肠易激综合征(IBS)的特征是腹部疼痛/不适和排便习惯的改变不与有机相关联的原因。IBS是最常见的一种功能性胃肠(GI)疾病总体患病率估计约10% -15%在欧洲和美国。¹肠易激综合症的病理生理学是不完全清楚,但被认为是失调的结果brain-gut轴中心和外围机制的参与。中央机制包括焦虑、抑郁和somatisation而外围功能障碍的特点是肠道蠕动和分泌的变化以及内脏过敏。²细胞和分子异常黏膜enteroendocrine系统以及粘膜和系统性免疫反应被假定参与brain-gut功能障碍。³小说的示意图表示生物因素参与IBS中提供了病理生理学图1。

炎症是指免疫系统损伤的反应,特点是古典发红的迹象(红)、热(液态气体),肿胀(肿瘤)和疼痛(伤心),已经被罗马百科全书编纂人最初描述克理索³(公元25 BC-45)在著名的古代书药物。1858年Rudolf Virchow添加到这个定义laesa范围的概念,反映了受影响的器官或组织的功能障碍。⁴这些病理因素是由一连串的生化事件导致白细胞的运动(经常粒细胞)从血液进入组织和生物制品的释放(如促炎细胞因子)确定组织损伤和随后的治疗过程。古典肠道炎性疾病的例子包括传染性肠胃炎,由入侵病原体等引起的志贺氏杆菌,沙门氏菌和艰难梭状芽胞杆菌特发性慢性炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,辐射肠下垂或急性憩室炎。很明显,明显的炎症或粘膜结构畸变的典型方面出现在这些疾病在IBS患者都不存在。然而,定量评估的应用和使用分子生物学揭示的存在轻微激活免疫系统的局部(即肠道粘膜)或全身(即血浆、血清和外周血单核细胞)。然而,冲突的结果报告,可能反映出大健康对照组的数据重叠和宽阔的异质性和千变万化的肠易激综合症的症状表现。这个论点是否这些温和的免疫异常代表附带现象或肠道功能异常的症状表现的相关性。重要的是,最近的研究表明,粘膜或腔的介质从肠易激综合症的病人,而不是控制,诱发肠的功能反应和感觉神经异常和中断肠道屏障的完整性接受者实验动物,孤立的啮齿动物^{5- - - - - -7}或人体组织⁸或细胞培养。⁹大部分的这些影响是归因于免疫分子的起源。一个原理图代表提供了这种转化的方法图2。这些结果与数据显示相关性症状和初始免疫调节药物的一些有利影响的证据¹⁰支持免疫系统的贡献作用的发病机理中至少一大群IBS患者。

在以下评论中,我们报告的快速发展的领域潜在的致病的IBS患者免疫系统的作用以及这些发现的临床和治疗意义。

肠道免疫激活的含义在IBS的发病机制是由至少2关键的临床观察,即:(1)IBS症状的发展主体参与一集的急性传染性胃肠炎(所谓的感染后肠易激综合症)和(2)报道IBS类似症状的患病率更高IBD患者在缓解期,微观结肠炎或乳糜泻面筋免费饮食。

一轮传染性胃肠炎后,一个小但重要的受试者比例继续开发感染后肠易激综合症,消化不良或两者(审查,参见参考资料¹¹)。最近的系统回顾和荟萃分析发现,肠易激综合症的发病率汇集发展传染性胃肠炎后约10% (95% CI, 9.40 - -85.6)。¹²最近的研究集中在水性肠胃炎爆发涉及大约一半的人口在加拿大Walkerton的小镇。这个社区的居民发达肠胃炎由于意外污染市政供水大肠杆菌O157: H7和空肠弯曲杆菌。两年后,36%的人感染肠易激综合症。类似于前面的小样本报告,IBS症状发展的风险因素包括:女性别和最初的疾病的严重程度,(例如,体重减轻,腹泻带血和长时间的传染性事件)。^13,14以前的工作的重要性也证明了心理发展的伴随疾病感染后肠易激综合症。¹⁵症状的机制持久性仍缺乏定义的,但可能包括遗传因素,特别是相关基因多态性的促炎细胞因子(il - 6)和生产细菌相互作用(细菌识别受体之一,toll样受体9)以及分子参与黏膜渗透性的控制(紧密连接)。¹⁶肠道组织分析确定了低级的免疫激活的持久性和enteroendocrine异常。史等¹⁷显示的上皮内淋巴细胞数量增加,固有层T细胞,calprotectin-positive巨噬细胞和enteroendocrine细胞感染后肠易激综合症患者未能下降。人都有一个回肠末端肥大细胞数量的增加,¹⁸而这些细胞是正常的直肠。^18,19

ibs类似症状的发展在微观结肠炎患者的50%左右^20.在33% - -57%的患者在缓解期溃疡性结肠炎和克罗恩病。^21,22这些数字是大大高于预期的IBS在普通人群中患病率和支持的假设人类lowgrade粘膜炎症可能对IBS症状发展发挥作用。有趣的是,ibs类似症状在IBD患者存在的心理障碍显著相关,穷人的生活质量。^22,23炎症性肠病被认为是由于不恰当的和正在进行的活动的粘膜免疫系统受肠道微生物群。这个异常的响应是由缺陷促进肠上皮的屏障功能和黏膜免疫系统,这可能是受遗传因素的影响。²⁴随着我们的理解的发展,似乎这些机制是常见的肠易激综合症和IBD quantitative-qualitative虽然明显的差异存在。

与炎症性肠病和微观结肠炎ibs类似症状已经报道的高速率乳糜泻患者生活在无谷蛋白饮食和表观分辨率后粘膜损伤和免疫激活。^25,26轻度粘膜免疫活动是否和最小的黏膜渗透性的变化参与了这些患者的症状持续仍有待确定。

虽然肠易激综合症的特点是主要由肠功能的变化,它显示了许多系统特性频繁与心理因素与其他胃肠道,并发症(如功能性消化不良)和消化系统(如偏头痛、纤维肌痛和间质性膀胱炎)障碍。²⁷有趣的是,温和渗透的免疫细胞与组织交互神经支配被描述在肠道的IBS患者以及在某些合并病症,包括纤维肌痛,²⁸间质性膀胱炎^29日和外阴阴道炎。^30.

子集的IBS患者显示异常的系统性免疫反应的证据。特别是,很大比例的患者显示循环频率的增加细胞毒性CD8 + T细胞表达肠道归航整合素α4β7。^31日这一点与增加的CD8 + T细胞在固有层和上皮(上皮内淋巴细胞)的非特异性和感染后肠易激综合症患者。^{17,31日- - - - - -33}另一方面,循环CD4 + T细胞似乎没有作用,因为CD4 + CD25 +调节性T细胞,这是已知参与抑制炎症,显示出类似的频率在IBS患者和控制。³⁴B细胞的作用和相对抗体生产是有争议的。增加免疫球蛋白g + B细胞频率已经在IBS患者的血液报告,³⁵这是符合循环抗体的检测在IBS细菌鞭毛蛋白。³⁶然而,2的研究报道,粘膜B细胞的数量持平在IBS患者和控制。^32,37

总的来说,当前可用的数据显示增加血浆/血清促炎细胞因子的水平,包括IL-1βTNF-α,il - 6和引发,^38,39以及更高版本的类似模式的休息或细胞因子刺激外周血单核细胞^40,41肠易激综合症患者与健康对照组相比。有趣的数据表明,除了促炎细胞因子,系统性的免疫反应可能由Th2细胞因子的释放,包括IL-5和IL-13 polyclonically刺激血T细胞。⁴²Th2细胞因子参与的刺激某些类型的免疫激活在过敏性疾病如哮喘和过敏性皮炎和寄生虫感染。

肠道粘膜通常包含一个数量的增加免疫细胞(主要是T细胞和肥大细胞)以及改变基因表达的宿主粘膜免疫反应的多个组件微生物病原体。⁴³大多数研究报告增加免疫细胞在直肠的渗透²⁴和结肠,³³然而,肥大细胞数量增加^44,45和上皮内淋巴细胞⁴⁶也被发现在回肠和十二指肠,表明小肠的参与。肠道粘膜也产生大量的不同的介质包括蛋白酶、组胺和前列腺素,但可能不是促炎细胞因子。^5,6,47,48比较研究表明,免疫渗透检测的大小对IBS患者明显低于活跃或静止溃疡性结肠炎。³²然而,免疫细胞的数量的IBS重叠检测微观结肠炎患者,³²即使只有少数(1.5%)的病人满足罗马II标准IBS满足严格的标准微观结肠炎。⁴⁹

肥大细胞,先天免疫系统的重要组成部分,是哨兵战略位于主机和外部环境之间的接口。它们可以激活IgE的交联(过敏反应类型I)和非经典途径包括neuro-hormonal刺激,尤其是后压力的经验。⁵⁰激活后,肥大细胞释放的生物活性物质包含在他们的颗粒,包括组胺、5 -羟色胺和蛋白酶。他们还可以释放细胞因子和membrane-derived花生四烯酸代谢物包括前列腺素和leukotriens。⁵⁰有几个报告显示肥大细胞计数增加大型和小肠粘膜的IBS患者与控制。^{32,37,45,51,52}激活肥大细胞超微结构的研究显示增加的特性包括更高比例的细胞与清算的单颗粒和labyrintic数组。⁴⁷这一点与更高的柱状细胞介质释放组胺和蛋白酶。^6,47虽然对肥大细胞组胺是特定,增加肠蛋白酶的生产可能也源自腔的和粘膜相关的细菌。⁵³还有一个渗透细胞的适应性免疫的计数明显高于肠易激综合症,粘膜CD3 +, CD4 +和CD8 + T细胞与控制。^{17,31日- - - - - -33,51}此外,增加黏膜染色CD25标记的结肠粘膜显示增加T细胞的活化。³³我们发现大约50%的IBS患者显示,增加黏膜细胞性暗示的潜在相关性免疫机制只有在病人的一个子集。³²然而,这些异常精确的子组的患者显示仍然是不清楚的。在我们先前的研究发现肥大细胞增加性别相关的。肠易激综合症男性相比,女性患者显示更多的肥大细胞,但较低的CD3 +和CD8 + T细胞的数量。^32,47这些发现符合知识,男性和女性之间的免疫系统不同。⁵⁴相关的免疫细胞浸润患者的排便习惯是有争议的。相似程度的患者发现肥大细胞浸润主要便秘或腹泻^32,47,51,52而其他的研究报告,在腹泻患者免疫细胞数量更高。^44,45

尽管许多研究支持免疫激活的证据在不同站点的胃肠道肠易激综合症,消极的研究也已出版。例如,Cenac等,⁵未能发现肥大细胞数量的增加在直肠或升结肠IBS患者与健康对照组相比。同样,麦克等⁴⁸发现IL-1β的水平,TNF-α活检样本之间的可比性患者il - 6,测量和控制。提到宽重叠与健康对照组,不同方法论的方法研究(例如,病人和健康控制选择、实验室和肠道准备方法)和地理差异,显然至少部分解释这些矛盾的结果。现场抽样也可能被视为消极的解释研究的另一个因素。例如,奥沙利文et al,³⁷盲肠发现肥大细胞数量增加,无论排便习惯,但不是在其他网站的抽样结肠或直肠。

有可能影响免疫系统激活肠易激综合症的病理生理学(图1)。上面详细报道,肥大细胞已经被一些研究的重点评估假定的生成机制IBS症状。⁴⁷肥大细胞在靠近神经提供肠道粘膜。这近空间协会被认为是潜在的一个关键特性之间的串扰在肠道免疫系统和神经系统。⁵⁵我们之前和其他人显示肥大细胞的IBS患者位于近附近粘膜神经支配,这表明介质释放的肥大细胞,包括类胰蛋白酶和组胺,影响神经功能有增加潜力。^47,56

肥大细胞的生物学意义和介质释放的IBS患者肠粘膜内脏感觉功能评估。调停者已经被分离出来并转移到整个或孤立的组织从实验动物(如老鼠和老鼠)或手术切除肠样品(图2)。^5,6,8,57粘膜IBS患者的介质,但不是控制,唤起感觉疼痛通路的激活增加当应用于孤立的从大鼠肠道准备。⁶上层清液从结肠活检引起躯体和内脏痛觉过敏,当应用于小鼠异常性疼痛。⁵此外,上层清液从结肠活检获得的IBS患者诱发人类肠neruons异常高的激活,通过组胺、5 -羟色胺和protease-dependent机制,显示肥大细胞的含义以及其他潜在的细胞成分。⁸丝氨酸蛋白酶释放的肥大细胞,也可能从肠道细菌,进一步详细地研究了。蛋白酶在粘膜的IBS患者明显增加^5,47,58和痛苦可以作为信号分子通过蛋白酶激活受体的激活(PAR)位于肠道神经传递疼痛刺激到大脑。^5,47,59胰蛋白酶和类胰蛋白酶诱发的小鼠疼痛的影响减少了丝氨酸蛋白酶抑制剂以及受体的拮抗剂PAR2或PAR2-deficient老鼠。⁵这些研究证实释放蛋白酶刺激感觉神经元通过激活PAR2和产生疼痛的敏感性。

另一个特别活跃的调查与发布的生物产品的潜在影响肠粘膜和/或腔的因素对肠道屏障的完整性。这个利率已经由以前的患者感染后肠道通透性增加的证据和腹泻型肠易激综合症。^9,13,17将粪便上层清液从腹泻型IBS患者诱发小鼠黏膜渗透性增加⁷和粘膜因素来自IBS诱发上皮屏障功能障碍,在孤立的单层上皮紧密连接的破坏。⁹粪便的影响上层清液在小鼠上皮屏障缺席缺乏杆。⁷这些结果表明,粘膜或腔的介质上产生负面影响,通过增加上皮粘膜屏障渗透通过蛋白酶PAR-2-dependent途径和治疗开辟新的途径。

肠易激综合症患者的肠道免疫细胞激活的原因尚不清楚。许多机制被提出,包括未被发现的食物过敏,⁶⁰压力,^61年以前感染(感染后肠易激综合症),¹¹正常微生物群,^62年胆汁酸吸收不良^63年和肠道通透性增加。⁹

有相当多的证据表明中枢神经系统与IBS患者症状感知机制。因此,IBS症状有时会加剧了压力和可以与心理疾病如焦虑、抑郁、hypochondiasis和恐惧症的障碍。^64年大脑的机制影响肠道生理IBS患者并不完全清楚,但可能包括brain-gut-axis中的双向交互影响电机通过改变神经递质释放,内分泌、自主和免疫功能。^65年促肾上腺皮质激素的释放因子(CRF)是一个关键的中介brain-gut-axis IBS(应激反应的图1)。^61年,66年激活CRF-receptor 1的外围引起炎性反应和pro-nociceptive反应。CRF代表了一个有趣的潜在机制和相关受体IBS brain-gut轴功能障碍的一个令人兴奋的潜在的治疗目标在这些患者中值得进一步关注。^67年

基因polymorphysms免疫激活的贡献仍然是难以捉摸的,但有争议的。数据表明,更大比例的IBS患者显示高生产杂合的TNF-α- 308 G / A多态性位置。^68年显著降低高生产者对il - 10基因型的频率也描述,表明一个特定的遗传易感性炎症。^69年然而,后者发现尚未得到证实,在最近的一个研究。^68年

如前所述肠道感染现在是一个公认的危险因素感染后肠易激综合症的发展。假定,这些患者无法有效抑制的初始免疫应答与持久性温和增加粘膜浸润的T细胞。^15,17,18

上皮衬里可能的目标免疫激活,与蛋白酶有助于减少相关分子的表达紧密连接功能(即zonula occludens-1)和顺向上皮通透性增加。⁹另一方面,渗透率增加可能参与正在进行的肠道免疫刺激控制曝光的异常抗原负载的固有层。^70年

一些证据显示肠道菌群在肠易激综合症的病理生理学的贡献包括:(1)鞭毛蛋白抗体(土著细菌存在于人类肠道)的一个组成部分,在病人的子组³⁶;(2)改善肠道微生物群的调制后的症状^71年与益生菌^72年和non-absorbable抗生素^73年;随着时间的推移和(3)微生物群的不稳定以及在细菌构成显著差异(主要是减少乳酸杆菌和双歧杆菌与需氧菌,厌氧菌比率升高)。^{74年- - - - - -76年}鉴于公认的肠道微生物群作用的刺激免疫系统,^77年这些观察肠道的潜在路径识别的重要性和系统性免疫激活肠易激综合症的病人。这个领域正在迅速增长,利用高通量分子技术文化无关。这些方法消除失踪的偏见绝大多数的肠道微生物群。结果到目前为止公布持有承诺的识别潜在因素参与的异常刺激粘膜免疫系统。

数之间的相关性免疫激活和肠易激综合症的症状描述,虽然仍然不完全澄清(表)。一些研究是由有限数量的动力不足的病人和控制。此外,有时弱相关系数。然而,有趣的是,积极的之间的相关性被发现结肠肥大细胞的数量和腹痛⁵¹或腹胀³²和血T细胞之间和排便习惯的不满以及全球IBS症状。^78年的相关性血液TNF-α与疲劳和抑郁焦虑和粘膜肥大细胞表明心理因素的相关性和IBS brain-gut轴。很强的显著相关性一再发现黏膜渗透性增加和腹痛,^9,79年进一步支持了假设屏障缺陷的关键重要性粘膜免疫反应的激活和相关的刺激疼痛通路。到目前为止,最强大的协会报道与肥大细胞的数量在靠近神经与腹痛的频率和严重程度(r = 0.70, 0.75)。⁴⁷这些发现显示粘膜免疫细胞的相互作用的贡献(即肥大细胞)与中枢神经系统的神经网络传递信息腹部疼痛的感知。

可测量的识别,目标生物因素与IBS相关产生了相当大的兴趣“发现”的一个可靠的生物标志物有助于克服当前流行的定义的局限性在日常临床实践中,扩大病理生理学的知识和促进发展的新颖的治疗干预措施(审查,请参阅引用^80年,81年)。病人也可以受益于生物标记的识别摆脱自己的标签健康人“忧虑”,与“一种虚构的疾病。”In addition, the possibility to measure biological mediators non-invasively (blood or fecal samples) has increased the appeal for biomarker discovery. Unfortunately, the immunological biomarkers so far described show wide overlap with controls and increased levels of pro-inflammatory cytokines have been detected also in patients with other functional GI disorders⁴²或抑郁,^82年可怜的敏感性和特异性。^80年另一方面更多的侵入性研究(如肥大细胞在靠近神经末梢)可能与症状但很难执行,需要繁琐的实验室技术,研究封闭他们的价值,而不是临床实践。尽管存在这些局限性,症状一代被公认的生物学基础的子组IBS患者铺平了道路的识别,或更有可能不止一个,IBS生物标志物。^80年

从概念上讲,药物抑制肠道内的免疫激活将提供一个极好的证明免疫机制的含义IBS症状和病理生理学的一代。在一个小对照试验邓洛普et al^83年测试的有效性口服强的松(30毫克/天)在感染后肠易激综合症患者。粘膜T细胞计数下降,但这并不是伴随症状改善腹痛、腹泻、频率或紧迫感。^83年虽然这些结果可能被视为证明与免疫因素的作用在感染后肠易激综合症患者感觉症状,治疗时间短,一个相对较小的类固醇剂量可以代表潜在的限制因素负面结果负责。是否更长的过程中局部类固醇可以更有效的仍未确定。

使用色酮(肥大细胞稳定剂)对IBS患者可以追溯到80年代当一个重要40%症状改善控制权是一小群IBS患者所示。^84年其他的研究已经提供了证据改善IBS的腹痛和腹泻的安慰剂^85年或排除饮食。^86年有限制的这些研究小样本大小和相关试验设计不佳(如不受控制,选取设计在一些研究中,交叉设计,短期治疗持续时间或缺乏后续)。色酮的小说试验正在进行中,我们饶有兴趣地等待结果。

在一个概念验证随机、双盲、placebocontrolled审判,我们最近评估潜在的5-aminosalicylic酸(mesalazine 800毫克,每日3次,8周)在肠道免疫细胞和感知IBS患者的症状。^87年与安慰剂相比,mesalazine显著降低粘膜免疫细胞肥大细胞有显著的抑制效应。虽然症状的评估的研究存在不足,我们检测到一个明显改善一般福祉和腹痛,尽管后者并未达到统计学意义。这些数据与其他协议的初步控制试验表明mesalazine降低疼痛和大便频率和提高粪便一致性在感染后肠易激综合症患者或非特异性肠易激综合症。^{88年- - - - - -90年}现在更大规模的研究需进一步测试mesalazine在IBS症状的疗效。

肠道微生物群的目标不同的方法包括益生元、益生菌,synbiotics, non-absorbable抗生素和系统性。^62年大量的行动的机制使益生菌对IBS的治疗非常有吸引力。其中包括他们的有利影响肠道炎症,对内脏过敏性肠屏障功能和抑制的影响。一般来说,大量的随机、安慰剂对照试验证明改善肠胃气胀、腹胀和复合IBS症状评分(审查,请参阅参考资料^62年,91年)。然而,到目前为止只有有限的证据表明益生菌发挥其有利影响调制IBS患者的免疫功能。在精心设计的一项研究中,O’mahony et al^92年显示,双歧杆菌属对象35624年,但不唾液乳杆菌,能够减少系统性炎性细胞因子随着症状的改善。

了多方面的证据支持一个系统性的含义或肠道免疫激活肠易激综合症的病人。初始数据获得的试验研究表明,免疫系统可能是一个有趣而新颖的目标。然而,在较大的样品现在需要进一步的研究来阐明这些轻微的异常症状的重要性生成和抗炎治疗IBS患者的作用。