doi: 10.1038 / nature11986。
Epub 2013年3月24日。
琥珀酸是一种炎症信号，通过HIF-1α诱导IL-1β
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- PMID:23535595
- PMCID:PMC4031686
- DOI:10.1038 / nature11986
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琥珀酸是一种炎症信号，通过HIF-1α诱导IL-1β
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摘要
被革兰氏阴性菌产物脂多糖激活的巨噬细胞将其核心代谢从氧化磷酸化转变为糖酵解。我们发现抑制2-脱氧葡萄糖的糖酵解可以抑制脂多糖诱导的白细胞介素-1β，但不能抑制小鼠巨噬细胞中的肿瘤坏死因子-α。脂多糖激活的巨噬细胞的综合代谢图谱显示糖酵解基因上调，线粒体基因下调，这与改变的代谢物的表达谱直接相关。脂多糖强烈地增加三羧酸循环中间产物琥珀酸的水平。谷氨酰胺依赖性再通畅症是琥珀酸的主要来源，尽管'GABA (γ-氨基丁酸)分流'途径也有作用。脂多糖诱导的琥珀酸盐稳定缺氧诱导因子-1α，这一作用被2-脱氧葡萄糖抑制，以白细胞介素-1β为重要靶点。脂多糖还能增加几种蛋白质的琥珀酰化。因此，我们确定琥珀酸是先天免疫信号转导中的一种代谢物，它在炎症过程中促进白细胞介素-1β的产生。
数据
(A, B) 100ng/ml LPS-或1×10中的IL-1β和TNFα mRNA5
B百日咳-刺激BMDMs±2DG (1mM)预处理3h (n=3)。(C)小鼠腹腔注射±2DG (2g/kg)或PBS 3h，然后注射LPS或PBS 15mg /kg 1.5h。血清IL-1β和TNFα水平(LPS n=15;有限合伙人+ 2 dg n = 14;2 dg n = 8;车辆n = 5)。误差条，s.e.m， * p < 0.05;** p < 0.01。
(A) lps诱导的HIF-1α和IL-1β蛋白表达±2DG (1,5,10mm)。(B) BMDMs中的IL-1β在常氧或缺氧条件下培养24小时，然后LPS培养24小时。(C) lps刺激BMDMs中IL-1β mRNA预处理±αKG衍生物(1mM)。(D) lps诱导的HIF-1β和IL-1β在±αKG预处理的BMDMs中(0.01,1,100,1000μM)。(E) WT和hif -1α缺陷BMDMs中lps诱导的IL-1β蛋白。(F)使用HIF-1α抗体和−300位点特异性引物的ChIP-PCRil1b在lps处理的BMDMs中±2DG (1mM)。(G)转染il1b-或−357 il1b的RAW-264细胞的报告活性。代表3个实验。误差条，s.d. (I)在LPS±αKG (1mM)处理的BMDMs中ChIP-PCR如前所述。误差条，s.e.m， ** p < 0.01。
(A)在海马XF-24上分析，在lps处理的BMDMs中，葡萄糖利用率随时间的变化，作为ECAR:OCR的比值。(B)预处理过的lps刺激BMDMs中琥珀酸丰度±2DG (1,5,10mm)。(C, D) lps刺激的BMDMs预处理±5mM二乙基琥珀酸酯或丁基丙二酸酯(1mM) 3 h n=3。(E) lps刺激的BMDMs±2DG (1,5,10mm)预处理3h时琥珀酰赖氨酸和相应的IL-1β表达。(J)平均emPAI值(指数修正蛋白质丰度指数)作为补充表1中所列蛋白质相对丰度的度量。误差条，s.e.m， * p < 0.05;** p < 0.01。
(A) lps处理的BMDMs中的SLC3A2 mRNA 8和24小时。(B)与非沉默对照组相比，转染100nM SLC3A2 siRNA的人PBMCs中的IL-1β。代表3个实验。(C) 10ng/ml LPS刺激血清缺失BMDMs 24h后GABA含量增加。(D)跟踪的示意图13C5，15N2LPS处理24h后BMDMs中的标记谷氨酰胺。(E) lps刺激的BMDMs预处理±维加巴苷(500μM) 20h，然后1mM13C5，15N2谷氨酰胺4 h。表表示…的比率13C4-琥珀酸的总和，所有测量的琥珀酸同位素测定LC-MS。所示值为平均值±s.e.m.， n=4。(F, G) lps诱导的HIF-1α和IL-1β蛋白和IL-1β mRNA (n=7)在经±维加巴苷预处理30分钟的BMDMs中。(H)小鼠的血清中IL-1β注射±维加巴苷(400mg/kg)或PBS 1.5h，然后15mg /公斤LPS或PBS溶液1.5小时(LPS n=16;LPS+vigabatrin (LPS + V) n=14;氨己烯酸(V) n = 3;车辆n = 3)。(I)小鼠腹腔注射±维加巴苷(400mg/kg)或PBS 1.5h后感染1×106
沙门氏菌小鼠i.p.注射维加巴苷(400mg/kg)或PBS 1.5h，然后60 mg/kg LPS或PBS (PBS n=10(未显示)，维加巴苷n=10, LPS n=10, LPS +维加巴苷n=10)。误差条，s.e.m， * p < 0.05;** p < 0.01。(K)提出的模型:LPS诱导高水平的琥珀酸盐，以驱动hif -1α依赖的IL-1β表达和蛋白琥珀酸化。
评论
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