CYP2E1和CYP4A微粒体脂质过氧化物的催化剂的小鼠酒精性肝病
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- PMID:10772651
- PMCID:PMC300833
- DOI:10.1172 / JCI8814
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CYP2E1和CYP4A微粒体脂质过氧化物的催化剂的小鼠酒精性肝病
中国投资。
2000年4月。
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文摘
非酒精性脂肪肝炎和酒精性肝病有相似的病理特征。因为CYP2E1在酒精性肝病中起着关键作用与其促进脂质过氧化的能力,我们测试了CYP2E1的提议可能也是一个因素在纳什的发展。在膳食模式——老鼠蛋氨酸和choline-deficient (MCD)饮食-肝损伤与CYP2E1的感应和100倍增加肝脏脂质过氧化物含量。微粒体NADPH-dependent脂质氧化酶类导致这些脂质过氧化物的形成,与体外抑制作用研究表明,CYP2E1的主要催化剂。进一步定义CYP2E1的角色作为氧化应激在纳什的发起者,CYP2E1(- / -)小鼠接种MCD饮食。CYP2E1缺乏阻止纳什的发展和废除了增加微粒体NADPH-dependent脂质过氧化反应,表明non-CYP2E1过氧化物酶的操作途径。Cyp2e1(- / -)小鼠纳什在野生型小鼠(但不包括),CYP4A10 CYP4A14调节。此外,肝微粒体脂质过氧化作用被大大抑制anti-mouse CYP4A10抗体在体外。这些结果表明,实验纳什与肝微粒体脂质过氧化作用密切相关。CYP2E1,与这一过程相关联的主要酶在野生型小鼠,并不是唯一的P450蛋白质中催化内源性脂质过氧化反应。 We have now identified CYP4A enzymes as alternative initiators of oxidative stress in the liver.
数据
肝脏部分从女性C57BL6 / J MCD饮食和控制饮食的老鼠10周。(一个控制鼠标,他走时染色(×100)。(b控制鼠标,天狼星红染色(×160)。(c)MCD饮食的老鼠,他走时染色(×100)。除了微小脂肪主要定位在区域2中,大面积的混合多形核中性粒细胞和淋巴细胞炎性浸润,坏死性炎症可以看到整个肝小叶。(d)MCD饮食的老鼠,小天狼星红染色(×160)。胶原纤维沉积(染成红色)确认离散perivenular pericellular纤维化。
的特点Cyp2e1+ / -老鼠(钻石)Cyp2e1- / -(广场)的MCD饮食的老鼠(填充符号)或控制饮食(打开符号)10周。的变化(一个体重,b)肝总脂质(c)血清ALT水平,(d总肝脂质过氧化物)。一个
P< 0.05和B
P< 0.01 MCD饮食Cyp2e1- / -老鼠而MCD饮食Cyp2e1+ / -老鼠。
肝脏部分Cyp2e1+ / -老鼠和Cyp2e1- / -MCD饮食或控制饮食的老鼠10周。(一个)Cyp2e1+ / -鼠标和(b)Cyp2e1- / -鼠标美联储控制饮食。肝实质的外观是相似的基因型。(c)Cyp2e1+ / -鼠标和(d)Cyp2e1- / -老鼠喂MCD饮食。管理这两个基因型的MCD饮食产生了严重的微小,小叶性脂肪变性,肝坏死,炎性浸润。他走时染色;×160。
肝CYP2E1表达Cyp2e1+ / -老鼠和Cyp2e1- / -MCD饮食或控制饮食的老鼠10周。(一个)获得的免疫印迹anti-rat CYP2E1抗体。(b)北部污点分析使用mouse-specific CYP2E1 riboprobe(见方法)。信号显示了18 s rRNA作为加载和RNA控制的完整性。
肝CYP4A10水平、CYP4A12 CYP4A14 mRNACyp2e1+ / -老鼠和Cyp2e1- / -MCD饮食或控制饮食的老鼠10周。(一个)代表放射能照像的核糖核酸酶保护试验显示β-actin的水平,CYP4A14, CYP4A10 mRNA在2Cyp2e1+ / -和Cyp2e1- / -控制饮食或MCD饮食的老鼠。(b)代表放射能照像的核糖核酸酶保护试验显示β-actin和CYP4A12 mRNA的水平Cyp2e1+ / -老鼠和Cyp2e1- / -控制饮食或MCD饮食的老鼠。(c)mRNA水平(平均数±标准差;n每组)3 = 4鼠标CYP4A基因Cyp2e1+ / -老鼠和Cyp2e1- / -控制饮食的老鼠(开放酒吧)或MCD饮食(酒吧)。乐队是量化使用PhosphorImager和ImageQuant从分子动力学分析程序Inc .)与正常化β-actin信号(见方法)。注意不同规模用于CYP4A12,表达与CYP4A10和CYP4A14相比处于非常低的水平。一个
P< 0.001和B
P< 0.05与控制。控制器,控制。
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