CAR和PXR激动剂刺激小鼠肝脏胆汁酸和胆红素解毒和消除途径
摘要
诱导肝I/II期解毒酶和替代排泄泵可能限制胆汁淤积时肝细胞中有毒胆道化合物的积累。由于核异种生物受体构成雄烷受体(CAR)和孕烷X受体(PXR)调节相关酶和转运蛋白，我们的目标是在体内诱导不同CAR和PXR激动剂的适应性替代途径。用CAR激动剂苯巴比妥和1,4-双-[2-(3,5-二氯吡啶氧基)]苯，以及PXR激动剂阿托伐他汀和孕烯醇-16 α -羰腈治疗小鼠。通过逆转录聚合酶链反应和Western blotting分析肝脏和肾脏中的肝胆汁酸和胆红素代谢/解毒酶(Cyp2b10, Cyp3a11, Ugt1a1, Sult2a1)，它们的调控核受体(CAR, PXR，法尼类X受体)，胆汁酸/有机阴离子和脂质转运体(Ntcp, Oatp1,2,4, Bsep, Mrp2-4, Mdr2, Abcg5/8, Asbt)。在胆总管结扎(CBDL)中检测潜在的功能相关性。CAR激动剂诱导Mrp2-4和Oatp2;PXR激动剂仅诱导Mrp3和Oatp2。PXR和CAR激动剂都能深刻刺激胆汁酸羟化/解毒酶Cyp3a11和Cyp2b10。此外，CAR激动剂上调了胆汁酸硫酸盐化Sult2a1和胆红素葡萄糖醛酸化Ugt1a1。这些变化伴随着健康和CBDL小鼠血清胆红素和胆汁酸水平的降低，以及胆汁淤积小鼠血清和尿液中多羟基胆汁酸水平的升高。 Atorvastatin significantly increased Oatp2, Mdr2, and Asbt, while other transporters and enzymes were moderately affected. In conclusion, administration of specific CAR or PXR ligands results in coordinated stimulation of major hepatic bile acid/bilirubin metabolizing and detoxifying enzymes and hepatic key alternative efflux systems, effects that are predicted to counteract cholestasis.
评论
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行使核选项治疗胆汁淤积:CAR和PXR配体。国际肝病杂志，2005 Aug;42(2):266-9。doi: 10.1002 / hep.20833。 肝脏病学》2005。 PMID:16025508 没有摘要。
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