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． 2013年4月18;38(4):769-81。
doi: 10.1016 / j.immuni.2013.02.010。 Epub 2013年2月28日。

上皮内1型先天淋巴样细胞是IL-12和il -15反应的IFN-γ产生细胞的独特亚群

安雅富克斯1， 威廉Vermi， 雅各布·李， 西尔维亚Lonardi， 苏珊Gilfillan， 罗德尼·D·纽贝里， 码头内堂， 马可报摊
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上皮内1型先天淋巴样细胞是IL-12和il -15反应的IFN-γ产生细胞的独特亚群

安雅富克斯et al。 免疫力． ．
免费PMC文章

摘要

黏膜先天淋巴样细胞(ILC)亚群通过产生独特的标记细胞因子来响应细胞因子微环境的变化，从而促进对病原体的免疫反应。我们之前发现人类ILC3由白细胞介素-22 (IL-22)分泌区分。在这里，我们描述了一个人类ILC1亚群，它产生干扰素-γ (IFN-γ)以响应IL-12和IL-15，并具有独特的整合素谱、上皮内位置、TGF-β印迹的特征和记忆激活表型。因为组织常驻记忆CD8(+) T细胞共享这一特征，上皮内ILC1可能是它们的先天对应物。在小鼠中，上皮内ILC1通过CD160表达来区分，发育需要Nfil3-和tbx21编码的转录因子，而不需要IL-15受体-α，这表明上皮内ILC1与常规NK细胞不同。在克罗恩病患者中，上皮内ILC1被扩增，并促进了抗cd40诱导的小鼠结肠炎模型的病理。因此，上皮内ILC1可能启动针对病原体的IFN-γ反应，但在调节失调时有助于病理。

数据

图1
图1。另见图S1。粘膜NKp44+CD103+和NKp44−CD103−细胞专门生产IFN-γ，以响应IL-12和IL-15
CD56+从扁桃体中富集细胞并分析其表面标记物和功能。(A)左，扁桃体CD56上NKp44和CD103的表达+细胞，被活CD3门控−CD19−细胞。对，扁桃体CD56+用IL-23刺激细胞，并染色细胞内IL-22。在NKp44上对细胞进行门控+以及NKp44−分数。(B)扁桃体NKp44的表面标记+CD103+细胞(红线)，ILC3 (NKp44+CD103−(蓝线)，以及NKp44−CD103−单元格(黑线)。(C) PMA和离子霉素体外刺激后，扁桃体细胞因子CD56含量+采用流式细胞仪对细胞进行分析。显示的数据为NKp44中细胞因子阳性细胞的频率+CD103+细胞，ILC3和NKp44−CD103−细胞来自5到13个不同的捐赠者。(D)扁桃体和外周血CD56+用IL-12、IL-15、IL-18或这些细胞因子的组合培养细胞。9小时后，扁桃体NKp44+CD103+细胞，扁桃体NKp44−CD103−细胞，血液CD56罗(CD3−CD16+CD56罗)和血液CD56嗨(CD3−CD16−CD56嗨)细胞分析IFN-γ含量。(E) NKp44的细胞毒潜能+细胞内颗粒酶和穿孔素染色。灰色概要文件表示ILC3子集;黑线表示NKp44+CD103+细胞。(F) CD107a的频率+ILC亚群与K562共培养。所示为来自7个个体捐赠者的综合结果。数据用均值+/- SD表示。
图2
图2。另见图S2。NKp44中粘附分子、TGF-β印迹和激活标志物的表达+CD103+ILC1
CD56(模拟)+从扁桃体中富集的细胞被分析为活CD3的表面标记−CD19−细胞。红线表示NKp44+CD103+ILC1，蓝线为ILC3 (NKp44+CD103−)，黑线表示NKp44−CD103−细胞。展示了3个或更多个体扁桃体样本实验的代表性数据。(E)扁桃体CD56+细胞分为(A-D)中描述的三个亚群，mRNA含量为NEDD9而且ITGAE(编码CD103)进行qRT-PCR分析。显示的是qRT-PCR实验中3 (NEDD9)，及5 (ITGAE)个人捐赠者。数据用均值+/- SD表示。(F) NKp44+CD103+从扁桃体中分选细胞，在IL-15中培养9天，添加或不添加TGF-β，并分析CD103和NKp44的表达。(G)扁桃体CD56+分析细胞表面活化标记的表达，如(A-D)。
图3
图3。NKp44+CD103+细胞表达T-bet, Eomes和Aiolos
(A)扁桃体CD56+细胞内T-bet、RORγt、Helios和FoxP3染色。深灰色剖面为ILC3，黑线为NKp44+CD103+ILC1，虚线表示NKp44−CD103−细胞。浅灰色剖面为同型匹配对照抗体染色。图示来自3个个体扁桃体样本的代表性数据。(B)扁桃体CD56+细胞分为(A)中描述的三个亚群，mRNA含量为AHR, IKZF3(编码Aiolos)和加工qRT-PCR分析。显示的是来自4 (AHR)， 9 (IKZF3)，及5 (加工)捐助者。数据用均值+/- SD表示。
图4
图4。激活NKp44+CD103+与TLR激动剂刺激的上皮细胞和髓系细胞共培养
(A-B)扁桃体CD56+细胞与poly I:C或Pam3CSK4预处理的结肠癌细胞株Colo-205共培养9小时。NKp44的IFN-γ含量+CD103+细胞内染色法测定ILC1。(A)一个有代表性的实验染色。(B)从四个实验中编译的数据，显示了NKp44中IFN-γ细胞的百分比+CD103+ILC1。(C-D)扁桃体NKp44+CD103+将细胞与未受刺激或用Pam3CSK4处理的Colo-205细胞进行FACS分选并共培养48小时。CBA法测定培养上清中IFN-γ水平。(C)一个实验的代表性结果。(D) 3个供体的实验总结，显示NKp44产生的IFN-γ水平+CD103+个体捐献者的细胞。(E-F)扁桃体CD56+细胞与外周血CD14共培养9小时+用poly I:C或Pam3CSK4预处理的单核细胞(E)或单核细胞来源的树突状细胞(F)。NKp44的IFN-γ含量+CD103+细胞用细胞内染色法测定。
图5
图5。参见图S3。NKp44+CD103+ILC1在正常和CD肠黏膜中的表达
(A-B)对人小肠(A)和结肠(B)上皮内淋巴细胞(IEL)和固有层淋巴细胞(LPL)进行CD103和几种ILC1标记的染色。用活CD45对细胞进行门控+CD3−淋巴细胞。所示为2-3个不同个体的代表性数据。(C)对人阑尾冷冻切片进行NKp44(棕色，左边)、CD103(棕色，中间)和CD3(棕色，右边)染色。同时表达NKp44的细胞+, CD103+在表面上皮(SE)内可见(箭头)。切片用苏木精反染。(D)从人阑尾(左)和小肠绒毛(右)固定切片染色CD3(蓝色)和T-bet(棕色)。T-bet+CD3−指示(箭头)。(E)分析了CD患者(CD)和非ibd对照组(NC)回肠切除术样本中NKp44的比例+CD103+细胞对抗CD3+CD45内的T细胞+IEL。
图6
图6。另见图S4。小鼠上皮内ILC1的表型、功能及发育要求
(A)小肠IELRag-1-/-分析小鼠NKp46、NK1.1和CD160的表达情况。NKp46的大多数+NK1.1+IEL(直方图，黑线)表达CD160，而NKp46+NK1.1−ILC3(直方图，灰色剖面)没有。对照NKp46染色+NK1.1+单元格由虚线表示。点状图中的细胞被活淋巴细胞门控。(B) IEL来自Rag-1-/-用IL-12和IL-15体外刺激小鼠，并分析细胞内IFN-γ。细胞在CD45上被门控+NK1.1+细胞。(C)体外用IL-12和IL-15，或IL-23和IL-1β联合刺激C57BL/6小鼠的IEL，并分析细胞内IFN-γ。细胞在CD45上被门控+CD3−NKp46+细胞。(D)小肠上皮内ILC1的频率Nfil3 -/-，Ahr -/-，Tbx21 -/-而且Rorc -/-小鼠和窝仔对照。细胞在CD45上被门控+CD3−CD19−．(E)分析常规饲养(SPF)或无菌C57BL/6小鼠以及成年和新生C57BL/6小鼠的小肠IEL中是否存在NKp46+NK1.1+细胞。细胞在CD45上被门控+CD3−CD19−．(F) IEL内的ILC1在Il15ra -/-老鼠。左为NKp46的频率+NK1.1+脾和肠IEL细胞(CD45门控)+CD3−CD19−)源自野生型和IL15ra-/-每只实验鼠4只。数据用均值+/- SD表示。对，来自野生型IEL的代表性点图IL15ra-/-老鼠。(G)野生型小肠上皮ILC1(黑线)和IL15ra-/-小鼠(虚线)表达类似水平的CD160。细胞在CD45上被门控+CD3−CD19−，然后在NKp46上进行门控+NK1.1+细胞。灰色剖面显示野生型脾NKp46上有CD160+NK1.1+细胞。
图7
图7。另见图S5。上皮内ILC1产生IFN-γ，并有助于抗cd40诱导的结肠炎的病理过程
(一)Rag-1-/-对小鼠不加处理或注射抗cd40诱导结肠炎。注射后36小时，分离小肠IEL，细胞内染色法测定ILC1(上)ILC3细胞(下)IFN-γ含量，门控如图6A所示。(B-C) ILC1有助于抗cd40诱导的结肠炎的肠道病理。Rag-1-/-用抗nk1.1处理小鼠以耗尽上皮内ILC1，并用抗cd40诱导结肠炎。抗cd40治疗后第7天，分析结肠近端肠组织病理。对照组，小鼠注射抗cd40，不加抗nk1.1处理。(B)小鼠体重记录为初始体重的百分比。数据用均值+/- SD表示。(C)左图为抗cd40注射后第7天近端结肠切片的H&E染色，与抗nk1.1治疗的小鼠相比，对照组小鼠的细胞浸润更严重。右，第7天的结肠炎评分由近端结肠样本的H&E染色确定。数据用均值+/- SD表示。
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