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。 2001年3月,107(6):695 - 702。
doi: 10.1172 / JCI10956。

th1型反应在一种新型克罗恩病小鼠模型中介导自发性回肠炎

M M Kosiewicz1， C C纳斯特， 一个克里希南， J Rivera-Nieves， C .莫斯科， 年代松本， K Kozaiwa， F Cominelli
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th1型反应在一种新型克罗恩病小鼠模型中介导自发性回肠炎

M M Kosiewiczet al。 J临床投资。 2001年3月。
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摘要

我们在这里描述了一种新的小鼠品系SAMP1/Yit的免疫学特征，它自发地发展出一种局限于回肠末端的慢性肠道炎症。由此产生的回肠炎与人类的克罗恩病极为相似。该品系小鼠在30周龄时回肠末端出现不连续的透壁炎性病变，外显率为100%。肠道炎症的特征是大量活化的CD4+和cd8 α (+) tcrα - (+)T细胞浸润到固有层，并伴有上皮内淋巴细胞cd8 α - (+)TCRgammadelta(+)/ cd8 α - (+) tcrα -(+)比率的急剧下降。过继转移实验的结果强烈表明，产生th1样细胞因子(如ifn - γ和TNF)的CD4+ T细胞介导了SAMP1/Yit小鼠的肠道炎症。此外，用中和抗TNF抗体预处理过继转移受体可防止肠道炎症的发生，这表明TNF在该模型中肠道炎症的发病机制中发挥重要作用。据我们所知，这些数据提供了第一个直接证据，证明产生th1的T细胞在人克罗恩病的自发性动物模型中介导肠道炎症。

数据

图1
图1
SAMP1/Yit小鼠炎症病变的节段性。（一个小肠连续横切面显示相对正常段(右侧)，绒毛状粘膜结构完整，肌层较薄。相邻的炎症段(左侧)显示绒毛结构丧失，管腔狭窄，肌肉层增厚。×40。（b回肠瑞士卷纵切面(回肠远端位于卷中央)，可见不连续的炎症区(箭头)，绒毛结构缺失，肌壁增厚。×20。（c图中发炎回肠的高倍镜b。绒毛在某些部位完全缺失。固有层和粘膜下层因由中性粒细胞和单个核细胞组成的炎症浸润而扩张。×150。（d)两个炎症灶之间的未炎症黏膜的高倍镜b。绒毛又长又细;固有层淋巴细胞少;黏膜下层或黏膜基底部未见白细胞堆积。肠隐窝含有仅位于最底部的潘氏细胞(具有突出的细胞质颗粒)。所有面板显示苏木精和伊红染色。×225。
图2
图2
SAMP1/Yit小鼠肠道炎症的组织学特征。（一个早期伴有Peyer 's贴片的口疮炎性病变。pmn和巨噬细胞的混合炎症浸润可累及先前存在的粘膜下淋巴样聚集物。病变表面的上皮细胞被中性粒细胞浸润并被局部侵蚀。×80;插图,×125。（b)发炎的小肠黏膜，显示部分绒毛变钝和上皮表型改变。与正常无炎症黏膜相比(图1d)，隐窝内的Paneth细胞增多，隐窝及绒毛上分泌黏液的杯状细胞增多。×200。（c)透壁炎症。中性粒细胞和单个核细胞浸润固有肌层，累及浆膜表面。×200。（d)粘膜肉芽肿。肠隐窝之间的固有层内可见上皮样组织细胞。×400。（e)活动性炎症。在固有层内可见pmn，浸润在上皮细胞之间(隐窝炎)，并聚集在隐窝腔内(隐窝微脓肿)。×200。（f基底浆细胞增多症。炎症黏膜基底部含有大量浆细胞，其特征为细胞质偏心分布的大细胞和粗核染色质呈“钟面”状聚集。所有面板显示苏木精和伊红染色。×800。
图3
图3
CD4细胞表面标记物表达分析+T细胞来自MLN。CD4+T细胞富集的MLN细胞取自30周龄的AKR和SAMP1/Yit小鼠。分析细胞CD25、CD69、CD44、CD62L和CD45RB的表达(n= 8)。
图4
图4
未分离MLN细胞过继移植后回肠炎的严重程度。（一个) 30周龄SAMP1/Yit小鼠MLN细胞转移6周后的剂量反应。（b)对转移的MLN细胞反应的时间过程。SCID小鼠给予1 × 106AKR或SAMP1/Yit MLN细胞。数据以均数±SEM (n= 12)。
图5
图5
CD4过继转移后回肠炎的严重程度+MLN细胞。（一个)转移CD4细胞的剂量反应+来自30周龄AKR和SAMP1/Yit小鼠的MLN细胞，转移后6周。（b)对转移CD4反应的时间过程+MLN细胞。SCID小鼠给予1 × 106AKR或SAMP1/Yit MLN细胞。数据以均数±SEM (n= 16)。
图6
图6
CD4过继转移到SCID受者的回肠炎的组织学特征+SAMP1/Yit或AKR小鼠MLN中的T细胞。疾病主要局限于回肠，但也可在十二指肠发现。（一个有代表性的SCID小鼠回肠在移植AKR对照细胞6周后，肠粘膜结构正常，炎性细胞轻度浸润。（b) SCID小鼠回肠在移植SAMP1/Yit细胞6周后显示严重的粘膜损伤，大量的PMN和单个核细胞浸润。
图7
图7
SAMP1/Yit小鼠和SAMP1/Yit MLN CD4的SCID受体的MLN细胞的细胞因子产生+T细胞。MLN细胞(1 × 106/ml)用固定化抗cd3培养，特异性ELISA法检测分泌的IFN-γ和TNF。（一个)从30周龄AKR或SAMP1/Yit小鼠分离的MLN中产生细胞因子。（b)转移MLN CD4细胞6周后SCID受体细胞因子的产生+AKR或SAMP1/Yit小鼠的T细胞。数据以均数±SEM (n= 18)。一个 P< 0.01。
图8
图8
抗tnf抗体治疗回肠炎通过CD4过继转移到SCID受体+SAMP1/Yit小鼠MLN中的T细胞。SCID小鼠在过继移植1 × 10之前，先用抗tnf或同型对照抗体单次注射治疗6MLN CD4+SAMP1/Yit小鼠的T细胞。在转移后6周使用半定量评分系统评估炎症严重程度。黑圈，平均数;重黑线，中间;方框，四分位数范围;误差条，95%置信区间。一个 P< 0.01。
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