一个包含1% DSS HFD和水。混合物含有1% DSS和HFD提供2周,没有正常的饮用水。HFD的成分是60%果糖,酪蛋白20.7%,蛋氨酸0.3%,5.0%猪油,9.249%纤维素、维生素和矿物质,4.5% 0.25%胆碱酒石酸氢盐,0.001%叔丁基氢醌。 Each day, the mice were visually assessed to investigate the presence of loose stools, blood in the feces or decreased mobility, the latter considered the disease activity index (DAI) score, to evaluate the clinical activity. The DAI scores were determined based on the following criteria: Changes in body weight, stool consistency and fecal occult blood or visible bleeding. These parameters were assessed on a scale of 0-4 (20.- - - - - -22)。结肠组织在10%福尔马林固定,石蜡嵌入式,苏木精和伊红染色病理评价活动。病理评分被用来评估组织活动(23)。此外,结肠组织的一部分存储在-80°C,以分析基因表达。所有的动物都被安置在标准条件下(24°C-controlled环境12 h光/暗周期)和接收人道关怀符合机构的指导方针。本研究通过鹿儿岛大学动物保健和使用委员会制度(日本鹿儿岛)和执行按照为动物实验委员会的指导方针。

ELISA对粪便果糖

老鼠的粪便美联储SC (C组)和美联储和HFD (F组)收集;10µ克每组粪便在400年被稀释µl蒸馏水和粪便中的果糖水平测量使用EnzyChrom果糖分析工具包(猫。不。efru - 100;生物测定系统有限责任公司,海沃德、钙、美国),Bio-Rad iMark标仪和微型板块管理器软件v6 (Bio-Rad实验室、Inc .、大力神、钙、美国)。

RNA分离和基因表达分析

总RNA (0.5µg)是使用PrimeScript RT反转录试剂盒(豆类生物有限公司,首先,日本)在37°C 15分钟和85°C,持续5秒。每个反应混合物RT(总体积20µl)由总RNA(调整到500 ng, 2.5µl),低聚糖dT PCR引物(50µM, 1µl), 5 x PrimeScript缓冲区(4µl), PrimeScript RT酶混合(1µl),随机6即(100µM, 1µl)和核糖核酸酶自由蒸馏H2O (10.5µl)。使用SYBR合成cDNA RT-qPCR放大了®预混料交货Taq™II(豆类生物Inc .)。每个反应混合物对PCR(总量20µl)由cDNA(调整到500 ng, 2µl),正向和反向PCR引物(10µ0.8米,µl), SYBR预混料交货Taq II (10 x, 10µl),火箭参考染料(50 x, 0.4µ左)和蒸馏H2O (6µl)。自行车条件如下:一个周期在95°C 30秒之后,35周期每个在95°C 5秒和60°C 34秒。数据收集和分析使用ABI棱镜软件v2.3(应用生物系统公司;热费希尔科学公司,沃尔瑟姆,美国马)。以下引物被使用:鼠标白介素(伊尔)- - -1β,il - 10,il - 6,将增长factor-β(TGF-β)、肿瘤坏死factor-α(TNF-α),GAPDH,occludin claudin-1 zonula occludens-1 (ZO-1从豆类生物Inc .), Sigma-Aldrich;默克公司(德国达姆施塔特)中列出表我、和人类occludin claudin-1和ZO-1(表二世)。

免疫印迹分析

HT-29细胞暴露在果糖(0,0.01,0.1,1或10毫米),和总蛋白质从细胞中提取使用缓冲区里帕(Sigma-Aldrich;默克公司)。细胞溶解产物进行了分析,用酚试剂法测定蛋白质含量(Bio-Rad实验室,Inc .)。细胞溶解产物含有相同数量的蛋白质(10µg)从每组分离10% SDS聚丙烯酰胺凝胶(Wako纯化学工业有限公司)和electroblotted到聚偏二氟乙烯膜。(Bio-Rad实验室,Inc .)。阻塞后一夜之间在4°C和5%的脱脂牛奶,这些墨迹与主要抗体探测1 h在室温下。膜被孵化与以下主要抗体:Anti-occludin抗体(1:1,000;猫。不。71 - 1500;表达载体;热费希尔科学,Inc .), anti-claudin 1抗体(1:1,000;猫。 no. ab15098; Abcam, Cambridge, MA, USA), anti-ZO-1抗体(1:1,000;猫。不。40 - 2200;热费希尔科学,Inc .)和β-actin抗体(1:1,000;猫。不。4970;细胞信号技术,Inc .,丹弗斯,美国马)。膜与三羟甲基氨基甲烷缓冲液洗盐水(Bio-Rad实验室,Inc .)与0.1% Tween-20 (Wako纯化学工业有限公司)三次。 Following incubation with horseradish peroxidase-conjugated secondary antibodies (1:1,000; cat. no. 7074; Cell Signaling Technology, Inc.) for 1 h at room temperature, the membrane was visualized for the reaction using electrogenerated chemiluminescence western blotting detection reagents (GE Healthcare Life Sciences, Shanghai, China). Expression level quantification was performed using Image J v1.48 (National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA), and β-actin was used as an internal control.

从粪便提取DNA样本和肠道细菌组成的决心

DNA提取粪便样本和标准菌株使用ISOFECAL珠子跳动(日本基因有限公司,东京,日本)供RT-qPCR量化分析。首先,20µ克粪便在200年被稀释µl的蒸馏水。每组标准菌株被用于:双歧杆菌longumJCM 1217双歧杆菌属集团06 tca19的乳酸菌组,球菌样的梭状芽胞杆菌JCM 1395c .球菌样的组和脆弱拟杆菌JCM 11019Bacteroides-Prevotella组。的双歧杆菌属亚种和c .球菌样的,Bacteroides-Prevotella和乳酸菌组发现使用SYBR-Green RT-qPCR分析。使用以下引物(Sigma-Aldrich;默克公司):双歧杆菌longum,乳酸菌,c .球菌样的,脆弱拟杆菌(表3)。基因进行量化使用ABI棱镜7700序列检测系统(应用生物系统公司;热费希尔科学,Inc .)。确定细菌总数,粪便样本沾4′,6-diamidino-2-phenylindole解决方案(Dojindo分子技术,Inc .,熊本,日本),细菌和细菌数使用血细胞计数器(作为一个公司,日本大阪)荧光显微镜(卡尔蔡司AG)、从、德国)。

细胞培养

人类HT-29结肠癌细胞系(欧洲收集细胞培养,没有。EC910722201)是来自日本住友制药生物医学(日本大阪)和维持在37°C公司5%2和真品的5中补充heat-inactivated 10%胎牛血清(Gibco;热费希尔科学,Inc .)、链霉素和青霉素。

Paracellular渗透性试验

大分子的上皮通透性是决定使用异硫氰酸荧光素(FITC)右旋糖酐。1.5×105细胞/好HT-29细胞被播种与8 -参议院µ米孔,在单层培养,直到他们达到完全融合。细胞在参议院被暴露于果糖(0.001,0.01,0.1,1或10毫米),然后用FITC-dextran孵化为24小时(5毫克/毫升)37°C有限公司2孵化器。顺序FITC-dextran在钱伯斯的荧光测量后暴露于果糖(0,0.5和1 h) 24小时在37°C有限公司2孵化器。数据计算如下:表观渗透率(cm / s) = (FITC的累积质量变化速率转移到低室)/((细胞培养插入的表面积)×(初始浓度的放射性标记物质)](24)。这个试验进行了五次。

LDH测定

LDH的细胞毒性检测工具使用(豆类生物有限公司)向HT-29检查果糖的细胞毒性细胞暴露在各种浓度的果糖(0、0.001、0.01、0.1、1或10毫米)为0.5,1或2 h。一个ELISA进行使用Bio-Rad iMark标仪和微型板块管理器软件程序(Bio-Rad实验室,Inc .)。这LDH测定进行了五次。

统计分析

所有数据的平均值±标准误差表示为的意思。两组之间的差异进行了分析使用Mann-Whitney U测试。多个组比较差异利用克鲁斯卡尔-沃利斯检验和单向方差分析(IBM SPSS v23.0;IBM公司,美国纽约阿蒙克)。P < 0.05被认为是表明一个统计上的显著差异。

结果

老鼠粪便果糖的浓度

首先,粪便果糖的浓度测量和F组C和比较的结果使用ELISA后14天的喂养与正常食物和HFD分别。果糖的浓度中位数在F组C和864年和1679年µM,分别。果糖在F组的凳子的水平明显高于C组(图1)。

HFD影响体重和加剧DSS-induced结肠炎

体重无显著差异率的变化被发现组间C、D和F;然而,体重变化的速度在F组倾向于在C和d组与低体重变化的速度在FD组显著下降的价格相比其他组14天(图2一个)。在FD组结肠长度明显短于其他组(图2 b)。此外,病理和戴分数FD组与C组相比均有显著增加,D和F;此外,F组的分数与C组相比均有显著提高(图2 c和D)。在结肠病理检查,观察轻度炎症细胞浸润黏膜层,而上皮细胞是正常的在f组在FD组,粘膜被侵蚀或溃疡,炎症细胞的浸润黏膜下层观察(图2 e)。

过度摄入果糖诱导小鼠炎性细胞因子的表达

的基因表达水平TNF-α,il - 6和IL-1β一组D和FD与c组相比均有显著增加的基因表达水平il - 6和IL-1β在FD组与D组相比均有显著提高;然而,的表达TNF-α一组D和FD没有统计上显著的程度不同。的基因表达水平il - 10和TGF-β在FD组与D组相比均有显著提高(图3)。

过度果糖摄入量的影响紧密连接的鼠标肠

occludin的表达在F组相比减少了在c组occludin的表达在FD组相比显著降低c。否则,组的表达水平ZO-1和claudin-1大肠组没有差异显著程度(图4)。

过多的果糖摄入量改变肠道细菌的数量和比例

肠道细菌的数量,包括乳酸菌组,双歧杆菌属组,c .球菌样的集团和Bacteroides-Prevotella在每个组的测量。细菌的总数在F组的结肠和FD相比增加C和d .每组的总数量是如下:C组,4.3×1010CFU /毫升;D组,4.4×1010CFU /毫升;F组,5.8×1010CFU /毫升;和组FD, 6.2×1010CFU /毫升(图5)。的数量(百分比)Bacteroides-Prevotella在四组如下:C组,2.3×108CFU /毫升(1.02%);D组,2.2×108CFU /毫升(0.93%);F组,6.1×108CFU /毫升(1.59%);和组FD, 6.2×108CFU /毫升(1.90%)。的数量c .球菌样的如下:C组,3.0×10吗9CFU /毫升(13.0%);D组,5.2×109CFU /毫升(21.48%);F组,1.1×1010CFU /毫升(28.9%);和组FD, 7.7×109CFU /毫升(23.72%)。的数量乳酸菌组如下:C组,5.7×108CFU /毫升(2.5%);D组,9.6×108CFU /毫升(3.9%);F组,3.0×109CFU /毫升(7.9%);和组FD, 4.1×109CFU /毫升(12.7%)。最后,重要的双歧杆菌属组如下:C组,2.0×107(0.08%);D组,1.0×107(0.04%);F组,4.1×107(0.1%);和组FD, 4.9×107(0.15%)。过多的果糖摄入量的数字和百分比的影响Bacteroides-Prevotella组,c .球菌样的,乳酸菌组和双歧杆菌属集团(图5 b)。

果糖occludin的表达减少HT-29结肠癌细胞系

occludin的基因表达水平,ZO-1和claudin-1 HT-29细胞接触后几个果糖的浓度测量使用RT-qPCR分析,以及occludin的基因表达显著减少果糖曝光剂量依赖性的方式。的基因表达ZO-1和claudin-1没有不同在体外(图6)。紧密连接蛋白的表达也被西方墨点法。occludin HT-29细胞的表达明显减少了果糖曝光剂量依赖性的方式,而没有表达的差异ZO-1或claudin-1观察(图6 b和C)。

果糖提高paracellular渗透率和HT-29结肠癌细胞株的细胞毒性

大分子的果糖对paracellular渗透率的影响。果糖的HT-29细胞暴露于不同浓度(0、0.001、0.01、0.1、1或10毫米)几个连续时间(0,0.5或1 h)。果糖的paracellular渗透性增强细胞浓度和时间的方式(图7)。此外,果糖对细胞的细胞毒性。果糖的HT-29细胞暴露于不同浓度(0、0.001、0.01、0.1、1或10毫米)几个阶段(0.5,1或2 h)。果糖受伤的上皮细胞浓度和时间的方式(图7 b)。

讨论

目前的研究表明,过多的果糖摄入量在上皮细胞细胞毒性;它减少occludin的表达,一个紧密连接蛋白和肠道屏障功能受损,从而诱导肠漏。此外,过度消费的果糖诱导肠道细菌过度生长,最终被认为加剧结肠炎小鼠模型。目前的研究是第一次,我们最好的知识,揭示潜在的影响机制果糖在肠道炎症和结肠肠屏障功能。

发现果糖对DSS的敏感性增加,从而加重肠道炎症。为了调查果糖对上皮细胞功能的影响和DSS易感性,结肠炎模型用于接种小鼠DSS的低浓度,导致相对最小的上皮细胞的损伤。这是表明,果糖摄入过多的条件下,果糖到达结肠和上皮细胞的肠道屏障功能的影响,导致paracellular渗透性增加。在在活的有机体内化验、病理学和戴分数果糖摄入量组(F组)与对照组相比显著增加。F组表现出轻微的炎症细胞浸润,但没有分泌增加TNF-α,il - 6或IL-1β在结肠组织中。这些结果表明浸润炎症细胞的数量是相对较小,随着整个结肠组织用于基因表达分析、细胞因子表达之间并没有显著的差异组C和f在体外化验显示,果糖暴露上皮通透性增加时间和浓度的方式。因此,果糖的摄入与肠漏的发展有关,导致细菌抗原的运动(如脂多糖)到黏膜下层,导致肠道炎症的发展。此外,据报道,果糖会增加肠道的激活巨噬细胞,分泌细胞因子(25)。因此,果糖摄入过多会影响肠巨噬细胞,虽然还需要进一步的调查。

目前的研究显示果糖的影响在大肠上皮屏障功能。果糖减少的表达紧密连接蛋白的基因编码occludin和蛋白质本身,而表达的水平ZO-1和claudin-1不变。一个以前的报告表明,细菌产品,包括乙醇和乙醛,可能导致occludin的损失,提高渗透率的肠fructose-induced肝脂肪变性的小鼠模型(26)。另一份报告指出,果糖的摄入与标记相关紧密连接蛋白occludin的损失ZO-1在十二指肠(27,28)。然而,果糖曝光减少的原因只小型和大型肠occludin表达还有待阐明。解决这个问题需要进一步的调查。

虽然有一个边际增加粪便中的果糖浓度正常饮食组(C组;图1),没有对结肠上皮细胞的影响。的主要成分的食物喂玉米正常饮食组;因此,消费后,它是果糖的代谢。然而,在C组粪便果糖的浓度在正常水平而不是会诱发肠道炎症。

一项研究表明,果糖会影响细菌过度生长(29日)。目前的研究证实,过多的果糖摄入量增加结肠中的某些肠道细菌的数量。的比值Bacteroides-Prevotella组老鼠喂HFD升高(图5 a和B)。拟杆菌厌氧菌血症和败血症的主要原因,而这个属的毒素导致结肠炎和肠道恶性肿瘤的发展(30.)。此外,一项研究表明,拟杆菌组被证明导致肠道炎症和提升在IBD患者肠道通透性(31日)。由于这些原因,目前的研究集中在拟杆菌组。一项研究表明较低的比例拟杆菌物种在白鼠HFD (32),而另外一些信息则显示出了候选人的显著增加拟杆菌物种吃普通食物的同类老鼠+高果糖糖浆(33)。可能的成分拟杆菌物种影响果糖的方法管理,例如,液体与固体配方。然而,进一步的研究需要完全理解改变的原因拟杆菌物种。

本研究有几个局限性。首先,使用RT-qPCR微生物群进行分析,能够发现只有四个肠道细菌物种的数量。检查实际的果糖对肠道细菌的影响,需要一个宏基因组分析。第二,人类被试与IBD消耗大量的果糖没有分析。未来的调查旨在分析结肠上皮紧密连接,炎性细胞因子和微生物群在这个人口。

总之,目前的研究表明,果糖paracellular渗透率增加,参与肠道细菌过度生长,从而诱导肠道炎症。过度摄入果糖引起肠漏综合征,加剧了肠道炎症,并被认为是导致炎症性肠病的症状。

资金

本研究支持的科研补助金从教育部,文化,体育,科学和技术的日本;补助金从卫生部、劳动和福利的日本(批准号26870459)。

可用性的数据和材料

所有生成的数据或分析在当前研究包括在发表的这篇文章。

作者的贡献

进行实验:KK, SK, YM, TM, TF, SA圣和SH。分析了数据:KK, SK和人工智能。造成试剂/材料/分析工具:KK, SK、FS、YN。手稿中写道:KK、SK、人工智能。构思和设计实验:SK和人工智能。

伦理批准和同意参与

本研究经鹿儿岛大学动物保健和使用委员会制度,并依照执行为动物实验委员会的指导方针。

病人同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突与本研究协会。

确认

不适用。

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