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比较研究
． 2005年8月,11(8):875 - 9。
doi: 10.1038 / nm1267。 2005年7月10日。

血管紧张素转换酶2 (ACE2)在SARS冠状病毒诱导的肺损伤中的关键作用

凯基库巴地毯1， 由美子Imai， Shuan饶， 香港高， 冯郭， 本官， 易欢， 彭杨， 延利提供张， 魏邓， 灵灵保， Binlin张， 光刘， 忠旺， 马克Chappell， Yanxin刘， 下属体工大队郑， Andreas Leibbrandt， Teiji和田， 阿瑟S斯卢茨基， Depei刘， 川秦， 渝江， 约瑟夫·M·彭宁格
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比较研究

血管紧张素转换酶2 (ACE2)在SARS冠状病毒诱导的肺损伤中的关键作用

凯基库巴地毯et al。 Nat地中海． 2005年8月．
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摘要

在2003年的几个月里，一种新发现的称为严重急性呼吸系统综合症(SARS)的疾病在世界各地迅速蔓延。一种新的冠状病毒(SARS- cov)被确定为SARS病原体，它引发了严重的肺炎和急性(通常是致命的)肺衰竭。此外，在受感染的个人中，西班牙流感等流感和新的呼吸道疾病病毒的出现造成了急性肺衰竭的高死亡率。在细胞系中，血管紧张素转换酶2 (ACE2)已被确定为潜在的SARS-CoV受体。SARS-CoV感染的高致死率、其巨大的经济和社会影响、对疫情再次爆发的担忧以及此类病毒可能被误用作为生物武器的可能性，使得了解SARS-CoV的发病机制至关重要。在这里，我们提供了第一个遗传证据，证明ACE2是体内重要的SARS-CoV受体。SARS-CoV感染和SARS-CoV的Spike蛋白可降低ACE2的表达。值得注意的是，在小鼠体内注射SARS-CoV Spike会加重急性肺衰竭，而这种急性肺衰竭可以通过阻断肾素-血管紧张素途径来减轻。这些结果为SARS冠状病毒感染导致严重且往往致命的肺衰竭提供了分子解释，并为SARS和可能的其他呼吸道疾病病毒提供了合理的治疗方法。

利益冲突声明

奥地利科学院分子生物技术研究所申请了一项关于调节肾素血管紧张系统治疗肺水肿的专利。

数据

图1
图1所示。ACE2是sars冠状病毒感染的关键受体在活的有机体内．
（一个，bSARS-CoV复制(一个)和sars冠状病毒刺突RNA的检测(b野生型(WT)和Ace2基因敲除小鼠。在感染第2天检测肺组织中的病毒复制。病毒滴度(平均对数10TCID50每克肺组织)。n= 15 /组。采用实时RT-PCR检测SARS-CoV刺突RNA的表达，并归一化至小鼠Actb．数据以mean + s.e.m表示。n= 15 /组。** P< 0.01。（c肺组织病理(原放大×200)及(d对照、sars - cov感染野生型和野生型肺损伤评分Ace2基因敲除小鼠。在SARS-CoV感染后第6天采集肺部样本。
图2
图2。SARS-CoV感染和SARS-CoV刺突蛋白对ACE2表达的下调
（一个急性肺衰竭肾素-血管紧张素系统的示意图和SARS-CoV的作用。（bsars - cov感染小鼠肺中ACE2蛋白降低，但ACE水平正常。对照和感染sars - cov的野生型小鼠制备肺匀浆Ace2基因敲除(KO)小鼠，并进行western blot分析。（c重组Spike(S-1190)-Fc蛋白与人ACE2 (hACE2)和小鼠ACE2 (mACE2)的下拉结合。Spike-Fc蛋白而非control-Fc蛋白分别从A549人肺泡上皮细胞和IMCD小鼠肾上皮细胞的全细胞提取物中下调hACE2和mACE2。总裂解物显示为对照。（d)细胞培养中Spike-Fc蛋白与人和小鼠ACE2的结合。转染hACE2或mACE2的293细胞与Spike-Fc孵育，用FACS检测其结合情况(蓝线)。未转染的293细胞用Spike-Fc和fc特异性抗体孵育为对照(黑线)。（e)在Vero E6细胞中，与4℃相比，37℃与Spike-Fc蛋白结合后ACE2的细胞表面表达降低。在与Spike-Fc孵育3 h时，使用ACE2特异性单克隆抗体检测ACE2表面表达。使用fc特异性抗体直接检测表面结合的Spike-Fc并避免ACE2表位的掩蔽，获得了类似的数据。所示为具有代表性的FACS直方图，包括具有同型匹配抗体的背景对照。
图3
图3。sars冠状病毒刺突蛋白增强急性肺损伤的严重程度。
（一个生理盐水或酸注入Spike-Fc蛋白- (5.5 nmol/kg)或对照fc - (5.5 nmol/kg)处理野生型小鼠后肺弹性测量。n= 5-7组。* P酸损伤后spike - fc处理与对照- fc处理的野生型小鼠全时间内均< 0.05。（b肺组织病理学。有代表性的图像显示。原始放大，×200。（c肺损伤评分(在线补充表1)。** P与对照fc处理的野生型相比< 0.01。（d)在酸诱导的肺损伤存在或不存在的情况下，对照组和spike - fc处理小鼠的肺湿重与干重比作为肺水肿的读数。* P酸激小鼠与对照组的差异< 0.05。（e酸激小鼠经Spike(S318-510)-Fc (5.5 nmol/kg)处理后严重急性肺衰竭。上图为Spike (S318-510)的ace2结合域。肺弹性测量(下面板)显示，与Spike(S1190)-Fc相比，Spike(S318-510)-Fc可诱导酸激野生型小鼠严重急性肺衰竭。n= 5-7组。P酸损伤后Spike(S318-510)-Fc或Spike(S1190)-Fc处理与对照处理的野生型小鼠的全时间过程均< 0.05。（f) Spike-Fc蛋白- (S1190)酸灌注后肺弹性测量;5.5 nmol/kg)或对照- fc - (5.5 nmol/kg)处理Ace2敲除(KO)小鼠n= 5-7。
图4
图4。sars冠状病毒刺突通过调节肾素-血管紧张素系统介导肺损伤。
（一个，b腹腔注射Spike(S-1190)-Fc在肺组织中的定位。（一个)采用蛋白G Sepharose下拉法和人fc特异性抗体western blot检测Spike-Fc。小鼠IgG为加载对照。（b肺免疫组化使用人fc特异性抗体检测Spike(S-1190)-Fc或对照-Fc蛋白。Spike(S-1190)-Fc定位于支气管上皮细胞(左;原放大图，×100)，炎性渗出细胞(中;原始放大图，×200)，肺泡肺细胞(右;原始放大，×200)。（c)降低Spike(S-1190)- fc处理小鼠肺组织中ACE2蛋白的表达。对照fc -和Spike(S-1190)- fc处理的野生型小鼠制备肺匀浆，用ace2特异性抗体进行western blot分析。（d生理盐水或酸吸入Spike(S1190)- fc蛋白或对照fc处理的野生型小鼠肺中AngII肽水平。3 h时用酶免疫分析法测定AngII水平。柱状图，平均值±s.e.m。* P酸损伤后Spike(S1190)- fc与对照- fc处理野生型小鼠的差异均< 0.05。（e)用AT1R抑制剂氯沙坦(15 mg/kg)处理酸加Spike(S1190)- fc挑战野生型小鼠的肺弹性测量。n每组4-6人。P氯沙坦处理的Spike(S1190)- fc挑战小鼠与载药处理的Spike(S1190)- fc挑战小鼠比较< 0.05。（f在氯沙坦(15 mg/kg)存在或不存在的情况下，酸和Spike(S1190)刺激小鼠肺的湿干重量比。n每组4-6只。* P< 0.05，酸伤后3 h氯沙坦处理野生型小鼠与载药处理野生型小鼠比较。
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参考文献

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