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． 1999年5月,22(1):106 - 9。
doi: 10.1038/8816。

Barrett食管肿瘤细胞系的进化

M T巴雷特1， C一个桑切斯， L J Prevo， D J黄， P C阿斯， T G保尔森， P S发布， B J•里德
从属关系
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Barrett食管肿瘤细胞系的进化

M T巴雷特et al。 Nat麝猫． 1999年5月．
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摘要

有假说认为，肿瘤进展是获得性遗传不稳定性的结果，以及克隆种群累积遗传错误的后续进化。因此，人类癌症和一些恶性前病变包含多种基因异常，而肿瘤产生的正常组织中不存在这种异常。巴雷特食管(BE)是一种易发生食管腺癌(EA)的癌前病变，可以随着时间的推移进行活检，因为内镜监测被推荐用于癌症的早期发现。此外，食管切除术的标本通常含有癌发生的癌前上皮。BE的肿瘤进展与TP53(也称为p53)和CDKN2A(也称为p16)的改变和杂合性的非随机损失(LOH)有关。非整倍体或4N增加出现在超过90-95%的EAs中，出现在癌前上皮中，预示着进展。我们之前已经在少数患者中发现，TP53和CDKN2A的破坏通常发生在非整倍体和癌症之前。在这里，我们确定了非随机LOH、TP53和CDKN2A突变、CDKN2A cpg岛甲基化和倍性在肿瘤进展中的进化关系。TP53和CDKN2A的体细胞遗传或表观遗传异常的二倍体细胞祖细胞能够克隆扩展，扩散到食管黏膜的大片区域。肿瘤子代的后续进化通常包括分叉和5q、13q和18q处的LOH，它们彼此之间没有固定的顺序，dna含量非整倍体或癌症。 Our results indicate that clonal evolution is more complex than predicted by linear models.

数据

图1
图1
BE患者的克隆进化在活的有机体内．对于每个细胞群体，倍性，LOH (5q-9 p-13问-, 17 p-18问-)和突变如下所示。交替等位基因的LOH记为(－1，－2)．巨蟹座克隆体是红色的。上皮细胞通过流动分选纯化。如所述，如果DNA含量相差0.2N或更多，倍体就会被评分为不同。基线内窥镜检查显示癌前上皮体细胞遗传异常克隆的分布和肿瘤细胞谱系的进化。一个391例患者(21例，6年)，TP53(注册会计师→TGA;R306X)和CDKN2A(注册会计师→TGA;R58X)突变出现在8 cm Barrett节段的所有水平。1990-1996年进行了内窥镜和外科活检。b，细胞谱系摘要。c772例患者(13个样本，3年)，TP53(CGG→CAG;R248E)突变出现在11 cm Barrett片段的所有水平。d779例患者(17个样本，3年)TP53(注册会计师→TGA;R306X)和CDKN2A(GAG→标签;在1989年和1992年的内镜和外科活检中发现了E88X)突变。其他体细胞事件可能在此之前发生TP53而且CDKN2A但我们在EA的等位基因中检测到的非随机LOHs中没有发现它们的证据(参考文献8)。
图2
图2
BE的多种遗传途径导致癌症。每个克隆代表本研究中检测到的一个细胞群，但这个数字并不打算是全面的，因为缺乏专性顺序导致了癌症的多个遗传途径，只代表了其中的一些。尽管癌症有多种途径，但在许多患者中，一些基本模式似乎是一致的。在Barrett化生(M)的二倍体ki67阳性人群(2N)中出现LOH事件。我们检测到2N个出现LOH的人群，其中任何一个都没有损伤TP53或CDKN2A在4名患者中，但这些克隆未能进展。LOH在17p (17p-)或9p (9p-)可发生在二倍体群体中，并可先于TP53而且CDKN2A．尽管17p和9p LOH都是早期发生的，但它们的发生顺序并不固定。2N个有体细胞遗传异常的克隆TP53(17页-/TP53 -),CDKN2A(9 p-/CDKN2A -；9 p-)经常导致4N组分(4N)升高的群体，可以进化成非整倍体细胞群体(An)。甲基化的CDKN2A在非整倍体发生前的二倍体细胞中也检测到CpG岛。4N异常并不总是被检测到，可能是由于取样限制或基因不稳定的中间体未能持续存在。在某些情况下，如患者391(图1)，倍性的改变可能导致克隆的DNA含量为2N或接近2N，但有多种遗传异常。5q、13q和18q LOH与非整倍体、癌症或彼此之间没有特定的顺序。在进化过程中，肿瘤细胞谱系可能发生分叉，产生具有相同基因的嵌合体TP53而且CDKN2A但有不同的倍体和额外的LOHs。在这些马赛克中的一些克隆发展成癌症(Ca)，而其他的要么在其进程中延迟或代表死胡同。随后，随着癌症的发展，多个具有不同倍体的恶性克隆(Ca)和额外的LOHs进化。
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